содержание .. 4 5 6 7 ..

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 6

4. Реактивы

РЕАКТИВЫ

4.1. РЕАКТИВЫ, ЭТАЛОННЫЕ

РАСТВОРЫ, БУФЕРНЫЕ
РАСТВОРЫ

4.1.1. РЕАКТИВЫ

Аденин.

1172800

. [73-24-5]. См. статью

Аденин

-(4-Аминобензоил)-L-глутаминовая кис-

лота.

. (

М.м.

266,3).

1141700.

[4271-

30-1]. АБГА.

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Температура плавления: около 175°С с раз-

ложением.

# Аммоний пурпуровокислый.

См.

Мурексид P

Бензалацетон.

О. (

М.м.

146,2).

1168500

. [122-57-6]. (3

)-4-Фенилбут-3-ен-2-он.

Белая или бледно-желтая масса.

Содержание

: не менее 98,0 %.

Температура кипения: 261°С.
Температура плавления: 39°С.

Бензиловый эфир.

O. (

М.м.

198,3).

1140900

. [103-50-4]. Дибензиловый эфир.

Прозрачная бесцветная жидкость. Практи-

чески нерастворим в воде, смешивается с аце-
тоном и этанолом.

: около 1,043.

: около 1,562.

Температура кипения: около 296°С с разло-

жением.

Бромометоксинафтол.

BrO. (

М.м.

237,1).

1159100.

[5111-65-9]. 2-Бром-6-метоксинафтол.

Температура плавления: около 109°С.

Гвайякол.

. (

М.м.

124,1).

1148300

. [90-05-

1]. 2-Метоксифенол. 1-Гидрокси-2-метокси-бензол.

Кристаллическая масса либо бесцветная

или желтоватая жидкость. Гигроскопичен. Мало-
растворим в воде, очень легко растворим в ме-
тиленхлориде, легкорастворим в 96 % спирте.

Температура кипения: 205°С.
Температура плавления: 28°С.

4-Гидроксикумарин.

. (

М.м.

162,2).

1169700

. [1076-38-6]. 4-Гидрокси-2

-1-бензо-

пиран-2-он.

Белый или почти белый порошок. Легкорас-

творим в метаноле.

Содержание

: не менее 98,0 %.

Глицерин Р1.

1040501

Должен выдерживать требования статьи

Глицерин

и при использовании для определения

примеси А и сопутствующих примесей как указа-

но в статье

Глицерин

должен быть свободным от

диэтиленгликоля.

Глицерин 85 % Р1.

1040601

Должен выдерживать требования статьи

Глицерин 85 %

и при использовании для опре-

деления примеси А и сопутствующих примесей
как указано в статье

Глицерин 85 %

должен быть

свободным от диэтиленгликоля.

2-Дезокси-D-рибоза.

. (

М.м.

134,1).

1163900

. [533-67-5]. Тиминоза. 2-Дезокси-D-

эритро

-пентоза.

Демеклоциклина гидрохлорид.

(

М.м

. 501,3)

1145600.

[64-73-3]. (4

,4a

,5a

,12a

)-7-Хлор-4-(диметиламино)-3,6,10,12,

1 2 а - п е н та г и д р о к с и - 1 , 11 - д и о к с о - 1 , 4 , 4 а , 5 ,
5а,6,11,12а-октагидротетрацен-2-карбоксамида
гидрохлорид.

Желтый порошок. Растворим или умеренно

растворим в воде, малорастворим в 96 % спирте,
очень мало растворим в ацетоне. Растворяется
в растворах гидроксидов и карбонатов щелоч-
ных металлов.

2,2’-Дипиридиламин.

. (

М.м.

171,2).

1157700.

[1202-34-2].

-(Пиридин-2-ил)пиридин-

2-амин.

Температура плавления: около 95°С.

Изомальт.

. (

М.м.

344,3).

1164300

[64519-82-0]. Смесь из 6-

-α-D-глюкопиранозил-

D-глюцитола и 1-

-α-D-глюкопиранозил-D-ман-

нитола.

Белый или почти белый порошок либо гра-

нулы. Легкорастворим в воде.

Инозин.

. (

М.м.

268,2).

1169900

. [58-

63-9]. 9-β-D-Рибофуранозилгипоксантин. 9-β-D-
Рибофуранозил-1,9-дигидро-6

-пурин-6-он.

Температура плавления: от 222°C до 226°C.

Йодкрахмальная бумага.

1085106

Полоски фильтровальной бумаги погружа-

ют в 100 мл

раствора крахмала Р

, содержащего

0,5 г

калия йодида Р.

Избыток жидкости удаля-

ют. Сушат в защищенном от света месте.

Испытание на чувствительность

. Сме-

шивают 0,05 мл

0,1 М раствора натрия ни-

трита

и 4 мл

кислоты хлористоводород-

ной Р

и доводят

водой Р

до объема 100 мл.

