Химия (с ответами). Всероссийская олимпиада школьников в Москве (2022-2023 год) - часть 15

 

53

 

 

Заключительный  этап  синтеза  начинается  с  образования  амида 

W

  в  ре-

зультате реакции  амина  с  карбоновой  кислотой  в  присутствии  диизопропил-
карбодиимида  и  1

-

гидроксибензотриазола.  Затем  обе  гидроксильные  группы 

соединения 

W

 окисляются по Сверну до карбонильных. Далее в присутствии 

 

54

 

фторида  пиридиния  снимаются  триэтилсилильные  защитные  группы,  при 
этом группы OTIPS и OTBDPS не разрушаются. Этого можно было бы ожи-
дать  исходя  из  того,  что  группы  OTES  стерически  более  доступны.  Однако 
есть  и  более  явный  аргумент  в  пользу  такого  варианта:  несложно  заметить, 
что в структуре рапамицина карбонильные группы находятся как раз в тех ме-
стах, где были группы OTES в соединении 

W

 (а следующая стадия после сня-

тия защиты – вновь окисление по Сверну). После окисления все оставшиеся 
силильные защитные группы снимают при действии водного раствора HF. За-
вершает  синтез  и  замыкает  29

-

членный  макроцикл  двойная  реакция  кросс

-

сочетания  по  Стилле  с  (

E

)

-

1,2

-

бис(трибутилстаннил)этиленом  в  присутствии 

палладиевого катализатора и основания.

 

 

 

55

 

Литература:

 

1) K. C. Nicolaou, P. Bertinato, A. D. Piscopio, T. K. Chakraborty, N. Minowa, 

J. 

Chem. Soc., Chem. Commun.

, 

1993

, 619–622.

 

2) K. C. Nicolaou, T. K. Chakraborty, A. D. Piscopio, N. Minowa, P. Bertinato, 

J. 

Am. Chem. Soc.

, 

1993

, 115, 4419–4420.

 

Система оценивания:

 

1.

 

Структурные формулы веществ 

A

 – 

Y

 – по 1 баллу

 

25 баллов

 

 

ИТОГО:

 

25 баллов

 

 

 

 

 

56

 

Химия и жизнь

 

Решение задачи 1 (автор: 

Ожималов И.Д.)

 

(курсивом выделена информация, не касающаяся решения задачи, 

 

но важная для понимания биологической части вопроса)

 

1.

 

Синтез вторичного мессенджера 

X

 начинается с широко известных мета-

болических реакций. В начале происходит активация жирной кислоты путем 
образования вещества 

А

 

-

 ацил

-

кофермента А с тиоэфирной связью. Актива-

ция  глицерина  происходит  путем  его  фосфорилирования  по  терминальной 
гидроксильной группе, о чем можно догадаться из указания на ацилирование 
по второму положению в 

С

. 

Такое прямое фосфорилирование может проте-

кать только в тканях печени  – другой путь синтеза фосфоглицерина, свой-
ственный для остальных тканей, заключается в восстановлении NADH про-
дукта  гликолиза  –  дигидроксиацетон

-

фосфата. 

Образовавшийся  фосфогли-

церин (

В

) дважды ацилируется с образованием лизофосфатидной кислоты (

C

) 

и фосфатидной кислоты (

D

). Далее под действием фосфатаз происходит уда-

ление остатка фосфорной кислоты и образование вторичного мессенджера 

X

 

– 1,2

-

диацилглицерина.

 

 

Как  было  замечено  в  условии,  образование  диацилглицерина  из  фосфа-

тидной кислоты не является ответом на гормональный сигнал, потому что 
такая  реакция  является  частью  анаболического  пути  триацилглицеринов  – 
образующийся диацилглицерин сразу же ацилируется до триацилглицерина и 
разносится в липопротеидных частицах по организму. Роль истинного вто-
ричного  мессенджера  диацилглицерин  выполняет  лишь  при  расщеплении 
фосфатидилинозитолов  (

L2

) фосфолипазой С. Гормон активирует рецепто-

 

57

 

ры, сопряженные с  Gq

-

белком, который в свою очередь активирует фосфо-

липазу  С,  продуцирующую  вторичные  мессенджеры  1,4,5

-

инозитол

-

трисфосфат 

Y

 и диацилглицерин 

X

.

