ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 8

607

Фенол

сматривании в ультрафиолетовом свете и 
после опрыскивания любое пятно, кроме 
основного, должно быть не интенсивнее пятна 
на хроматограмме раствора сравнения.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не более 0,5 

%. 1,00 г испытуемого образца 

сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Фенобарбитал в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в 

5 мл 

пиридина Р

, прибавляют 0,5 мл 

раствора 

тимолфталеина

 

Р

, 10 мл 

раствора серебра 

нитрата в пиридине Р 

и титруют 

0,1 М раство-

ром натрия гидроксида этанольным 

до синего 

окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 

0,1 М раствора натрия гидроксида

 

этанольного 

соответствует 11,61 мг С

12

Н

12

N

2

O

3

.

# ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

 ФЕНОЛ

Phenolum

PHENOL

OH

С

6

Н

6

О М.м. 

94,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фенол содержит не менее 99,0 % и не более 

100,5 %  С

6

Н

6

О. 

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Бесцветные или слабо-розовые или слабо-

желтоватые кристаллы либо  кристаллическая 
масса. Расплывается на воздухе.

Растворим в воде, очень легко растворим в 

96 % спирте, в глицерине и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

 0,5 г испытуемого образца растворяют 

в 2 мл 

раствора аммиака концентрированно-

го Р

. Испытуемый образец растворяется пол-

ностью. Полученный раствор разводят 

водой Р

 

до объема 100 мл. К 2 мл разведенного раст-
вора прибавляют 0,05 мл 

раствора натрия 

гипохлорита концентрированного Р

. Появля-

ется синее окрашивание, которое со временем 
усиливается.

В.

 К 1 мл раствора S, приготовленного как 

указано в разделе «Испытания», прибавля-
ют 10 мл 

воды Р

 и 0,1 мл 

раствора железа 

хлорида Р1

. Появляется фиолетовое окра-

шивание, исчезающее при прибавлении 5 мл 

2-пропанола Р

.

С.

 К 1 мл раствора S прибавляют 10 мл 

воды Р 

и 1 мл 

бромной воды Р

. Образуется 

белый осадок.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образ-

ца растворяют в 

воде Р

 и доводят до объема 

15 мл этим же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным. 

Цветность

 (

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона 
В(К)

6

.

Кислотность

. К 2 мл раствора S прибав-

ляют 0,05 мл 

раствора метилового оранже-

вого Р

. Раствор должен быть желтым.

Температура затвердевания

  (

2.2.18

). Не 

менее 39,5°С.

Остаток после выпаривания

. Не более 

0,05 %. 5,000 г испытуемого образца выпарива-
ют досуха на водяной бане и высушивают при 
температуре от 100°С до 105°С в течение 1 ч.

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13,

 

5.1.4

). Фенол в условиях испытаний об-

ладает антимикробным действием. Посев на 
питательную среду № 1 производят из раз-
ведения 1:50, на питательную среду № 3 и 
№ 8 — из разведения 1:20.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2,000 г испытуемого образца растворяют в 

воде Р

 и доводят до объема 1000,0 мл этим 

же растворителем. 25,0 мл полученного раст-
вора помещают в колбу с притертой стеклян-
ной пробкой, прибавляют 50,0 мл 

0,0167 М 

раствора бромид-бромата

 и 5 мл 

кисло-

ты хлористоводородной Р

. Колбу закрывают 

пробкой, выдерживают в течение 30 мин при 
периодическом перемешивании и еще 15 мин 
без перемешивания. Прибавляют 5 мл раст-
вора 200 г/л 

калия йодида Р

, встряхивают и ти-

труют 

0,1 М раствором натрия тиосульфа-

та

 до слабо-желтого окрашивания. Прибавля-

ют 0,5 мл 

раствора крахмала Р

, 10 мл 

хлоро-

форма Р

 и продолжают титровать при интен-

сивном встряхивании. Параллельно проводят 
контрольный опыт.