1 каплю полученного раствора наносят на йод-
крахмальную бумагу. Образуется синее пятно.

Ланатозид С.

. (

М.м.

985).

1163300.

[17575-22-3]. 3β-[β-D-Глюкопиранозил-(1→4)-
3-

-ацетил-2,6-дидезок си-β-D-

рибо

-гек с о-

п и р а н оз и л - ( 1 → 4 ) - 2 , 6 - д и д езо к с и - β - D -

р и б о

гексопиранозил-(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

гексопиранозил)окси]-12β,14-дигидрокси-5β-кард-
20(22)-енолид.

Продолговатые плоские призмы, полу-

ченные после перекристаллизации из 96

спирта.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Легкорастворим в пиридине и диоксане.

Магния оксид.

1049900

[1309-48-4].

См.

статью

Магния оксид, легкий

Магния оксид тяжелый.

1050000

[1309-48-

4].

См. статью

Магния оксид, тяжелый

Мальтит

. С

. (

М.м.

344,3).

1136800

[585-88-6]. 4-

-α-D-Глюкопиранозил-D-глюцитол

(D-мальтитол).

Белый или почти белый кристаллический

порошок. Очень легко растворим в воде, практи-
чески нерастворим в 96 % спирте.

1-Метилимидазол.

. (

М.м.

82,1).

1139700

. [616-47-7]. 1-Метил-1

-имидазол.

Бесцветная или слегка желтоватая жид-

кость.

: около 1,495.

Температура кипения: от 195°С до 197°С.
Хранят в воздухонепроницаемом контейне-

ре в защищенном от света месте.

2-Метилимидазол.

. (

М.м.

82,1).

1143400

. [693-98-1].

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Температура плавления: около 145°С.

# 2-Метил-1,4-нафтохинон.

. (

М.м.

172,2).

Витамин K

. Метинон.

Желтые игольчатые кристаллы. Малораст-

ворим в воде, растворим в этаноле и в эфире.

Температура плавления: около 106°С.

)-(6-Метоксинафтален-2-ил)этанол.

. (

М.м.

202,3).

1159600.

[77301-42-9].

6-Метокси-α-метил-2-нафтолметанол.

Белый или почти белый порошок.
Температура плавления: около 113°С.

1 - ( 6 - М ето кс и н а фт а ле н - 2 - и л ) эт а н о н .

. (

М.м.

200,2).

1159700.

[3900-45-6].

6’-Метокси-2’-ацетонафтон.

Белый или почти белый порошок.
Температура плавления: около 108°С.

Мурексид.

·H

O. (

М.м.

302,2).

1137200

. 5,5’-Нитрилобис(пиримидин-

2,4,6(1

)-трион) аммония. # Аммоний

пурпуровокислый.

Коричневато-красный кристаллический

порошок, умеренно растворим в холодной
воде, растворим в горячей воде, практиче-
ски нерастворим в 96 % спирте. Растворяет-
ся в растворах калия гидроксида или натрия
гидроксида с образованием растворов синего
цвета.

Натрия гидроксида раствор, свободный

от карбонатов.

1081406.

Навеску

натрия гидроксида Р

растворяют

в достаточном количестве

воды, свободной

от углерода диоксида, Р

до получения раст-

вора с концентрацией 500 г/л и отстаивают.

Декантируют прозрачную надосадочную жид-
кость, предохраняя ее от попадания углерода
диоксида.

Натрия сульфида раствор Р1.

1083902.

Готовят одним из перечисленных ниже ме-

тодов.

– 5 г

натрия сульфида Р

растворяют в

смеси из 10 мл

воды Р

и 30 мл

глицерина Р

– 5 г

натрия сульфида Р

растворяют в

смеси из 30 мл

воды Р

и 90 мл

глицерина Р

Делят раствор на две равные части. Одну часть
насыщают

сероводородом Р

с использованием

охлаждения. Смешивают обе части раствора.

Хранение

: в заполненном доверху контей-

нере в защищенном от света месте. Используют
в течение 3 месяцев.

1-Нафтилуксусная кислота.

(

М.м.

186,2).

1148400.

[86-87-3]. (Нафтален-1-ил)-

уксусная кислота.

Кристаллический порошок от белого до жел-

того цвета. Очень мало растворим в воде, легко-
растворим в ацетоне.

Температура плавления: около 135°С.

4-Нитрофенол.

. (

М.м.

139,1).

1146400

. [100-02-7].

-Нитрофенол.

Содержит не менее 95 % C

Бесцветный или слегка желтый порошок,

умеренно растворим в воде и в метаноле.

Температура плавления: около 114°С.

(5-Нитро-2-фурил)метилендиацетат.

. (

М.м.