 

2.

 

Реакция  активации  лизофосфатидной  кислоты  путем  образования  цити-

дин

-

дифосфат

-

диацилглицерина (

X

-

CDP) аналогична таковой для глюкозы во 

время синтеза гликогена – образуется эфирная связь между вторым остатком 
фосфорной кислоты CTP и свободной от ацильных заместителей гидроксиль-
ной  группой  глицерина.  Далее 

X

-

CDP  выступает  основой  для  построения 

всех глицерофосфолипидов, в том числе и фосфатидилинозитолов (

L2

).

 

 

3.

 

Синтез инозитола из глюкозы протекает в несколько стадий. Первая 

–  хорошо  известная  реакция  фосфорилирования  глюкозы  гексокиназой  до 
глюкозо

-

6

-

фосфата (

Е

) – положение фосфорилирования можно определить из 

указания  на  наибольшую  стерическую  доступность  гидроксильной  группы. 
Во второй реакции глюкозо

-

6

-

фосфат изомеризуется в инозитол

-

фосфат. Ме-

ханизм  изомеризации  не  так  прост  –  он  включает  в  себя  окислительно

-

восстановительные  преобразования  субстрата  в  активном  центре  фермента. 
Сначала  глюкозо

-

6

-

фосфат  изомеризуется  в  свою  линейную  (ациклическую) 

форму  (

F

),  в  которой  далее  происходит  окисление  одной  из  гидроксильных 

групп  (структура  конечного  продукта  не  дает  оснований  предполагать  окис-
ление альдегидной группы с образованием глюконата). Исходя из указания на 
то, что 

H

 является производным 5,6

-

ендиола, получаем единственно возмож-

ный вариант: 

G

 – 5

-

кетоглюкозо

-

6

-

фосфат, 

H

 

-

 5,6

-

дегидроглюкозо

-

6

-

фосфат. 

Далее  замыкается  циклогексановое  кольцо  (

J

)  и  восстанавливается  кето

-

группа. С другой стороны, структуру 

J

 можно предположить ретроспективно.

 

Образование инозитола (

I

) из инозитол

-

фосфата 

-

 тривиальная реакция 

гидролиза  остатка  фосфорной  кислоты.  Путь  катаболизма  инозитола  доста-
точно сложен, поэтому вещество 

К

 можно было определить только исходя из 

окисления  глюкозы  двумя  эквивалентами  NAD+  до  глюкуроновой  кислоты. 

 

59

 

 

(!) Система вторичных мессенджеров (

X

+

Y

) и 

L3

 работают в ответ на 

разные гормональные сигналы

 

4

.  Инозитолы  –  группа  молекул,  различающихся  ориентацией  гидрок-

сильных  групп  относительно  плоскости  циклогексанового  кольца.  Диасте-
реомеров  может быть 8 штук. Для определения оптически активных изоме-
ров  необходимо  найти  такие  инозитолы,  в  которых  нет  ни  одной  плоскости 
симметрии  (обратите  внимание,  что  наличие  осей  симметрии  не  исключает 
возможность молекулы быть оптически активной). Из 8 изомеров положения 
лишь один не имеет плоскостей симметрии, а значит он единственный обла-
дает  оптической  активностью  и  имеет  зеркальный  энантиомер.  Итого  может 
существовать 9 изомеров инозитола.

 

Для суммирования информации про сигнальные каскады ниже приведена 

таблица рассмотренных вторичных мессенджеров и схема фосфоинозитид-
ного сигналинга.

 

 

62

 

 

Фосфоинозитидный сигнальный каскад 

- Alberts 

2014 с дополнениями

 

Система оценивания:

 

1

 

Структурные формулы 

A

-

D

 – по 1 баллу

 

Структурная формула 

X

 – 2 балла

 

6 баллов

 

2

 

Структурная формула 

DАG

-

CDP

 – 1 балл

 

1 балл

 

3

 

Структурные формулы 

Е

-

K, L1, L2 – 

по 1 баллу

 

Структурные формулы 

L3, Y

 

– по 1,5 балла

 

12 баллов

 

4

 

Определение количества изомеров:

 