1 мл 

0,0167 М раствора бромид-бромата

 

соответствует 1,569 мг С

6

Н

6

О.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

608

 ФЕНОЛФТАЛЕИН

Phenolphthaleinum

PHENOLPHTHALEIN

HO

OH

O

O

 C

20

H

14

O

4

  

М.м.

 

318,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фенолфталеин содержит не менее 98,0 % 

и не более 101,0 % 3,3-бис(4-гидроксифенил)-
изобензофуран-1(3

H

)-она в пересчете на сухое 

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Практически нерастворим в воде, раство-

рим в 96 % спирте.

Температура плавления: около 260°C.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

A.

 Абсорбционная 

спектрофотометрия 

в ультрафиолетовой и видимой областях 
(

2.2.25

). 25,0 мг испытуемого образца раство-

ряют в 

96 % спирте Р

 и доводят до объема 

100,0 мл этим же растворителем (раствор А). К 
2,0 мл раствора А прибавляют 5,0 мл 

1 М раст-

вора кислоты хлористоводородной

 и доводят 

96 % спиртом Р

 до объема 50,0 мл (раствор 

А

1

). К 10,0 мл раствора А прибавляют 5,0 мл 

1 М раствора кислоты хлористоводородной

 

и доводят 

96 % спиртом Р

 до объема 50,0 мл 

(раствор А

2

). К 2,0 мл раствора А прибавляют 

5,0 мл 

1 М раствора натрия гидроксида

 и до-

водят 

96 % спиртом Р

 до объема 50,0 мл (раст-

вор В). Спектр поглощения раствора А

1

 в обла-

сти длин волн от 220 нм до 250 нм имеет мак-
симум при 229 нм. Удельный показатель погло-
щения в максимуме при 229 нм составляет от 
922 до 1018. Спектр поглощения раствора А

2

 в 

области длин волн от 220 нм до 250 нм имеет 
максимум при 276 нм. Удельный показатель по-
глощения в максимуме при 276 нм составляет 
от 142 до 158. Спектр поглощения раствора В 
в области длин волн от 230 нм до 270 нм имеет 
максимум при 249 нм. Удельный показатель по-
глощения в максимуме при 249 нм составляет 
от 744 до 822.

B.

 10 мг испытуемого образца растворяют 

в 

96 % спирте Р

 и прибавляют 1 мл 

раствора 

натрия гидроксида разведенного Р

. Появляет-

ся красное окрашивание. Прибавляют 5 мл 

кис-

лоты серной разведенной Р

. Раствор обесцве-

чивается.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. К 2,0 г испытуемого образца 

прибавляют 40 мл 

воды дистиллированной Р

 и 

нагревают до кипения. Охлаждают и фильтруют.

Прозрачность

  (

2.2.1

). 0,20 г испытуемого 

образца растворяют в 5 мл 

96 % спирта Р

. По-

лученный раствор должен быть прозрачным.

Цветность

  (

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора, приготовленного как указано в испытании 
«Прозрачность», должна быть не интенсивнее 
эталона Y(Ж)

7

.

Кислотность или щелочность

. К 10 мл 

раствора S прибавляют 0,15 мл 

раствора бром-

тимолового синего Р1

. При прибавлении не 

более 0,05 мл 

0,01 М раствора кислоты хло-

ристоводородной

 окраска раствора должна из-

мениться на желтую. При прибавлении к по-
лученному раствору не более 0,10 мл 

0,01 М 

раствора натрия гидроксида

 окраска раствора 

должна измениться на синюю.

Сопутствующие примеси

. Тонкослойная 

хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор

. 0,5 г испытуемого 

образца растворяют в 

96 % спирте Р

 и доводят 

до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (a). 

1 мл испытуемо-

го раствора доводят 

96 % спиртом Р 

до объема 

10 мл. 5 мл полученного раствора доводят 

96 % 

спиртом Р

 до объема 100 мл.