243,2).

1099800

. [92-55-7]. Нитро-

фурфуралдиацетат. 5-Нитрофурфурилидендиа-
цетат.

Желтые кристаллы.
Температура плавления: около 90°С.

Окситетрациклина гидрохлорид.

ClN

(

М.м

. 496,9).

1146500.

[2058-46-0]. (4

,4a

,5a

,12a

)-4-(Диметиламино)-3,5,6,

10,12,12а-гексагидрокси-6-метил-1,11-диоксо-
1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидротетрацен-2-
карбоксамид гидрохлорид.

Желтый кристаллический порошок. Гигро-

скопичен. Легкорастворим в воде, умеренно рас-
творим в 96 % спирте. При стоянии водные рас-
творы мутнеют из-за образования осадка окси-
тетрациклина.

1,2-Пентандиол.

. (

М.м

. 104,2).

1155800

. [5343-92-0]

)-Пентан-1,2-диол.

: около 0,971.

: около 1,439.

Температура кипения: около 201°С.

2-Пирролидон.

NO. (

М.м.

85,1).

1138000

. [616-45-5]. Пирролидин-2-он.

При температуре выше 25°С представляет

собой жидкость.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

4.1.1. Реактивы

Смешивается с водой, с этанолом и с эти-

лацетатом.

: 1,116.

Полимер органосиликатный аморф-

ный, с введенными полярными группами,
октадецилсилильный эндкепированный.

1150600

Синтетические сферические гибридные ча-

стицы, состоящие из неорганического (силика-
гель) и органического (органосилоксаны) ком-
понентов с поверхностью, химически модифи-
цированной октадецилсилильными группами,
имеющими полярные группы в алифатической
цепи. Для дальнейшего сведения к минимуму
какого-либо взаимодействия с основными сое-
динениями тщательно эндкепируют для устра-
нения большинства оставшихся силанольных
групп. Размер частиц указывают после назва-
ния сорбента в испытаниях, в которых он ис-
пользуется.

Полимер органосиликатный аморфный

октадецилсилильный.

1144200

Синтетические сферические гибридные части-

цы, состоящие из неорганического (силикагель) и
органического (органосилоксаны) компонентов с
поверхностью, химически модифицированной
октадецилсилильными группами, имеющими три-
функциональные группы в алифатической цепи.

Полимер органосиликатный аморфный

октадецилсилильный эндкепированный для
масс-спектрометрии.

1164900.

Синтетические сферические гибридные ча-

стицы, состоящие из неорганического (силика-
гель) и органического (органосилоксаны) ком-
понентов. Для дальнейшего сведения к мини-
муму какого-либо взаимодействия с основны-
ми соединениями тщательно эндкепируют для
устранения большинства оставшихся сила-
нольных групп. Размер частиц указывают после
названия сорбента в испытаниях, в которых он
используется.

Птероевая кислота.

. (

М.м

152,2).

1073100.

[119-24-4]. 4-[[(2-Амино-4-оксо-

1,4-дигидроптеридин-6-ил)метил]амино]бензой-
ная кислота.

Кристаллы. Легкорастворима в растворах

щелочей.

Силикагель π-акцептор/π-донор для хи-

ральных разделений.

1160100.

Очень тонко измельченный сферический

силикагель для хроматографии, ковалент-
но связанный с 1-(3,5-динитробензамидо)-
1,2,3,4-тетрагидрофенантреном, обладаю-
щий π-электрон-акцепторными и π-элек-
трон-донорными свойствами. Размер частиц
и конфигурацию указывают после названия
сорбента в испытаниях, в которых он исполь-
зуется.

Силикагель диизопропилцианопропил-

силильный для хроматографии.

1168100

Очень тонко измельченный силикагель, хи-

мически модифицированный диизопропилциа-
нопропилсилильными группами. Размер частиц
указывают после названия сорбента в испытани-
ях, в которых он используется.

Силикагель для хроматографии катионо-

обменный сильнокислотный.

1161400.

Силикагель, очень тонко измельченный, с

размером частиц от 5 мкм до 10 мкм и поверхно-
стью, химически модифицированной группами
сульфоновой кислоты. Размер частиц указыва-
ют после названия сорбента в испытаниях, в ко-
торых он используется.

Силикагель октилсилильный, деактиви-

рованный по отношению к основаниям, энд-
кепированный для хроматографии.

1148800.

Силикагель, очень тонко измельченный, с

размером частиц от 3 мкм до 10 мкм. Перед вве-
дением октилсилильных групп его предваритель-
но обрабатывают путем тщательного промыва-
ния и гидролиза большинства поверхностных си-
локсановых мостиков. Для дальнейшего сведе-
ния к минимуму какого-либо взаимодействия с
основными соединениями тщательно эндкепи-
руют для устранения большинства оставшихся
силанольных групп. Размер частиц указывают
после названия сорбента в испытаниях, в кото-
рых он используется.