-

 положения гидроксильных групп (8 штук)

 –

 1 балл   

 

-

 с учетом оптических (9 штук)

 –

 1 балл

 

Определение оптически активного изомера – 1 балл

 

3 балла

 

5

 

Определение 

Z

 

-

 1 балл

 

Определение 

P

 

-

 2 балла

 

3 балла

 

 

ИТОГО: 25 баллов

 

 

 

 

кальмодули-
на,  кальци-
неврина, 
тропонина 
С

 

Фосфатидилинози

тол

-

3,4,5

-

трисфосфат PIP

3

 

Фосфоинозит
ид

-

3

-

киназа 

(PI3K)

 

Фосфатаза 
PTEN

 

Протеинкин
аза В (Akt)

 

-

 Инсулин и его 

рецептор

 

Решение задачи 2 (автор: Денисов В.С., Ожималов И.Д.)

 

1.

В  общем  виде  гликирование  включает  в  себя  конденсацию  карбонильной

группы глюкозы (или любой другой альдозы) с аминогруппами боковых заме-

стителей белка 

-

 неферментативное образование основания Шиффа (

X

). В по-

следующем оно претерпевает перегруппировку Амадори через промежуточные 

катион иминия и енол с образованием конечного продукта гликирования (

Y

).

 

2.

На  первой  стадии  гликолиза  происходит  реакция  фосфорилирования

по гидроксильной группе при шестом атоме углерода, в результате чего обра-

зуется продукт 

А

 − глюкозо

-

6

-

фосфат. Определить положение присоединения 

остатка  фосфорной  кислоты  можно,  исходя  из  промежуточного  продукта 

фруктозо

-

1,6

-

бисфосфата. Из условия известно, что изомеризация глюкозы в 

фруктозу  (альдозы  в  кетозу)  протекает  через  промежуточный  продукт  ен-

диольной природы, а значит в этом интермедиате 1 и 2 атомы углерода содер-

жат  свободные  гидроксильные  группы.  Отсюда  становится  очевидно,  что 

фосфат в 1 положении у фруктозо

-

1,6

-

бисфосфата появляется после изомери-

зации (иначе она была бы невозможна), следовательно первое фосфорилиро-

вание затрагивает С6 гидроксильную группу. Далее глюкозо

-

6

-

фосфат изоме-

ризуется в фруктозо

-

6

-

фосфат (

B

). Фруктозо

-

6

-

фосфат вновь фосфорилирует-

ся по С1 гидроксильной группе, образуя фруктозо

-

1,6

-

бисфосфат. Далее про-

исходит расщепление на 2 изомерные триозы, что означает, что 

С

 и 

D

 содер-

жат по 3 атома углерода. Также можно вычислить их брутто

-

формулу

:

 

 

65

 

лентов  ацетилкофермента  А  с  образованием  ацетоацетилкофермента  (

F

). 

В

 

последующем  он  превращается  в  гидроксиметилглутарил

-

кофермент 

А

 

(

G

) по реакции альдольной конденсации. При отщеплении от 

G

 ацетилко-

фермента А образуется первое кетоновое тело ацетоацетат (

H

). При его де-

карбоксилировании под действием фермента миелопероксидазы (или нефер-

ментативно)  получается  второе  кетоновое  тело  с  брутто

-

формулой 

C

3

H

6

O

 

−

 

ацетон  (

I

),  который  может  быть  гидроксилирован  цитохром  Р450 

комплексом с образованием ацетола (

J

). Дальнейшее окисление ацетола при-

водит к

 

метилглиоксалю (

Е

). 

 

 

4. 

Гликирование  L

-

лизина  метилглиоксалем  (

E

)

 

происходит  по  его 

наиболее  доступному  нуклеофильному  центру 

-

  ε

-

аминогруппе.  Со  стороны 

метилглиоксаля в реакцию вступает альдегидная группа вследствие большей 

реакционной способности относительно кетона. При этом образуется основа-

ние Шиффа 

К

 согласно механизму из пункта 1, которое затем преобразуется 

в

 

конечный продукт N(6)

-

карбоксиэтиллизин (

L

) путём присоединения моле-

кулы воды. Однозначно установить структуру 

L

, а именно наличие метильной 

группы на альфа атоме углерода, позволяет информация, что при элиминиро-

вании по Гофману образуется производная аланина.