Раствор сравнения (b)

. 25 мг 

флуорена Р

 

растворяют в 

96 % спирте Р

, прибавляют 0,5 мл 

испытуемого раствора и доводят 96 % 

спиртом 

Р

 до объема 10 мл.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

 Р

.

Подвижная фаза

: 

ацетон Р — метиленхло-

рид Р

 (50:50, 

об/об

).

Наносимый объем пробы

: по 5 мкл каждо-

го раствора.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3 

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают 

в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм до и после обработки парами аммиака. 

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

 

– на хроматограмме обнаруживаются два 

полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

 (не более 0,5 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора любое пятно, 
кроме основного, должно быть не интенсив-
нее пятна на хроматограмме раствора сравне-
ния (a).

Хлориды

 (

2.4.4

). Не более 0,01 % (100 ppm). 

10 мл раствора S доводят 

водой Р

 до объема 

15 мл. Полученный раствор должен выдержи-
вать испытание на хлориды.

Сульфаты

  (

2.4.13

). Не более 0,02 

% 

(200 ppm). 15 мл раствора S должны выдержи-
вать испытание на сульфаты.

609

Фентанил

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод А

). Не 

более 0,001 % (10 ppm). К 3 г испытуемого об-
разца прибавляют 50 мл 

кислоты хлористо-

водородной разведенной Р

, нагревают на водя-

ной бане в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат 
упаривают почти досуха, остаток растворяют 
в 30 мл 

воды Р

. 12 мл полученного раствора 

должны выдерживать испытание на тяжелые ме-
таллы. Эталон готовят с использованием 10 мл 

эталонного раствора свинца (1 ppm Pb)

 

Р

.

Потеря в массе при высушивании

 (

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°C.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Фенолфталеин в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в 

5 мл 

диметилформамида Р

, прибавляют 5 мл 

раствора натрия карбоната Р

, 10 мл 

раст-

вора натрия гидрокарбоната Р

, 35 мл 

воды 

Р

 и 50,0 мл 

0,05 М раствора йода

. Прибавля-

ют 10 мл 

метиленхлорида Р

, 20 мл 

кислоты 

серной разведенной Р

 и титруют избыток йода 

0,1 М раствором натрия тиосульфата

, ис-

пользуя в качестве индикатора 0,3 мл 

раствора 

крахмала Р

, который прибавляют в конце титро-

вания.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 

0,05 М раствора йода

 соответствует 

3,979 мг C

20

H

14

O

4

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

 ФЕНТАНИЛ

Fentanylum

FENTANYL

N

O

H

3

C

N

C

22

H

28

N

2

O 

 М.м. 336,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фентанил содержит не менее 99,0 % и не 

более 101,0 

% 

N

-фенил-

N

-[1-(2-фенилэтил)пи-

перидин-4-ил]пропанамида в пересчете на сухое 
вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в 96 % спирте и в метаноле.

Обладает полиморфизмом (

5.9

).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

:

 эталонный спектр фентанила 

по

 

Европейской Фармакопее

.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 0,100 г испытуемого 

образца растворяют в

 метаноле Р

 и доводят до 

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

 10 мг испытуемого об-

разца растворяют в 10,0 мл 

кислоты хлористово-

дородной разведенной Р

 и нагревают с обратным 

холодильником на водяной бане в течение 4 ч, ней-
трализуют 10,0 мл 

раствора натрия гидроксида 

разведенного Р

 и выпаривают досуха на водяной 

бане. Остаток охлаждают, растворяют в 

метаноле 

Р

 и фильтруют (получение примеси D 

in situ

).

Раствор сравнения (b). 