Мелкий гомогенный порошок белого цвета.

Практически нерастворим в воде и 96 % спирте.

Силикагель октадецилсилильный, с вве-

денными полярными группами, эндкепиро-
ванный для хроматографии.

1165100

Силикагель, очень тонко измельченный, с

размером частиц от 3 мкм до 10 мкм и поверх-
ностью, химически модифицированной октаде-
цилсилильными группами, имеющими полярные
группы в алифатической цепи. Поверхность сор-
бента дополнительно эндкепирована. Размер
частиц указывают после названия сорбента в
испытаниях, в которых он используется.

Мелкий гомогенный порошок белого цвета.

Силикагель октилсилильный, с введен-

ными полярными группами, эндкепирован-
ный для хроматографии.

1152600

Силикагель, очень тонко измельченный, с

размером частиц от 3 мкм до 10 мкм и поверх-
ностью, химически модифицированной октил-
силильными группами, имеющими поляр-
ные группы в алифатической цепи. Поверх-
ность сорбента дополнительно эндкепирована.
Размер частиц указывают после названия сор-
бента в испытаниях, в которых он используется.

Мелкий гомогенный порошок белого цвета.

Силикагель пропилсилильный для хро-

матографии.

1170700.

Силикагель, очень тонко измельченный, с

размером частиц от 3 мкм до 10 мкм и поверх-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ностью, химически модифицированной пропил-
силильными группами. Размер частиц указыва-
ют после названия сорбента в испытаниях, в ко-
торых он используется.

Сульфаниловой кислоты диазотирован-

ной раствор

1086202.

0,9 г

кислоты сульфаниловой Р

растворяют

при нагревании в 9 мл

кислоты хлористоводо-

родной Р

и доводят

водой Р

до объема 100 мл.

10 мл полученного раствора охлаждают в ледя-
ной бане, прибавляют 10 мл охлажденного в ле-
дяной бане раствора 45 г/л

натрия нитрита

и выдерживают при температуре 0°C в тече-

ние 15 мин (при температуре 0°С раствор устой-
чив в течение 3 дней). Непосредственно перед
использованием прибавляют 20 мл раствора
100 г/л

натрия карбоната Р

Тетрабутиламмония гидросульфат Р1.

1087701.

Должен соответствовать требованиям для

тетрабутиламмония гидросульфата Р

со сле-

дующим дополнительным испытанием.

Оптическая плотность

(

2.2.25

): не более

0,02. Измеряют оптическую плотность раствора
50 г/л испытуемого образца в интервале длин
волн от 215 нм до 300 нм.

α-Токоферилацетат.

1152400

. [7695-91-2].

См. статью

α-Токоферилацетат

α-Токоферол.

1152300

. [10191-41-0]. См.

статью

α-Токоферол

Триамцинолона ацетонид.

1133100

. [76-25-5].

См. статью

Триамцинолона ацетонид

Троповая кислота.

. (

М.м.

166,17).

1172000.

[529-64-6]. (2

)-3-Гидрокси-2-

фенилпропановая кислота.

ТСХ пластинка со слоем силикагеля окта-

децилсилильного F

254

1146600

Подложка из стекла, металла или пластика,

покрытая слоем силикагеля октадецилсилильно-
го. Содержит флуоресцентный индикатор с мак-
симумом поглощения при длине волны 254 нм.

D-Фенилглицин.

. (

М.м.

151,2).

1144500

. [875-74-1]. (2

)-2-Амино-2-фенилуксус-

ная кислота.

Содержит не менее 99 % C

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

2-Феноксианилин.

NO. (

М.м.

185,2).

1165500

. [2688-84-8]. 2-Феноксибензенамин.

2-Аминофенил фениловый эфир.

Флуорен.

. (

М.м.

166,2).

1127400.

[86-

73-7]. Дифениленметан.

Белые или почти белые кристаллы. Легко-

растворим в кислоте уксусной безводной, рас-
творим в горячем 96 % спирте.

Температура плавления: от 113°C до 115°C.

Хлористоводородная кислота.

1043500

[7647-01-01]. См. статью

Хлористоводородная

кислота концентрированная

# Хромовый темно-синий.

ClN

(

М.м

. 518,8). [1058-92-0]. Динатрия 2-[(5-хлор-

2-оксифенил)азо]-1,8-диоксинафталин-3,6-
дисульфонат. Кислотный хромовый темно-
синий. Кислотный синий 13.

Порошок темно-коричневого или черного

цвета. Легкорастворим в воде.

# Хромового темно-синего раствор.

0,5 г

хромового темно-синего Р

раство-

ряют в 10 мл

аммиачного буферного раствора

рН 10,0 Р

и доводят

спиртом (95 %, об/об) Р

до

объема до 100 мл.