 

 

 

66

 

5. 

Гликирование L

-

аргинина метилглиоксалем (

E

)

 

по аналогии с лизином 

сначала приводит к образованию альдимина 

M

, который затем превращается 

в  дикарбоновую  кислоту 

N

  аналогичную  по  строению 

L. 

Далее  продукт 

N

 

может циклизоваться при дегидратации и формировать два циклических изо-

мера 

O 

и

 O’

, причем 

O,

 согласно условию, содержит третичную аминогруппу. 

 

 

6.

 Однако, возможен и другой путь протекания реакции, если метилглиоксаль 

E

  находится  в  избытке.  Тогда

  N 

в енольной  форме

 

способен  взаимодейство-

вать  с  гидратированной  формой

 

метилглиоксаля.  Промежуточный  продукт 

может преобразовываться в 

P

 согласно механизму, показанному стрелками на 

схеме, причем в основе 

P

 лежит тетрагидропиримидиновое кольцо. При этом 

сам  метилглиоксаль  сначала  может  вступить  в  реакцию  со  своей  гидратиро-

ванной формой с образованием соединения 

Q

, которое при взаимодействии с 

аминокислотой  даёт  продукт  конденсации 

R

,  который  содержит  в  своем  со-

ставе  пиримидиновое  кольцо.  Тетрагидропиримидин 

Р

  может  преобразовы-

ваться в пиримидин 

R

 в результате окислительного декарбоксилирования, со-

пряженного с дегидратацией.

 

7. 

Боковые  заместители  L

-

аргинина  и  L

-

лизина  обладают  нуклеофиль-

ными свойствами и легко атакуют карбонильную группу углевода.

 

 

67

 

8.

 Реакции дикарбонильных соединений с пептидами могут приводить не 

только  к  модификации  боковых  остатков  отдельных  аминокислот,  когда  обе 

карбонильные  группы  взаимодействуют  с  одной  молекулой  белка,  но  и,  что 

имеет  наибольшее  значение,  образовывать  межмолекулярные  ковалентные 

сшивки. При сшивании белков межклеточного матрикса между собой проис-

ходит уменьшение эластических свойств сосудистой стенки, поскольку такие 

сшивки увеличивают жесткость белкового каркаса. 

 

 

Литература:

 

1) Vistoli, G.; De Maddis, D.; Cipak, A.; Zarkovic, N.; Carini, M.; Aldini, G. (

2013

). 

Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an over-

view of their mechanisms of formation. Free Radical Research, 47(S1), 3–27.

 

2)  Oya  T  ,  Hattori  N  ,  Mizuno Y  ,  Miyata  S  ,  Maeda  S  ,  Osawa  T  ,  Uchida  K  . 

Methylglyoxal modifi cation of protein – Chemical and immunochemical characteri-

zation of methylglyoxalarginine adducts . J Biol Chem 

1999

 ; 274 : 18492 – 18502 .

 

Система оценивания:

 

1.

 

Структурные формулы веществ 

X

, 

Y

 – по 1,5 балла

 

3 балла

 

2.

 

Структурные формулы веществ 

A

–

D

 – по 1 баллу

 

4 балла

 

3.

 

Структурные формулы веществ 

E

–

J 

– по 1 баллу

 

6 баллов

 

4.

 

Структурные формулы веществ 

K

, 

L 

– по 1 баллу

 

2 балла

 

5.

 

Структурные формулы веществ 

M

, 

N

 – по 1 баллу

 

Структурные формулы веществ 

O

, 

O’ 

– по 1,5 балла

 

5 баллов

 

6.

 

Структурные формулы веществ 

P, Q, R

 – по 1 баллу

 

3 балла

 

7.

 

Правильный ответ на вопрос

 

1 балл

 

8.

 

Верное аргументированное объяснение 

 

1 балл

 

ИТОГО: 

 

25 баллов

 

 

 

 

 

68

 

Решение задачи 3 (автор: Веденский В.А.)