1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят 

метанолом Р

 до объема 

100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят 

метанолом Р

 до объема 20,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,1 м и внутренним диаме-

тром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем октаде-

цилсилильным для хроматографии Р

 с разме-

ром частиц 3 мкм;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: раствор 5 г/л 

ам-

мония карбоната Р

 в смеси из 10 объе-

мов 

тетрагидрофурана Р

 и 90 объемов 

воды Р

;

 

– подвижная фаза В: 

ацетонитрил Р1

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—15

90 → 40

10 → 60

15—20

40

60

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 220 нм;

 

–

уравновешивание

: 

ацетонитрил Р

 — не 

менее 30 мин, затем подвижная фаза начально-
го состава — не менее 5 мин;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл; вводят 

ме-

танол Р

 в качестве контрольного опыта.

53

5.12. Стандартные образцы

Если испытуемый образец растворился 

не полностью, 1 мг тонко измельченного (90) 
испытуемого образца помещают в пробирку с 
пробкой, прибавляют 10,0 мл растворителя и 
проводят процесс растворения, как описано 
выше. Если испытуемый образец полностью 
растворился, он считается 

очень мало рас-

творимым

.

 5.12.   СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ

Раздел приводится для информации

.

1. ВВЕДЕНИЕ

Термин «стандартный образец» применя-

ется в данной статье как обобщенное понятие, 
включающее стандартные вещества, стан-
дартные препараты и эталонные спектры.

Стандартные образцы необходимы для 

проведения адекватного контроля качества 
субстанций для фармацевтического использо-
вания и лекарственных средств.

Стандартные образцы утверждаются в 

установленном порядке, а их пригодность для 
последующего применения проверяется со-
гласно предписанной программе. Необходи-
мость использования стандартного образца 
предусматривается в фармакопейной статье 
или нормативном документе по контролю каче-
ства. Если в частной или общей статье указан 
стандартный образец Европейской Фармако-
пеи (# или другой подходящий стандартный 
образец), то только он принимается за офици-
альный стандарт, т.е. единственно надежный в 
спорных случаях эталон.

Ниже даны определения стандартным ма-

териалам и аттестованным стандартным мате-
риалам.

В некоторых частях данной статьи приво-

дится подробная информация о химических 
стандартных образцах. Общие принципы для 
биологических стандартных препаратов при-
водятся ниже, однако подробная информация 
по применению, нормированию и программам 
переконтроля не включается в связи с различ-
ной природой и зачастую сложностью срав-
нения с химическими стандартными образ-
цами. Для стандартных образцов пептидов и 
белков в некоторых случаях требуется особый 
подход, особенно для количественного опре-
деления; в данной статье такая информация 
не приводится.

2. ТЕРМИНОЛОГИЯ

Первичный стандартный образец.

 Стан-

дартный образец, обладающий подходящими 
свойствами для целенаправленного исполь-
зования, проверка пригодности которого осу-
ществляется без сравнения с существующим 
стандартным образцом.

Вторичный стандартный образец.

 Стан-

дартный образец, утвержденный путем срав-
нения с первичным стандартным образцом.

Международный стандартный образец.

 

Международный стандартный образец — это 
первичный стандартный образец, который 
определяет Международную Единицу. Эквива-
лентность международного стандартного об-
разца в Международных Единицах устанавли-
вается Всемирной Организацией Здравоохра-
нения.

Стандартный образец Европейской Фар-

макопеи.

 Стандартный образец, утвержден-

ный и одобренный Европейской Фармакопей-
ной Комиссией. 

Фармакопейный стандартный образец 

(ФСО)

. Вещество или смесь веществ, предна-

значенные для использования как указано в 
частной или общей статье Фармакопеи. Фар-
макопейные стандартные образцы — это пер-
вичные стандартные образцы. Исключение 
составляют такие фармакопейные стандарт-
ные образцы (особенно антибиотики), актив-
ность которых выражается в Международных 
Единицах, и которые, являясь вторичными 
стандартными образцами, относятся к между-
народным стандартным образцам. 