Срок годности 1 мес.

# Хромового темно-синего индикаторная

смесь.

0,25 г

хромового темно-синего Р

и 25 г

натрия хлорида Р

растирают в ступке и пере-

мешивают.

# Эозинат натрия

. C

. (

М.м

. 691,9).

[17372-87-1]. Динатрия 2’,4’,5’,7’-тетрабром-3’,6’-
дигидроксиспиро[изобензофуран-1(3

),9’-[9

]

ксантен]-трион. Тетрабромфлуоресцеинат натрия.
Эозин. Эозин Y.

Красные кристаллы с синеватым оттенком

или коричневато-красный порошок. Легкорас-
творим в воде, малорастворим в 96 % спирте,
практически нерастворим в эфире.

# Эозин Н

. Смесь динатриевых солей тетра-

бромфлуоресцеина C

(

М.м

. 691,9)

и дибромфлуоресцеина C

(

М.м

. 534,1). Эозин натрий водорастворимый.

Красный или красно-коричневый порошок.

Легкорастворим в воде.

Этиленоксида исходный раствор Р1.

1036406

Раствор 50 мг/мл

этиленоксида Р

мета-

ноле Р

Этиленоксида раствор Р4.

1036407

1,0 мл

исходного раствора этиленокси-

да Р1

доводят

водой Р

до объема 100,0 мл.

1,0 мл полученного раствора доводят

водой Р

до

объема 25,0 мл.

4.1.2. ЭТАЛОННЫЕ РАСТВОРЫ

ДЛЯ ИСПЫТАНИЙ
НА ПРЕДЕЛЬНОЕ
СОДЕРЖАНИЕ ПРИМЕСЕЙ

Исходный эталонный раствор для атом-

ной спектрометрии (1,000 г/л).

5004000

Данный раствор готовят преимуществен-

но в кислой среде из элемента или его соли с
минимальным содержанием не менее 99,0 %.
Концентрация раствора должна составлять
более 0,995 г/л в течение установленного
срока годности в невскрытом контейнере. На

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

410

20,0 мл. 3,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (с). Раствор готовят

только при необходимости (см. ниже) и в вы-
тяжном шкафу. Раствор используют только
для идентификации пика примеси С.

10 мг

ФСО

метопролола тартрата

растворяют в 10 мл

0,1 М раствора

кислоты хлористоводородной

Полученный раствор помещают в выпаритель-
ную чашку диаметром 10 см. Чашку помеща-
ют под лампу ультрафиолетового света (

2.1.3

)

таким образом, чтобы расстоянии от поверхно-
сти раствора до лампы составляло 5 см, и вы-
держивают при длине волны 254 нм в течение
6 ч. 0,5 мл полученного раствора доводят по-
движной фазой до объема 25 мл.

Условия хроматографирвоания:

–

колонка

длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 3,9 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

с раз-

мером частиц 5 мкм (размер пор 10 нм, содер-
жание углерода 19 %);

–

подвижная фаза

: 3,9 г

аммония ацета-

та Р

растворяют в 810 мл

воды Р

, прибавляют

2,0 мл

триэтиламина Р

, 10,0 мл

кислоты уксус-

ной ледяной

, 3,0 мл

кислоты фосфорной Р

146 мл

ацетонитрила Р

и перемешивают;

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 280 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испыту-

емого раствора и растворов сравнения (а) и (b);

–

время хроматографирования

: 3-кратное

время удерживания метопролола.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к метопрололу; время удерживания — около
7 мин): примесь С — около 0,3; примесь А —
около 0,7.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

–

разрешение

: не менее 6,0 между пиками

примеси А и метопролола.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь (от A до J)

(не более

0,3

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного, не
должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 1,7-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,17 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %), а также пик винной
кислоты.

Если на хроматограмме испытуемого раст-

вора присутствует пик со временем удержива-
ния около 2,3 мин (примесь С), площадь которо-
го превышает площадь основного пика на хро-

матограмме раствора сравнения (b), то готовят
и хроматографируют 20 мкл раствора сравнения
(с). Площадь пика примеси С на хроматограмме
испытуемого раствора умножают на поправоч-
ный коэффициент 0,1.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,001 % (10 ppm). 2,0 г испытуемого об-
разца растворяют в 20 мл

воды Р

. 12 мл полу-

ченного раствора должны выдерживать испы-
тание на тяжелые металлы. Эталон готовят с
использованием

эталонного раствора свинца

(1 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат в вакууме над

кальция хлоридом безво-

дным Р

в течение 4 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Метопролола тартрат в услови-

ях испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворят в

30 мл

кислоты уксусной безводной Р

и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной

потенциоме-

трически (

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 34,24 мг (C

)

·C

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Для жидкостной хроматографии: A, B, C,

D, E, F, G, H, J.