 

1)

 

Все  протеиногенные  аминокислоты  являются  α

-

аминокислотами,  это 

значит,  что  по  структуре  открытых  соединений  можно  четко  идентифициро-

вать  глутаминовую  кислоту 

N

  (верхняя  часть  синтеза)  и  лизин 

M

  (нижняя 

часть синтеза). Кроме того, из схемы образования соединений Х и Х’ можно 

однозначно увидеть, что амин 

W

 представляет собой защищенное производ-

ное лизина, а единственной аминокислотой, отличающейся от лизина по мас-

се на 1 Да, является глутаминовая кислота. 

 

 

2) Зная структуру N, можно расшифровать эту несложную цепочку. Реак-

ция с цианидом аммония, скорее всего, является реакцией присоединения ци-

анидов к карбонильных соединениям, а СО и Н

2

 – типичная смесь для прове-

дения реакции гидроформидирования, т.е. присоединения к алкену атома во-

дорода и формильной группы. Нужно отметить, что на первой стадии получа-

ется около 10% изомерного продукта гидроформилирования.  Таким образом, 

имеем следующие формулы R и V: 

 

 

3) Итак, для синтеза 

Х

 и 

Х’

 было использовано производное лизина. Зна-

чит,  соединение 

B

  –  производное  глутаминовой  кислоты.  На  первой  стадии 

этого процесса происходит образование метилового сложного эфира, это вид-

но  по  открытой  структуре.  На  самом  деле  процесс  протекает  в  две  стадии: 

сначала при взаимодействии карбоксильной группы с метилхлорформиатом в 

присутствии триэтиламина образуется метиловый эфир смешанного ангидри-

да вида R

-

C(O)OC(O)Me, а добавление каталитических количеств DMAP при-

водит к образванию сложного эфира 

С

 с высоким выходом. Далее происходит 

снятие бензильной защиты водородом на палладии (образование соединения 

 

69

 

D

) и образование устойчивого к действию щелочей трет

-

бутилового эфира.

 

 

На 

следующей 

стадии 

происходит 

присоединение 

трет

-

бутоксикарбонильной  группы  (Boc

-

защита)  к  атому  азота  с  образованием 

полностью  защищенного  амина  –N(Boc)

2

.  DIBAlH –  мягкий  восстановитель, 

способный  восстанавливать  метиловый  сложный  эфир  до  альдегида  (

-

COO

t

Bu из

-

за стерических затруднений в таких условиях не восстановится), 

который впоследствии в этом синтезе вступает в реакцию Виттига с образо-

ванием  соединения 

G. 

Соединение 

G

  далее  обрабатывается  смесью  боргид-

рида натрия и фторидом бора, которые 

in situ

 превращаются в диборан B

2

H

6

 и 

присоединяются  против  правила  Марковникова к  терминальному  алкену,  ко-

торый затем гидроксилируется до спирта. Последней стадией синтеза являет-

ся селективное окисление спиртовой группы до альдегидной с помощью пе-

риодинана Десс

-

Мартина. 

 

 

Далее  при  взаимодействии  трех  молекул  защищенного  альлизина  (

I

)  и 

одной  молекулы  защищенного  лизина 

W

  в  присутствии  солей  лантанидов  в 

качестве кислот Льюиса протекает реакция циклообразования, в которой по-

лучается  пиридиновое  кольцо.  Данная  реакция  носит  имя  её  открывателя  – 

 

70

 

Чичибабина.

 

 

Финальная  обработка  соединений 

X

  и 

X’

  приводит  к  снятию  трет

-

бутоксикарбонильной защиты с атома азота и гидролиз трет

-

бутилового эфира 

с образованием конечных соединений 

А

 и 

А’

. Эти аминокислоты называются 

десмозин (

А

) и изодесмозин (

А’

), соответственно.

 

 

4)

 

Аминокислоты  А  и 

А’

  входят  в  состав  эластина  благодаря  своему 

свойству входить в состав сразу четырех полипептидных цепей (четыре сво-

бодных  α

-

аминогруппы  и  α

-

карбоксильных  группы).  Таким  образом,  своей 

подвижной структурой ветвей он придает эластину его эластические свойства. 