Биологический стандартный препарат 

(БСП)

. Вещество или смесь веществ, пред-

назначенные для использования как указа-
но в частной или общей статье Фармакопеи. 
Биологические стандартные препараты — это 
либо вторичные стандартные образцы, ак-
тивность которых выражается в Международ-
ных Единицах, либо первичные стандартные 
образцы, которые могут использоваться для 
определения Европейской Фармакопейной 
Единицы. Могут использоваться и другие под-
ходящие единицы измерения, например, ви-
русный титр или число бактерий.

Стандартный материал (СМ).

 Материал 

или вещество, одно или более свойств кото-
рых в достаточной мере однородны и установ-
лены, чтобы использоваться для оценки при-
бора, методики измерения или материалов.

Аттестованный стандартный матери-

ал (АСМ). 

Стандартный материал, сопрово-

ждаемый сертификатом качества, одно или 
более свойств которого аттестуются процеду-
рой, устанавливающей их прослеживаемость 
по отношению к точному значению единицы, в 
которой это свойство выражается, и для кото-
рого каждое значение, указанное в сертифи-
кате, сопровождается неопределенностью с 
установленным уровнем достоверности.

ПРИМЕЧАНИЕ

: фармакопейные стан-

дартные образцы необходимо отличать от 
стандартных материалов и аттестованных 
стандартных материалов, которые могут ис-
пользоваться в некоторых случаях в различ-
ных аналитических методиках для оценки ко-
личественных результатов. Применение стан-

54

дартных материалов необходимо или реко-
мендовано в частных или общих статьях Фар-
макопеи в основном для калибровки и контро-
ля удовлетворительной эффективности при-
боров.

Специфичность фармакопейных стан-

дартных образцов была официально призна-
на во введении Руководства ИСО 34 — 

Общие 

требования к компетентности производи-
телей стандартных материалов (Второй 
выпуск, 2000)

.

3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СТАНДАРТНЫХ 

ОБРАЗЦОВ

Стандартные образцы используются для 

идентификации, в испытаниях на чистоту и 
при количественном определении субстанций 
для фармацевтического использования и ле-
карственных средств. Стандартные образцы 
должны соответствовать непосредственному 
предназначению; они не обязательно должны 
быть пригодны для других целей. Если стан-
дартные образцы используются для целей, от-
личных от тех, для которых они были созда-
ны, их пригодность должна быть установле-
на. Установленное значение любого показате-
ля стандартного образца пригодно только для 
предписанного использования и не является 
обязательным для других целей.

Стандартные образцы с установленным со-

держанием/активностью для количественно-
го определения фармацевтической субстан-
ции могут быть пригодны для количественного 
определения содержания данной субстанции в 
лекарственном средстве при соблюдении сле-
дующих условий:

 

– применим хроматографический метод ко-

личественного определения фармацевтической 
субстанции, описанный в частной статье;

 

– подтверждена применимость данного 

метода для конкретного лекарственного сред-
ства (отсутствие взаимодействий и других ме-
шающих влияний):

 

– любая пробоподготовка образца (напри-

мер, экстракция) валидирована для конкретного 
лекарственного средства;

 

– использование стандартных образцов 

утверждено компетентным уполномоченным ор-
ганом.

Стандартные образцы используются для 

определения содержания компонентов в лекар-
ственном растительном сырье и лекарствен-
ных средствах на основе лекарственного расти-
тельного сырья. Это могут быть: непосредствен-
но активные вещества; маркеры, используемые 
для количественного определения; экстракты. 
Создание стандартных образцов, представляю-
щих собой экстракты, осуществляется с исполь-
зованием образцов активных веществ или мар-
керов с известными характеристиками.

Как правило, стандартные образцы постав-

ляются в соответствующих количествах для не-

медленного использования после вскрытия кон-
тейнера. За использование стандартных образ-
цов в других условиях ответственность несет 
аналитик. Если закрытый контейнер хранится в 
рекомендуемых условиях, он остается пригод-
ным в течение срока годности данной серии. На-
пример, информация о номерах серий стандарт-
ных образцов Европейской Фармакопеи имеет-
ся в каталоге Европейского управления по ка-
честву лекарственных средств и здравоохране-
нию при Совете Европы (

European Directorate for 

the Quality of Medicines (Council of Europe)

). Хра-

нение растворов стандартных образцов не реко-
мендуется за исключением случаев, когда пред-
варительно подтверждена их пригодность для 
использования.