Для тонкослойной хроматографии:

М, N, O.

и энантиомер

A. R = NH-CH

-CH

, R’ = CH

-CH

-OCH

)-1-(Этиламино)-3-[4-(2-метоксиэтил)фе-

нокси]пропан-2-oл.

C. R = NH-CH(CH

)

, R’ = CHO: 4-[(2

)-2-

Гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино]пропокси]бен-
зальдегид.

D. R = OH, R’ = CH

-CH

-OCH

: (2

)-3-[4-(2-

Метоксиэтил)фенокси]пропан-1,2-диол.

H. R = NH-CH(CH

)

, R’ = CH

-CH

-OH: (2

1-[4-(2-Гидроксиэтил)фенокси]-3-[(1-метилэтил)
амино]пропан-2-oл.

J. R = O-CH

-CHOH-CH

-NH-CH(CH

)

R’ = CH

-CH

-OCH

: 1-[2-Гидрокси-3-[(1-метил-

этил)амино]пропокси]-3-[4-(2-метоксиэтил)фе-
нокси]пропан-2-oл.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

411

Метронидазол

B. R = CH

: 4-(2-Метоксиэтил)фенол.

G. R = H: 2-(4-Гидроксифенил)этанол.

и энантиомер

E. R = CH

-CH

-OCH

: (2

)-1-[2-(2-Метокси-

этил)фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]пропан-2-oл.

F. R = H: (2

)-1-[(1-Метилэтил)амино]-3-

феноксипропан-2-oл.

и энантиомер

M. R = NH-CH(CH

)

: 1,3-бис[(1-Метилэтил)-

амино]пропан-2-oл.

N. R = OH: (2

)-3-[(1-Метилэтил)амино]-

пропан-1,2-диол.

∗

O. 1,1’-[(1-Метилэтил)имино]бис[3-[4-(2-

метоксиэтил)фенокси]пропан-2-oл].

МЕТРОНИДАЗОЛ

Metronidazolum

METRONIDAZOLE

М.м.

171,2

ОПР ЕДЕЛЕНИЕ

Метронидазол содержит не менее 99,0

и не более 101,0

% 2-(2-метил-5-нитро-1

имидазол-1-ил)этанола в пересчете на сухое ве-
щество.

ОПИСАНИЕ (CВОЙСТВА)

Белый или желтоватый кристаллический по-

рошок.

Малорастворим в воде, в ацетоне, в 96 %

спирте и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: C.
Вторая идентификация: A, B, D.

Температура плавления (

2.2.14

): от 159°C

до 163°C.

Абсорбционная спектрофотометрия в

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

Испытуемый раствор

. 40,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в

0,1 M растворе кисло-

ты хлористоводородной

и доводят до объема

100,0 мл этим же растворителем. 5,0 мл полу-
ченного раствора доводят

0,1 M раствором кис-

лоты хлористоводородной

до объема 100,0 мл.

Диапазон длин волн

: от 230 нм до 350 нм.

Максимум поглощения

: при 277 нм.

Минимум поглощения

: при 240 мн.

Удельный показатель поглощения в макси-

муме

: от 365 до 395.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО метронидазола

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

К 10 мг испытуемого образца прибавля-

ют 10 мг

порошка цинка Р

, 1 мл

воды Р

, 0,25 мл

кислоты хлористоводородной разведенной Р

нагревают на водяной бане в течение 5 мин и
охлаждают. Полученный раствор дает реакцию
на первичные ароматические амины (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S.

1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

1 М растворе кислоты хлористоводо-

родной

и доводят до объема 20 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность

. (

2.2.1

). Раствор S по степе-

ни мутности не должен превышать эталон II.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
GY(ЗЖ)

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Растворы готовят с

защитой от света

Испытуемый раствор

. 0,05 г испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (a)

. 1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5,0 мг

ФСО метро-

нидазола примеси А

растворяют в подвижной

фазе, прибавляют 10,0 мл испытуемого раст-
вора и доводят подвижной фазой до объема
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

с раз-

мером частиц 5 мкм;

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

4.1.3. Буферные растворы

этикетке указывают исходный материал (эле-
мент или его соль) и конечный растворитель
(природа, кислотность и др.).

4.1.3. БУФЕРНЫЕ РАСТВОРЫ

Фосфатный буферный раствор рН 5,0.

4011300

2,72 г

калия дигидрофосфата Р

растворяют в

800 мл

воды Р

, доводят

1 М раствором калия ги-

дроксида

и разводят

водой Р

до объема 1000 мл.

Фосфатный буферный раствор рН 7,0 Р5.

