содержание .. 1 2 3 ..
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год) - часть 2
РЕАКТИВЫ
Надежность результатов, получаемых с помощью описанных в
Фармакопейных статьях аналитических операций, зависит, в частности, от качества
используемых реактивов. Реактивы описаны в общей Фармакопейной статье
«Реактивы». Подразумеваемая степень чистоты
- не ниже квалификации
«аналитической чистоты»
(analytical grade) или квалификации
«чистый для
анализа» (ч.д.а.). Для некоторых реактивов включены испытания для определения
пригодности.
РАСТВОРИТЕЛИ
Если для растворов не указан растворитель, то подразумевают водные
растворы. Для проведения описанных в Фармакопейных статьях аналитических
операций и для приготовления реактивов используют воду, соответствующую
требованиям частной статьи «Вода очищенная». Термин «вода дистиллированная»
означает «вода очищенная», полученная путем дистилляции.
Термин «этанол» без уточнений означает абсолютный спирт. Термин «спирт»
без уточнений означает этиловый спирт, содержащий примерно
96 объемных
процентов этанола. Другие степени разбавления обозначаются термином «спирт» с
указанием содержания этанола в объемных процентах.
# Термин «эфир» без уточнений означает диэтиловый эфир.
СПОСОБЫ ВЫРАЖЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ
Выражение «%» может иметь одно из трех значений:
- массовый процент (м/м) - число граммов вещества в 100 граммах конечного
продукта;
- объемный процент
(об/об)
- число миллилитров вещества в
100
миллилитрах конечного продукта;
-
# массо-объемный процент
(м/об)
- число граммов вещества в
100
миллилитрах конечного продукта.
Обозначение
«ppm»
(частей на миллион) подразумевает массовое
соотношение.
# Если указано, что при приготовлении смеси растворителей их берут в
соотношении
(a:b), то имеется в виду соотношение объемов. Например,
соотношение: гексан-бензол (1:3) означает, что смешивают 1 объем гексана с 3
объемами бензола.
ТЕМПЕРАТУРА
Кроме конкретного указания температуры при проведении испытаний
используют также следующие термины:
-
глубокое охлаждение ниже -15оС;
-
в холодильнике от 2оС до 8оС;
-
в холодном или прохладном месте от 8оС до 15оС;
-
при комнатной температуре от 15оС до 25оС.
# Кроме терминов, приведенных выше, используются также следующие
термины:
-
теплый от 40оС до 50оС;
-
горячий от 80оС до 90оС;
-
температура «водяной бани» от 98оС до 100оС;
26
-
температура «ледяной бани» 0оС.
1.3. ОБЩИЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ
КОНТЕЙНЕРЫ
Материалы, используемые для контейнеров, описаны в общей статье 3.
«Контейнеры».
Для материалов, используемых для производства контейнеров, особенно для
полимерных материалов, используют общие названия, каждое из которых
охватывает ряд материалов, отличающихся как свойствами основного компонента,
так и используемыми добавками. Испытания и пределы нормирования зависят от
конкретного состава материала и таким образом применимы только при условии,
что материал соответствует вводной части его спецификации. По согласованию с
компетентным уполномоченным органом могут использоваться материалы других
составов, а также испытания для них.
Спецификации на контейнеры, включенные в статью 3, разрабатывались для
всех контейнеров указанной категории. Однако, учитывая большое разнообразие
существующих контейнеров и возможность появления новых контейнеров,
публикация спецификации не исключает возможности использования контейнеров,
соответствующих другой спецификации, если это обосновано и согласовано с
компетентным уполномоченным органом.
В статьях Фармакопеи могут даваться ссылки на определения и
спецификации контейнеров. В разделах «Определение», «Производство» общих
статей на лекарственные формы может содержаться требование по использованию
определенного типа контейнера. В разделе «Хранение» некоторых статей может
указываться тип рекомендуемого контейнера.
1.4. ЧАСТНЫЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ
НАЗВАНИЯ
Кроме названий на русском языке, приводится также латинское название.
Это название может использоваться вместо русского названия, равно как и любой
другой синоним, который признан эквивалентным компетентным уполномоченным
органом.
ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ АТОМНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАССЫ
Относительная атомная масса (А.м.) или относительная молекулярная масса
(М.м.) указываются, когда это необходимо, в начале частной Фармакопейной
статьи. Относительную атомную массу, относительную молекулярную массу,
молекулярную формулу и графическую формулу приводят как информационный
материал.
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ ЧАСТНЫХ ФАРМАКОПЕЙНЫХ СТАТЕЙ
27
В вводной части, идущей после названия монографии, приводится
официальное определение субстанции, готового лекарственного средства или
иного продукта, являющегося предметом частной фармакопейной статьи.
Пределы содержания. Если указаны пределы содержания, то это пределы,
полученные с использованием метода, указанного в разделе «Количественное
определение».
Лекарственные средства, содержащие лекарственное растительное
сырье. В частных статьях на лекарственные средства, содержащие лекарственное
растительное сырье, вводная часть включает указание на предмет частной статьи.
Это может быть, например, лекарственное растительное сырье в исходном виде
или лекарственное растительное сырье, измельченное в порошок. Если частная
статья распространяется на несколько вариантов, например, на оба из указанных,
то это оговаривается во вводной части.
ПРОИЗВОДСТВО
Информация в разделе «Производство» призвана привлечь внимание к
некоторым важным аспектам процесса производства и не обязательно является
исчерпывающей. Содержащиеся в ней инструкции адресованы производителю. Они
могут относиться, например, к материалам, к процессу производства, к его
валидации и контролю, к постадийному контролю, а также к испытаниям, которые
производитель должен проводить перед выпуском для каждой серии продукта или
для выбранных серий. Эти положения обязательно должны быть подтверждены
посредством анализа конечного продукта. Компетентным уполномоченным органом
может быть установлено, что приведенные вышеуказанные аспекты были
выполнены. Такое заключение может быть сделано на основании проверки
полученных от производителя данных, или при инспектировании производства, или
при испытании соответствующих образцов.
Отсутствие раздела «Производство» не означает, что аспекты процесса
производства, отмеченные выше, не требуют внимания. Любой описанный в
частной фармакопейной статье продукт должен производиться в соответствии с
принципами надлежащей производственной практики (GMP) и соответствующими
международными соглашениями, а также национальными и наднациональными
законами, распространяющимися на продукты, предназначенные для
использования в медицине.
В разделе «Производство» в частной фармакопейной статье на вакцину
могут быть указаны свойства штамма и тестовые методы для подтверждения этих
свойств. Эти методы приводятся для информации в качестве примера.
ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)
Информация, приведенная в этом разделе, носит рекомендательный
характер.
Растворимость.
# Под
«растворимостью» подразумевают свойство
вещества растворяться в различных растворителях, принятых в ГФ РБ. Показатели
растворимости вещества в различных растворителях приводятся в частных
фармакопейных статьях.
28
Для обозначения растворимости в данном подразделе используются
описательные термины, которые в температурном интервале от 15оС до 25оС
имеют смысл, обозначенный в Табл. 1.4.-1.
Таблица 1.4.-1
Термин
Примерное количество растворителя (мл),
необходимое для растворения 1 г вещества
Очень легко растворим
до
1
Легко растворим
от
1
до
10
Растворим
от
10
до
30
Умеренно растворим
от
30
до
100
Мало растворим
от
100
до
1000
Очень мало растворим
от
1000
до
10000
Практически нерастворим
более
10000
Частично растворим
Термин используется для характеристики смесей,
содержащих как
растворимые,
так
и
нерастворимые компоненты
Смешивается с…
Термин используется для характеристики
жидкостей, смешивающихся с указанным
растворителем во всех соотношениях
# Примечание: Для определения растворимости навеску вещества вносят в
отмеренное количество растворителя и непрерывно встряхивают в течение 10
минут при температуре 20+5оС. Предварительно образец может быть растерт. Для
медленно растворимых образцов, требующих для своего растворения более 10
минут, допускается также нагревание на водяной бане до
30оС; наблюдение
производят после охлаждения раствора до температуры 20+5оС и энергичного
встряхивания в течение 1-2 минут. Вещество считают растворившимся, если в
растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы
вещества. Для веществ, образующих при растворении мутные растворы,
соответствующее указание должно быть приведено в частной фармакопейной
статье. Если указано, что субстанция растворима в жирных маслах, то имеется в
виду, что она растворима в любом масле, относящемуся к классу жирных масел.
ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)
Приводимые в этом разделе испытания не рассчитаны на полное
подтверждение химической структуры или состава продукта. Они предназначены
для подтверждения с приемлемой степенью достоверности того, что продукт
соответствует информации, приведенной на этикетке.
В некоторых частных фармакопейных статьях имеются подразделы «Первая
идентификация» и
«Вторая идентификация». Обычно используют первую
идентификацию. Если имеется гарантия того, что данная серия субстанции была
ранее сертифицирована на соответствие всем требованиям частной
фармакопейной статьи, испытания из второго подраздела могут использоваться
вместо испытаний из первого подраздела.
29
ИСПЫТАНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Область применения. Эти требования не рассчитаны на охват всех
возможных примесей. В частности, если примесь не определяется с помощью
описанных испытаний, а здравый смысл и надлежащая производственная практика
не допускает ее присутствия, не следует делать вывод, что она допустима. См.
также ниже раздел «Примеси».
# Если в испытаниях с использованием хроматографических методов после
указания вводимого или наносимого объема раствора в микролитрах в скобках
указывается количество вещества в микрограммах, то имеется в виду
приблизительное количество.
# Если указано, что испытание проводят «в защищенном от света месте», то
это означает, что следует принять меры для избежания попадания прямого
солнечного света, любого другого яркого света, а также исключить попадание
ультрафиолетового света, например, путем использования посуды из специального
стекла, работы в затемненной комнате и т.д.
Расчеты. Если при проведении вычислений требуется выполнить пересчет
на сухое вещество или безводное вещество или оговорено какое-либо другое
условие, то потерю в массе при высушивании, содержание воды или иной
показатель определяют с помощью метода, описанного в частной фармакопейной
статье. Слова «сухое вещество» или «безводное вещество» и другие указываются
в скобках после результата.
Пределы. Указываемые пределы основываются на результатах, полученных
в рамках обычной аналитической практики; в них уже учтены обычные
аналитические погрешности, допустимый разброс при производстве и
приготовлении, а также ухудшение качества в процессе хранения в пределах,
которые считаются приемлемыми. При определении соответствия продукта
требованиям частной фармакопейной статьи к указанным пределам не должны
добавляться никакие дополнительные допуски.
Результат, полученный в испытании, округляют до указанного в пределе
количества значащих цифр (если нет других указаний). При этом последнюю цифру
увеличивают на единицу, если цифра, отбрасываемая при округлении, больше или
равна пяти. Если цифра, отбрасываемая при округлении, меньше пяти, последнюю
цифру оставляют неизменной.
Определение и допустимый предел примесей. Примерное допустимое
содержание примеси или суммы примесей может быть указано в скобках только для
информации. Если для данной примеси не указано использование стандартного
образца, ее содержание может быть выражено исходя из номинальной
концентрации вещества, используемого для приготовления указанного в частной
Фармакопейной статье раствора сравнения (если нет других указаний).
Лекарственные средства, содержащие лекарственное растительное
сырье. Для лекарственного средства, содержащего лекарственное растительное
сырье, сульфатная зола, общая зола, растворимые в воде посторонние вещества,
растворимые в спирте посторонние вещества, содержание воды, содержание
эфирных масел и содержание действующих веществ вычисляют в расчете на
лекарственное средство, которое не было специально высушено (если нет других
указаний в частной фармакопейной статье).
30
Эквиваленты (титры). В тех случаях, когда приводится эквивалент, он
дается с таким количеством значащих цифр, которое требуется в данной
монографии.
ХРАНЕНИЕ
Информация и рекомендации, приводимые в разделе
«Хранение», не
являются исчерпывающими фармакопейными требованиями, и компетентные
уполномоченные органы могут указывать конкретные условия хранения,
обязательные для исполнения.
Описанные в Фармакопее продукты следует хранить таким образом, чтобы
предотвратить их загрязнение и, по возможности, разложение. Если рекомендуются
особые условия хранения, включая тип контейнера
(см. выше раздел
«Контейнеры») и температурные пределы, эти рекомендации приводятся в
монографии.