Вторичные стандартные образцы.

 Вто-

ричные стандартные образцы могут быть ис-
пользованы для рутинного контроля качества во 
всех случаях, описанных выше для первичных 
стандартных образцов, при условии их утверж-
дения по первичному стандартному образцу. 
Вторичные стандартные образцы предназначе-
ны для сокращения использования первичных 
стандартных образцов, требующих более тща-
тельного описания и оценки и доступных в огра-
ниченном количестве. Вторичные стандартные 
образцы используются в тех же целях, что и пер-
вичные стандартные образцы, по которым они 
утверждены.

4. СОЗДАНИЕ СТАНДАРТНЫХ ОБРАЗЦОВ

4-1. ПЕРВИЧНЫЙ СТАНДАРТНЫЙ 

ОБРАЗЕЦ

Для подтверждения пригодности исполь-

зования веществ или препаратов в качестве 
первичных стандартных образцов использу-
ются различные аналитические методики. Для 
фармацевтических субстанций и их примесей 
обычно применяется значительная часть следу-
ющих программ испытаний:

 

– Описание вещества (структурное описа-

ние) с помощью подходящих химических харак-
теристик, таких как: структурная формула, эм-
пирическая формула и молекулярная масса. 
При этом могут быть использованы различные 
методы, включая:

 

– спектрометрию ядерного магнитного ре-

зонанса;

 

– масс-спектрометрию;

 

– инфракрасную спектрометрию;

 

– элементный анализ.

 

– Определение чистоты:

 

– определение содержания органических 

примесей подходящим методом разделения 
или спектрометрическим методом;

 

– определение содержания воды;

 

– определение содержания остаточных 

растворителей;

 

– определение потери в массе при высу-

шивании, которое может в некоторых случа-

55

5.12. Стандартные образцы

ях заменить определение воды и остаточ-
ных растворителей;

 

– определение неорганических приме-

сей (тяжелые металлы, сульфатная зола, 
атомная спектрометрия, спектрометрия 
индуктивно связанной плазмы, рентгенов-
ская флуоресценция); результаты не ис-
пользуются при количественном определе-
нии устанавливаемого содержания основ-
ного компонента, за исключением значи-
тельного влияния на это содержание;

 

– определение чистоты абсолютным ме-

тодом (например, дифференциальная ска-
нирующая калориметрия или фазовая рас-
творимость; результаты этих определений 
используются для подтверждения резуль-
татов, полученных с использованием мето-
дов разделения; они не используются при 
количественном определении устанавлива-
емого содержания основного компонента).
Для использования первичных химических 

стандартных образцов в количественном ана-
лизе устанавливаемое содержание основно-
го компонента обычно рассчитывают исходя из 
значений, полученных при определении при-
месей (органические примеси, неорганические 
примеси, вода и остаточные растворители), ис-
пользуя принцип материального баланса; могут 
использоваться и другие пригодные методы.

Отчет о создании стандартного образ-

ца готовится и утверждается уполномоченным 
лицом.

4-2. СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ 

ЕВРОПЕЙСКОЙ ФАРМАКОПЕИ

Испытуемые стандартные образцы про-

веряются с использованием большого количе-
ства аналитических методов. Рамки испыта-
ний и число привлеченных лабораторий зави-
сит от предназначения стандартного образца. 
Если не установлено иного, обычно необходи-
мо соответствие частной статье.

При проведении совместного лаборатор-

ного испытания в ходе установления физико-
химических характеристик стандартного образ-
ца, каждым участником должен быть представ-
лен протокол испытания. Только обоснованные 
результаты, указанные в протоколах, использу-
ются для установления количественного содер-
жания основного компонента или для какого-
либо другого подтверждения пригодности.