4011400

28,4 г

динатрия гидрофосфата безводно-

го Р

растворяют в 800 мл

воды Р

, доводят 30 %

(

м/м

) раствором

фосфорной кислоты Р

и разво-

дят

водой Р

до объема 1000 мл.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5. Общие тексты

ОБЩИЕ ТЕКСТЫ

5.9. ПОЛИМОРФИЗМ

Полиморфизм (или кристаллический поли-

морфизм) — это явление, относящееся к твер-
дым веществам; это способность вещества в
твердом состоянии существовать в различных
кристаллических формах при одном и том же
химическом составе. Твердые вещества, нахо-
дящиеся в некристаллической форме, называ-
ются аморфными.

В случае если это явление наблюдает-

ся у химического элемента (например, серы),
вместо термина «полиморфизм» используется
термин «аллотропия».

При описании сольватов (включая гидра-

ты), в которых растворитель присутствует в
кристаллической решетке в стехиометриче-
ской пропорции, используют термин «псевдо-
полиморфизм»; этот термин также может быть
применен к веществам, в которых раствори-
тель присутствует в непостоянных пропорци-
ях. Так как термин «полиморфизм» допускает
двоякое толкование в зависимости от обстоя-
тельств, при описании таких веществ предпо-
чтительнее использовать термины «сольваты»
и «гидраты».

В тех случаях, когда в частной статье ука-

зано, что субстанция обладает полиморфиз-
мом, это означает, что наблюдается истинный
кристаллический полиморфизм, либо нали-
чие сольватов, либо аллотропия, либо наличие
аморфной формы.

Идентичность химического состава пред-

полагает, что все кристаллические и аморфные
формы данного вещества проявляют одинако-
вые химические свойства в растворах и рас-
плавах, однако в твердом состоянии их физико-
химические и физические свойства (раство-
римость, твердость, сжимаемость, плотность,
температура плавления и др.), а соответствен-
но и их реакционная способность и биодоступ-
ность, могут быть различными.

Если соединение обладает полиморфиз-

мом, форма, для которой значение свобод-
ной энтальпии является самым низким при
данных температуре и давлении, будет наибо-
лее термодинамически стабильной, а осталь-
ные формы будут находиться в так называе-
мом метастабильном состоянии. При нормаль-
ных температуре и давлении метастабильная
форма способна как оставаться в неизменном
состоянии, так и переходить в термодинамиче-
ски более стабильную форму.

Если имеются несколько кристаллических

форм, то при заданных температуре и дав-
лении термодинамически более стабильной
будет являться одна из них. Такая кристалли-
ческая форма способна составлять фазу, ко-

торая может достигать равновесия с другими
твердыми, а также с жидкими и газообразными
фазами.

Если каждая из кристаллических форм яв-

ляется наиболее стабильной в определен-
ном интервале температур, переход из одной
формы в другую является обратимым и называ-
ется энантиотропным. Переход из одной фазы
в другую является фазовым переходом первого
рода, поэтому при заданном давлении это со-
стояние будет определяться изменением тем-
пературы. Если только одна из форм стабильна
во всем интервале температур, переход явля-
ется необратимым, или монотропным.

Путем варьирования условий кристалли-

зации (температура, давление, растворитель,
концентрация, скорость кристаллизации, вне-
сение затравок кристаллизации, присутствие и
концентрация примесей и др.) можно получить
различные кристаллические формы или соль-
ваты.

Для изучения полиморфизма могут быть ис-

пользованы следующие методы:

– рентгенография порошков;

– рентгенография отдельных кристаллов;

– термический анализ (дифференциальная

сканирующая калориметрия, термогравиметрия
(

2.2.34

), термомикроскопия);

– микрокалориметрия;

– анализ поглощения влаги;

– оптическая и электронная микроскопия;

– ядерный магнитный резонанс в твердом

теле;

– инфракрасная спектрофотометрия

(

2.2.24

);

– рамановская спектрометрия (

2.2.48

);

– измерение растворимости и характери-

стической скорости растворения;

– измерение плотности.
Эти методы часто дополняют друг друга, по-

этому при исследовании важно использовать не-
сколько из них.

Диаграммы давление/температура и энер-

гия/температура, основанные на аналитических
данных, являются ценными инструментами для
более полного понимания энергетических взаи-
модействий (энантиотропия, монотропия) и тер-
модинамической стабильности отдельных моди-
фикаций полиморфного вещества.

Для исследований сольватов предпочти-

тельны дифференциальная сканирующая кало-
риметрия и термогравиметрия, используемые
вместе с определением растворимости, харак-
теристической скорости растворения и рентге-
нографией.

При исследовании гидратов для обнаруже-

ния зон относительной стабильности определя-
ют изотермы сорбции/десорбции воды.

В общем случае гидраты менее раствори-

мы, чем безводные формы, подобно как соль-
ваты менее растворимы в их растворителе, чем
несольватированные формы.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5.10. КОНТРОЛЬ ПРИМЕСЕЙ

В СУБСТАНЦИЯХ ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Введение.