Ниже разъясняются термины, используемые в частных фармакопейных
статьях в разделе «Хранение».
#
«Температура». Продукт должен храниться в соответствии с
требованиями, указанными в Табл. 1.4.-2.
Таблица 1.4.-2.:
Условия хранения
Температурные
Дополнительное
лекарственного
пределы,
указание (при
средства
указываемые на
необходимости)
упаковке
Лекарственное
Нет
«Не охлаждать»
средство не требует
или
«Не
особых
условий
замораживать»
хранения
Лекарственное
«Хранить
при
«Не охлаждать»
средство
требует
температуре не выше
или
«Не
условий хранения при
30оС» или
«Хранить
замораживать»
температуре не выше
при температуре ниже
30оС
(температура
30оС»
хранения от
+2оС до
+30оС)
Лекарственное
«Хранить
при
«Не охлаждать»
средство
требует
температуре не выше
или
«Не
условий хранения при
25оС» или
«Хранить
замораживать»
температуре не выше
при температуре ниже
25оС
(температура
25оС»
хранения от
+2оС до
+25оС)
Лекарственное
«Хранить
при
«Не охлаждать»
средство
требует
температуре от
15оС
или
«Не
хранения
при
до 25оС»
замораживать»
комнатной температуре
Лекарственное
Хранить
при
«Не
средство
требует
температуре от 8оС до
замораживать»
хранения в холодном
15оС
или прохладном месте
Лекарственное
«Хранить
при
«Не
средство
требует
температуре от 2оС до
замораживать»
31
хранения
в
8оС»
холодильнике
Лекарственное
«Хранить
в
средство
требует
морозильной камере»
хранения
при
или
«Хранить
и
температуре ниже 0оС
транспортировать
в
морозильной камере»
Примечаня:
- под термином «Не охлаждать» подразумевается температура от 2оС до 8оС;
- допускается кратковременное изменение условий хранения в процессе
местной транспортировки для лекарственных средств, не имеющих дополнительное
указание по хранению «Не охлаждать» или «Не замораживать».
«Защищать от влаги». Это означает, что относительная влажность в
условиях хранения должна быть не выше 60%. Продукт должен храниться в
воздухонепроницаемом контейнере. При вскрытии контейнера во влажной
атмосфере необходимо проявлять осторожность. При необходимости низкое
содержание влаги можно поддерживать с помощью осушающих веществ, при
условии, что их прямой контакт с продуктом будет исключен.
«В защищенном от света месте». Продукт должен храниться в контейнере,
изготовленном из материала, в достаточной степени поглощающего свет,
способный вызвать фотохимические превращения; или контейнер должен быть
помещен во внешний контейнер, обеспечивающий такую защиту; или
лекарственное средство
(вещество) должно храниться в месте, исключающем
возможность попадания такого света.
МАРКИРОВКА
Маркировка регламентируется компетентным уполномоченным органом с
изданием соответствующего нормативного правового акта. Таким образом,
информация в разделе
«Маркировка» не претендует на полноту. Она
ориентирована прежде всего на фармакопейные цели, и обязательными являются
только те положения, которые необходимы для подтверждения соответствия
продукта статье. Вся остальная информация носит рекомендательный характер. В
тех случаях, когда в Фармакопее употребляется термин
«этикетка»,
соответствующая информация может быть помещена на контейнере, на упаковке
или во вкладыше, в зависимости от решения компетентного уполномоченного
органа.
ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ
Описываемые в Фармакопее продукты и реактивы могут оказаться опасными
для здоровья, если не предпринять необходимые меры. Во всех случаях следует
придерживаться принципов надлежащей лабораторной практики (НЛП, GLP), а
также соответствующих положений техники безопасности. В некоторые статьи
включены специальные указания о необходимых мерах предосторожности. Но
отсутствие таких указаний не следует трактовать как отсутствие всякого риска.