Для химических стандартных образцов 

обычно используются подходящие части при-
веденной ниже программы.

4-2-1. Подлинность (идентификация). 

Серия, отобранная при обычном производ-

стве субстанции, является удовлетворитель-
ной при использовании в качестве стандартно-
го образца. Она должна выдерживать требова-
ния частной статьи. Для первой серии проводит-
ся полное структурное описание.

4-2-2. Испытание на сопутствующие при-

меси. 

Стандартный образец, соответствующий 

примеси, характеризуется показателями «под-
линность» и «чистота». В случае использова-
ния стандартного образца для определения со-
держания заданной примеси предпочтительно, 
чтобы содержание этой примеси в стандартном 
образце составляло не менее 95,0 %; если пре-
делы не указываются, содержание принимается 
за 100,0 %; такое приближенное значение допу-
стимо, если оно не будет оказывать существен-
ного влияния на определение примесей. Если 
такое минимальное содержание не может быть 
получено, используют заявленное процентное 
содержание примеси в стандартном образце.

Если примесь недоступна в достаточном 

для получения стандартного образца количе-
стве, используются следующие подходы:

 

– приготовление стандартного образца, ко-

торый содержит смесь основного компонента 
(компонентов) и примеси или примесей;

 

– приготовление стандартного образца, со-

держащего смесь специфических примесей.

Поскольку такая смесь используется и для 

определения содержания данной примеси, со-
держание примеси в стандартном образце уста-
навливается при помощи стандартных методов 
разделения, а полученное значение приписыва-
ется стандартному образцу.

4-2-3. Количественное определение.

4-2-3-1. 

Химический метод количествен-

ного определения

. Если стандартный обра-

зец используют для количественного определе-
ния фармацевтической субстанции или вспомо-
гательного вещества, рамки испытания такого 
стандартного образца расширяются. В общем 
случае несколько привлеченных и совместно ра-
ботающих лабораторий испытывают предложен-
ную субстанцию и выдают детализированный 
протокол испытаний. Полученные результаты ис-
пользуют для расчета устанавливаемого содер-
жания. В случае использования селективного 
метода количественного определения особенно 
важно определить содержание примесей в стан-
дартном образце; при этом лучше всего исполь-
зовать дополнительные аналитические научно-
обоснованные методы, включая, где это возмож-
но, абсолютные методы определения (# абсо-
лютный метод основан на использовании только 
фундаментальных физических постоянных и/или 
универсальных величин (молярная масса, атом-
ное число, стехиометрические коэффициенты)).

Если стандартные образцы требуются для 

методов количественного определения, не вклю-
чающих хроматографию (например, колориме-
трии или спектрофотометрии в ультрафиолето-
вой области), то должна быть проверена отно-
сительная реакционная способность или отно-
сительное поглощение примесей, присутству-
ющих в стандартизируемой субстанции, чтобы 

56

удостовериться, что эти характеристики значи-
тельно не отличаются от таковых для основно-
го компонента.

Протокол испытаний обычно содержит сле-

дующие показатели:

 

– определение содержания воды (или 

потеря в массе при высушивании);

 

– определение содержания органических 

примесей (включая остаточные растворители) с 
использованием предписанных методов разде-
ления;

 

– по возможности, определение процентно-

го содержания основного компонента с исполь-
зованием абсолютного метода; это подтвержда-
ющее определение не обязательно выполняется 
всеми участниками, и полученные результаты не 
будут использоваться для расчета устанавлива-
емого содержания.

Протокол также содержит испытания при-

годности системы и критерии приемлемости 
для каждого из выполненных испытаний.