 

5)

 

Для  начала  следует  идентифицировать  молекулярную  массу  итого-

вой частицы, чтобы выяснить, какая суммарная молекулярная масса у отщеп-

ляющихся  фрагментов.  Увеличение  массовой  доли  углерода  составляет 

14,611%.  В  десмозине  и  изодесмозине  массовая  доля  углерода  составляет 

54,753%, значит в 

O

 она равна 69,364%. Массовая доля азота, соответственно, 

равна 4,046%. Так как в результате электронного удара происходит четырех-

кратное отщепление одинаковых фрагментов 

Y

 и 

Z

, то можно предположить, 

что происходит потеря количества атомов углерода, кратное четырем. Путем 

расчета  брутто

-

формулы  можно  прийти  к  выводу,  что  и  атомов  углерода,  и 

71

 

Использованная литература:

 

1)

Tetrahedron Letters, 1983, Vo1.24, No.32, 3365

-

3368

2)

Org. Lett. 2014, 16, 1672−1675

Система оценивания:

 

1.

 

Структурные формулы веществ 

M

, 

N

 – по 1,5 балла 

3 балла

 

2.

 

Структурные формулы веществ 

R, V

 – по 1 баллу

 

2 балла

 

3.

 

Структурные формулы веществ 

B, C, D, E, F, G, H, I, X, X’ 

– 

по 1 баллу  (

10 баллов

)

 

Структурные формулы веществ 

A

, 

A’ 

– по 1,5 балла      

(

за  неверное  количество  атомов  углерода  в  заместителях 

или  любое  другое  несоответствие  брутто

-

формуле,  но  с 

верной  логикой  образования  гетероцикла  –  минус  0,5  балла 
за каждое соединение

)

 

13 баллов

 

4.

 

Верный ответ на вопрос с указанием на четыре полипептид-
ные цепи

 

2 балла

 

5.

 

Формулы 

Y

 и 

Z

 – по 1,5 балла, 

 

Структурная формула 

О

 – 2 балла

 

5 баллов

 

ИТОГО:  25 баллов

 

Система оценивания:

 

1

 

4 реакции – по 1 баллу

 

Если не на 1 моль O

2

 – по 0.5 балла

 

4 балла

 

2

 

Каждое верное соотнесение – по 1 баллу

 

4 балла

 

3

 

Формулировка критерия – 1.5 балла

 

Температурный диапазон – 1 балл

 

Ответ на вопрос об 1 моль O

2 

– 1 балл

 

3.5 балла

 

4

 

Заполнение каждого пропуска – 1.5 балла

 

4.5 балла

 

5

 

Энтальпия, энтропия – по 1.5 балла

 

Константа равновесия – 2 балла

 

Знак логарифма – 1 балл

 

6 баллов

 

6

 

Обоснование наличия точек излома – 2 балла

 

Обоснование незаметности первого излома – 1 балл

 

3 балла

 

Итого: 25 баллов

 

Решение задачи 2 (автор: Болматенков Д. Н.)

 

Система оценивания:

 

1 

Расчёт энтальпий испарения и сублимации

 

По 2 балла

 

2 

Расчёт энтальпии плавления

 

Расчёт температуры плавления

 

2 балла

 

3 балла

 

3 

Условие равенства давлений

 

Величина температуры

 

2 балла

 

2 балла

 

4 

Расчёт давления

 

2 балла

 

5 

Расчёт константы равновесия

 

3 балла

 

6 

Расчёт температуры

 

3 балла

 

7 

Расчёт энтальпии процесса

 

Вывод о термодинамической возможности протекания 
процесса

 

3 балла

 

1 балл

 

Итого 25 баллов

 

Решение задачи 3 (автор: Жомин Г. М.):

 

Система оценивания:

 

Решение задачи 4 (автор: Качмаржик А.Д.)

 

1

 

Обоснованная  формулировка  правила  и  применение  его  к 
Ti

3+

 – 2 балла

 

2 балла

 

2

 

Константа диспропорционирования – 2 балла

 

Степень диспропорционирования – 3 балла

 

5 баллов

 

3

 

Мольные доли – 4 балла

 

График – 2 балла

 

Точки пересечения – 3 балла

 

Значения при –0.15В – 2 балла

 

11 баллов

 

4

 

Баланс – 2 балла

 

Концентрации через мольные доли – 2 балла

 

Значение потенциала – 3 балла

 

7 баллов

 

Итого: 25 баллов