ПРИМЕСИ
32
В частной фармакопейной статье может быть приведен перечень всех
известных и потенциальных примесей, для которых показано, что они
контролируются испытаниями. Этот список содержит названия примесей и их
структурные формулы; он предназначен только для информации. Перечень можно
разделить на
«Охарактеризованные примеси»
(т.е. те, которые ранее были
признаны компетентными органами в качестве охарактеризованных; туда могут
также быть включены и примеси, которые считаются охарактеризованными другими
способами, например примеси, которые встречаются в виде естественных
метаболитов) и
«Другие определяемые примеси»
(например, потенциальные
примеси, которые не были определены в каких-либо образцах субстанции во время
разработки монографии или которые встречаются в концентрациях менее 0,1%, но
содержание которых может ограничиваться с помощью тестов, описываемых в
частной фармакопейной статье).
ФИЗИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
В Фармакопейных статьях может также приводиться в качестве информации
и рекомендаций перечень физических характеристик, которые не относятся к
официальным требованиям, но тем не менее важны при использовании продукта
(см. выше «Общие положения» 1.1.).
СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ, СТАНДАРТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ЭТАЛОННЫЕ
СПЕКТРЫ
Некоторые общие и частные фармакопейные статьи предусматривают
использование стандартных образцов, стандартных препаратов и эталонных
спектров. Они разработаны с учетом их предназначения, и их следует использовать
так, как предписывает Фармакопея. В других обстоятельствах они могут оказаться
непригодными.
Стандартные образцы, стандартные препараты и эталонные спектры
вводятся в действие уполномоченным компетентным органом. Полный перечень
может быть получен в указанной организации. Эти стандартные материалы
являются официальными в случае арбитража.
Рабочие стандартные образцы могут использоваться для проведения
текущих анализов при условии, что они откалиброваны по Фармакопейным
стандартным образцам
(ФСО).
# Фармакопейные стандартные образцы
-
стандартные образцы, введенные в действие уполномоченным компетентным
органом Республики Беларусь.
Вся информация, необходимая для правильного использования стандартного
образца или стандартного препарата, приводится на упаковке, во вкладыше или в
соответствующей документации. Если не указаны условия высушивания, стандарт
следует использовать в таком виде, в котором он получен. Ни сертификат анализа,
ни какая-либо иная дополнительная информация не предоставляется. Не
указывается также дата «Годен до…»: гарантируется стабильность стандартного
образца или стандартного препарата в момент отправки и возможность его
использования в течение шести месяцев при условии, что не вскрытый контейнер
хранится в условиях, указанных в сопроводительной документации. По истечении
этого срока следует проконсультироваться в уполномоченном компетентном
органе. Стабильность содержимого вскрытого контейнера не гарантируется.
Химические стандартные образцы. Аббревиатура ФСО означает
химические стандартные образцы, введенные уполномоченным компетентным
33
органом Республики Беларусь. Некоторые химические стандартные вещества
используются для микробиологического
количественного
определения
антибиотиков. В этом случае их активность выражается в Международных
Единицах (МЕ), таким же образом, как для биологических стандартных препаратов,
и указывается на упаковке или в сопроводительном документе.
Биологические стандартные препараты. Большинство упомянутых в
Фармакопейных статьях биологических стандартных препаратов
- это
соответствующие Международные стандарты и стандартные препараты,
установленные Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Поскольку они,
как правило, доступны в ограниченных количествах, установлены свои
биологические стандартные препараты (БСП). Их активность выражена, когда это
возможно, в МЕ. Для некоторых биологических стандартных препаратов, для
которых не существует внутренних стандартов или препаратов сравнения,
активность выражается в Европейских Фармакопейных единицах (ЕФЕ).
Эталонные спектры. Эталонный спектр сопровождается информацией об
условиях приготовления испытуемого образца и записи спектра. Эталонные
спектры введятся в действие уполномоченным компетентным органом Республики
Беларусь. Некоторые
1.5. СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ
СИМВОЛЫ
А
Оптическая плотность
Удельный показатель поглощения
м
А.м.
Относительная атомная масса
Удельное оптическое вращение
[α]20
D
БСП
Биологический стандартный препарат
ФСО
Фармакопейный стандартный образец
Относительная плотность
d2020
МЕ
Международные Единицы
λ
Длина волны
М
Молярность
М.м.