Если не указано иное, установленное со-

держание для субстанции или препарата при-
нимается таким, как указано на контейнере (‘as 
is’ — «как есть»), и стандартный образец не тре-
бует высушивания перед использованием. Для 
стандартных образцов, использующихся при 
количественном определении и приготовлен-
ных путем лиофилизации, содержание чистой 
субстанции указывается в миллиграммах или в 
Международных Единицах на контейнер.

4-2-3-2. 

Микробиологический метод ко-

личественного определения

. Прежде всего 

стандартный образец для микробиологическо-
го метода количественного определения про-
веряют на соответствие требованиям част-
ной статьи. В случае получения удовлетвори-
тельных результатов проводится совместное 
(с привлечением нескольких участников) коли-
чественное определение микробиологическим 
методом с использованием международного 
стандартного образца. Результат выражается 
в Международных Единицах. Если отсутству-
ет международный стандартный образец, ис-
пользуются Европейские Фармакопейные Еди-
ницы. Установленная активность рассчитыва-
ется исходя из результатов объединенного ис-
пытания. Применяются различные валидаци-
онные критерии согласно обычным статисти-
ческим методикам (

5.3

). Установленная актив-

ность с доверительным интервалом рассчиты-
вается на основании статистически достовер-
ных результатов.

4-2-3-3.

 Количественное определение ком-

понентов в лекарственном растительном 
сырье и в лекарственных средствах на основе 
лекарственного растительного сырья

. Рамки 

испытаний стандартных образцов, используе-
мых в частных статьях на лекарственные сред-
ства на основе лекарственного растительного 
сырья, варьируют в зависимости от типа этих 
стандартных образцов.

 

– Активные вещества или маркеры оцени-

ваются по показателям подлинности и чистоты; 
значение количественного содержания устанав-
ливается независимо от чистоты.

 

– Экстракт используется в качестве стандарт-

ного образца, если отсутствует достаточное коли-
чество соответствующего активного вещества или 
маркера. Установленное содержание для экстрак-
та рассчитывают по результатам количественного 
определения, полученным при совместном опре-
делении разными лабораториями, с использова-
нием образца активного вещества или маркера с 
известными характеристиками.

4-2-4. Отчет о создании стандартного об-

разца. 

Подготовленный отчет о создании стандарт-

ного образца содержит результаты исследова-
ний, полученные при его разработке, а также ин-
формацию об использовании стандартного об-
разца. В отчете по химическому методу количе-
ственного определения стандартного образца 
указывают установленное содержание с его ло-
гическим обоснованием. Рассчитывают неопре-
деленность установленного содержания, и если 
эта неопределенность меньше предписанной ве-
личины, которая обоснованно является незначи-
тельной по отношению к критериям приемлемо-
сти для количественного определения, то резуль-
таты испытаний принимают. В противном случае 
могут быть проведены повторные испытания (це-
ликом или частично) либо расширены преде-
лы количественного содержания фармацевти-
ческой субстанции. Неопределенность получен-
ного установленного содержания не приводит-
ся как часть информации, предоставляемой со 
стандартным образцом, так как точность метода 
и неопределенность установленного содержания 
для стандартного образца учитываются при уста-
новлении предела (пределов) в частной статье.

4-3. ВТОРИЧНЫЙ СТАНДАРТНЫЙ 
ОБРАЗЕЦ

Вторичный стандартный образец должен про-

являть те же значимые для испытания (испыта-
ний) свойства, что и первичный стандартный об-
разец. Объем испытаний вторичного стандартно-
го образца не такой большой, как требуется при 
создании первичного стандартного образца. Вто-
ричный стандартный образец утверждается путем 
сравнения с первичным стандартным образцом. 

Идентификация.

 

– Для использования в абсорбционной 

спектрофотометрии в инфракрасной области: 
полосы поглощения соответствуют по располо-
жению и относительной величине полосам по-
глощения первичного стандартного образца.

 

– Для использования в методах разделения: 

расстояние, пройденное веществом (тонкослой-
ная хроматография, электрофорез), время ми-
грации вещества (капиллярный электрофорез)