Частные статьи Фармакопеи на субстанции

для фармацевтического использования разра-
ботаны с целью обеспечения их приемлемого
качества для потребителей. Роль Фармакопеи в
защите общественного здоровья заключается в
адекватном контроле примесей, регламентируе-
мом частными фармакопейными статьями. Тре-
бования к качеству определяют с учетом научно-
го прогресса, технической обеспеченности и ре-
гуляторных требований.

Требования, касающиеся примесей, даются

в частных статьях и в общей статье

Субстанции

для фармацевтического использования

, которые

дополняют друг друга: частные статьи определяют
критерии приемлемости для примесей, а общая
статья указывает на необходимость квалифика-
ции, идентификации и описания любых органиче-
ских примесей, которые присутствуют в

активных

субстанциях

(

фармацевтических субстанциях

Пределы для учитывания, идентификации

и квалификации, содержащиеся в общей статье

Субстанции для фармацевтического исполь-
зования

, применяются ко всем сопутствующим

примесям. Однако, если частная статья не со-
держит испытания по количественному опреде-
лению сопутствующих примесей, любые новые
примеси, присутствующие выше установленных
пределов, могут быть не выявлены, так как тест
не позволяет их определять.

Требования раздела «Сопутствующие при-

меси» общей статьи

Субстанции для фарма-

цевтического использования

, особенно каса-

ющиеся предельного содержания примесей, не
должны применяться к вспомогательным веще-
ствам; также эти требования не распространяют-
ся на: биологические и биотехнологические про-
дукты; пептиды; олигонуклеотиды; радиофар-
мацевтические препараты; продукты фермента-
ции и полученные из них полусинтетические про-
дукты; лекарственные средства на основе ле-
карственного растительного сырья и неочищен-
ные продукты животного и растительного проис-
хождения. Несмотря на неприменимость норм
предельного содержания примесей, установлен-
ных в общей статье, общая концепция описания,
идентификации (где возможно) и квалификации
примесей также приемлема для этих продуктов.

Основания для внесения уточнений в

частные статьи Фармакопеи.

Частные статьи Фармакопеи разработаны для

субстанций, которые входят в состав лекарствен-
ных средств, зарегистрированных компетентным
уполномоченным органом Республики Беларусь,

поэтому эти статьи не обязательно охватывают
все субстанции для фармацевтического использо-
вания, представленные на мировом рынке.

Присутствие органических и неорганиче-

ских примесей в субстанциях, качество кото-
рых контролируется соответствующим ком-
петентным уполномоченным органом, оцени-
вается на основании данных о безопасности
максимального допустимого содержания (мак-
симальная суточная доза), за исключением
новых данных о безопасности, которые стано-
вятся действительными при последующем до-
казательстве более низких норм.

Основная часть частных статей Фарма-

копеи на субстанции для фармацевтическо-
го использования гармонизирована с требова-
ниями частных статей Европейской Фармако-
пеи, которые, в свою очередь, разрабатывают-
ся группами экспертов и рабочими группами,
сотрудничающими с европейскими националь-
ными фармакопейными органами, компетент-
ными органами по маркетингу, национальными
контрольными лабораториями и лабораторией
Европейской Фармакопеи при содействии ис-
пользующих эти субстанции производителей и/
или поставщиков.

Контроль примесей в субстанциях для

фармацевтического использования.

Качество субстанции, связанное с содер-

жанием примесей, контролируется определен-
ным числом испытаний, приведенных в част-
ной статье. Эти испытания предназначены для
оценки как органических, так и неорганических
примесей, которые важны с точки зрения спо-
собов получения активных субстанций, для ле-
карственных средств.

Контроль остаточных растворителей преду-

сматривается в общей статье

Субстанции для

фармацевтического использования

Оста-

точные количества органических раствори-
телей (5.4)

. Сертификат пригодности частной

статьи Фармакопеи для субстанции, получен-
ной определенным способом, указывает кон-
тролируемые остаточные растворители, уста-
новленные критерии приемлемости и валиди-
рованый метод контроля — в случае если он
отличен от описанного в общей статье

Иден-

тификация и контроль остаточных коли-
честв органических растворителей (2.4.24).

Испытание «Сопутствующие примеси»,

описанное в частных статьях для органиче-
ских веществ, проводится в отношении род-
ственных органических примесей. Если испы-
тание «Сопутствующие примеси» не позволяет
контролировать конкретную примесь или есть
особые причины (например, безопасность),
требующие специального контроля, то оно
может дополняться специфическими испыта-
ниями.

Если в частной статье отсутствует испы-

тание «Сопутствующие примеси» (или эквива-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

содержание .. 4 5 6 7 ..