Относительная молекулярная масса
Показатель преломления
n20
D
ЕФЕ
Европейская фармакопейная единица
ppm
Одна часть на миллион частей
Р
Вещество или раствор, указанный в статье «Реактивы»
Rf
Используется в ТСХ для обозначения отношения
пути,
пройденного веществом, к пути, пройденному фронтом
растворителя
RSt
Используется в ТСХ для обозначения пути, пройденного
испытуемым веществом, к пути, пройденному стандартным
веществом
РО
Исходные стандартные вещества для установки титра
титрованных растворов в объемном анализе
34
АББРЕВИАТУРЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ЧАСТНЫХ ФАРМАКОПЕЙНЫХ СТАТЬЯХ НА
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ, СЫВОРТКИ И ВАКЦИНЫ
LD50
Медианная летальная доза. Статистически определенное
количество вещества, которое, при соответствующем
применении, может вызвать смерть
50% испытуемых
животных за исследуемый период.
MLD
Минимальная летальная доза
L+/10 dose
Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ
антитоксина и обычном пути введения способно вызвать
гибель лабораторных животных в экспериментальных
условиях за исследуемый период.
L+ dose
Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 1 МЕ
антитоксина и обычном пути введения способно вызвать
гибель лабораторных животных в экспериментальных
условиях за исследуемый период.
1r/100 dose
Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,01 МЕ
антитоксина при внутрикожном введении способно вызвать
характерные реакции в месте введения у лабораторных
животных в экспериментальных условиях за исследуемый
период.
Lp/10 dose
Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ
антитоксина при внутрикожном введении способно вызвать
характерные реакции в месте введения у лабораторных
животных в экспериментальных условиях за исследуемый
период.
Lо/10 dose
Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ
антитоксина и обычном пути введения не способно вызвать
токсической реакции у лабораторных животных в
экспериментальных условиях за исследуемый период.
Lf dose
Количество токсина или токсиноподобного вещества,
которое способно связать 1 МЕ антитоксина за кратчайшее
время.
CCID50
Медианная инфицирующая доза культуры клеток.
Статистически определенная доза вирусных частиц,
которая, при внесении в клеточную культуру способна
инфицировать 50% клеток.
EID50
Медианная инфицирующая доза яиц. Статистически
определенная доза вирусных частиц, которая, при внесении
в оплодотворенные яйца способна инфицировать
50%
эмбрионов.
ID50
Медианная
инфицирующая
доза.
Статистически
определенная доза вирусных частиц, которая, при введении
в организм животных способна инфицировать 50% особей.
РD50
Медианная защитная доза. Статистически определенная
доза вакцины, которая в экспериментальных условиях
способна защитить 50% животных от инфицирующей дозы
микроорганизмов или токсинов, в отношении которых эта
вакцина активна.
ЕD50
Cтатистически определенная доза вакцины, которая в
35
экспериментальных условиях способна индуцировать
выработку антител к соответствующим антигенам вакцины у
50% животных.
PFU
Оспино-образующие единицы или бляшкообразующее
число.
SPF
Cвободный от видовых патогенов.
КОЛЛЕКЦИИ МИКРООРГАНИЗМОВ
АТСС
Американская коллекция типовых культур
American Type Culture Collection
12301 Parklawn Drive Rockville, MD 20852, USA
C.I.P.
Коллекция Пастеровского института (штаммы бактерий)
Collection de l′ InstititutePasteur (strains of bacteria)
IMI
International Mycological Institute Bakeham Lane
Международный институт микологии
I.P.
Пастеровский институт (штаммы других микроорганизмов)
Instititute Pasteur (strains of other microorganisms)
Service de la Collection Nationale de Culture de Microorganismes
(C.N.C.M.)
25, rue du Docteur-Roux F-75015 Paris, France
NCIMB
Национальная коллекция промышленных и морских бактерий
National Collection of Industrial and Marine Bacteria Ltd
23 St Machar Drive Aberdeen AB2 1 DY, Great Britain
NCPF
Национальная коллекция патогенных грибов
National Collection of Pathogenig Fungi
London School of Hygiene and Tropical Medicine
Keppel Street
London WC1E 7HT, Great Britain
NCTC
Национальная коллекция типовых культур
National Collection of Type Cultures Central Public
Health
Laboratory
Colindale Avenue
London NW9 5HT, Great Britain
NCYC
Национальная коллекция дрожжевых культур
National Collection of Yeast Cultures
AFCR Food Research Institute
Colney Lane
Norwich NR4 7UA, Great Britain
S.S.I.
Государственный институт сывороток
Statens Serum Institut
80 Amager Boulevard, Copenhagen, Denmark
36
# Украинская коллекция микроорганизмов
Институт микробиологии им. Д.К.Заболотного НАН Украины
01000, Киев, ул. Заболотного, 154
# Коллекция штаммов Российского музея патогенных бактерий
Государственный институт стандартизации и контроля
медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича
121002, Москва, Сивцев-Вражек, 41
# Белорусская коллекция непатогенных микроорганизмов
(научная коллекция непатогенных типовых и промышленно-
ценных микроорганизмов института микробиологии НАН
Беларуси)
ГНУ “Институт микробиологии” НАН Беларуси
220141, Минск, ул. Купревича, 2
1.6.
ЕДИНИЦЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ СИСТЕМЫ
(СИ),
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ФАРМАКОПЕЙНЫХ СТАТЬЯХ, И ИХ
СООТВЕТСТВИЕ ДРУГИМ ЕДИНИЦАМ
МЕЖДУНАРОДНАЯ СИСТЕМА ЕДИНИЦ (СИ)
Международная система единиц состоит из трех классов единиц физических
величин, а именно: основные единицы, производные единицы и вспомогательные
единицы. Основные единицы и их определения приведены в Табл. 1.6.-1.
Таблица 1.6.-1.
Основные единицы СИ
Величина
Единица
Определение
Наименование
Символ
Наименование
Символ
Длина
l
метр
м
Один метр представляет собой длину
пути, который проходит свет в вакууме
за 1/299 792 458 долю секунды
Масса
m
килограмм
кг
Один килограмм равен массе
международного прототипа килограмма
Время
t
секунда
с
Одна секунда представляет собой
продолжительность
9
192
631
770 периодов излучения,
соответствующих переходу между
двумя
сверхтонкими
уровнями
основного состояния атома цезия - 133
Сила тока
I
ампер
А
Один ампер представляет собой силу
неизменяющегося тока, который при
прохождении по двум прямолинейным
параллельным
проводникам
бесконечной длины и пренебрежимо
малой площади кругового поперечного
сечения,
расположенным
на
расстоянии 1 метр один от другого в
вакууме,
вызывал
бы
силу
взаимодействия, равную 2.10-7 ньютона
на один метр длины
37
Термодинами-
Т
кельвин
К
Один кельвин представляет собой
ческая
1/273,16 часть термодинамической
(абсолютная)
температуры тройной точки воды
температура
Количество
n
моль
М
Один моль представляет собой
вещества
количество
вещества
системы,
содержащей столько же структурных
элементов, сколько атомов содержится
в 0,012 килограммах углерода-12(*)
Сила света
Iv
кандела
кд
Кандела представляет собой силу
света источника, испускающего в
данном
направлении
монохроматическое
излучение
частотой 540·1012 герц, энергетическая
сила которого в этом направлении
составляет
1/683 ватта на один
стерадиан
(*) Если использованы моли, то следует указывать, к чему они относятся,
например, атомы, молекулы, ионы, электроны, иные частицы или определенные
группы таких объектов.
Единицы физических величин, входящие в систему, но определяемые через
основные единицы этой системы, называются производными единицами системы.
Некоторые из таких производных величин имеют свои названия и символы.
Единицы таких величин, используемых в Фармакопейных статьях, приведены в
Табл. 1.6.-2.
Таблица 1.6.-2.
Единицы СИ Европейской Фармакопеи и их соответствие другим единицам
Величина
Единица
Преобразование иных
Наименование
Символ
Наименование
Символ
Выражение
Выражение
единиц в единицы СИ
в основных
в иных
единицах СИ
единицах СИ
Волновое
ν
единица на
1/м
м-1
число
один метр
Длина волны
λ
микрометр
мкм
10-6м
нанометр
нм
10-9м
Площадь
A,S
квадратный
м2
м2
метр
Объем
V
кубический
м3
м3
1 мл = 1 см3 = 10-6 м3
метр
Частота
ν
герц
Гц
с-1
Плотность
ρ
килограмм
кг/ м3
кг.м-3
1 г/мл = 1г/см3 = 103.кг. м-3
на метр
кубический
Скорость
v
метр в
м/с
м.с-1
секунду
Сила
F
ньютон
Н
м.кг.с-2
1 дин = 1г·см.с-2 = 10-5 Н
1 kp = 9,806 65 Н
Давление
p
паскаль
Па
м-1.кг·с-2
Н.м-2
1 дин/см2 = 10-1Па = 10-1 Н.м-2
1 атм = 101325Па = 101,325 кПа
1 бар = 105Па = 0,1МПа
1 мм рт.ст. = 133,322387Па
1 Торр = 133,322368Па
1 psi = 6,894757кПа
Динамическая
η
паскаль-
Па.с
м-1.кг.с-1
Н.с.м-2
1 П = 10-1Па·с = 10-1Н·с·м-2
вязкость
секунда
1 сП = 1мПа.с
Кинетическая
ν
квадратный
м2/с
м2.с-1
Па.с.м3.кг--1
1 Ст = 1 см2.с-1 = 10-4.м2.с-1
вязкость
метр на
Н.м.с.кг--1
секунду
38
Энергия
W
джоуль
Дж
м2.кг.с-2
Н.м
1 эрг = 1см2.г.с-2 = 1 дин.см =
10-1 Дж
1 кал = 4,1868 Дж
Поток
Р
ватт
Вт
м2.кг.с-3
Н.м.с-1
1 эрг/с = 1 дин.см.с-1 = 10-7 Вт =
электромагнитн
Дж.с
10-7 Н.м.с-1 = 10-7 Дж.с-1
ого излучения
Поглощенная
D
грэй
Гр
м2.с-2
Дж.кг-1
1 рад = 10-2 Гр
доза
ионизирующего
излучения
Электрический
U
вольт
В
м2.кг.с-3.А-1
Вт.А-1
потенциал,
электродвижущ
ая сила
Электрическое
R
ом
Ом
м2.кг.с-3.А-2
В.А-1
сопротивление
Количество
Q
кулон
Кл
А·с
электричества
Радиоактивнос
А
беккерель
Бк
с-1
1 Ku = 37·109 Бк = 37.109 с-1
ть вещества
Молярная
с
моль на
моль/
моль.м-3
1 моль/л = 1М = 1 моль/дм3 =
концентрация
кубический
м3
103 моль.м-3
метр
Массовая
ρ
килограмм
кг/м3
кг.м-3
1 г/л = 1 г/дм3 = 1 кг.м-3
концентрация
на
кубический
метр
Некоторые важные и широко используемые единицы, не входящие в СИ,
приведены в Табл. 1.6.-3.
Таблица 1.6.-3.
Единицы, используемые наряду с Международной системой единиц
Величина
Единица
Значение в единицах
название
символ
СИ
Время
минута
мин
1 мин = 60 с
час
ч
1 ч = 60 мин = 3600 с
сутки
сутки
1 сут = 24 ч = 86 400 с
о
Угол на плоскости
градус
1 = (π/180) рад
Объем
литр
л
1 л = 1 дм3 = 10-3 м3
Масса
тонна
т
1 т = 103 кг
Частота вращения
оборот в минуту
об/мин
1 об/мин = (1/60) с-1
Множительные приставки для образования десятичных дольных и кратных
единиц приведены в Табл. 1.6.- 4.
Таблица 1.6.-4.
Множители и приставки для образования десятичных кратных и дольных
единиц
Множитель
Приставка
Обозначение
Множитель
Приставка
Обозначение
1018
экза
Е
10-1
деци
д
1015
пета
Р
10-2
санти
с
1012
тера
Т
10-3
милли
м
109
гига
Г
10-6
микро
мк
106
мега
М
10-9
нано
н
103
кило
К
10-12
пико
п
102
гекто
Г
10-15
фемто
Ф
101
дека
да
10-18
атто
а
ПРИМЕЧАНИЯ
39
1. Для обозначения температуры по Цельсию используется символ t.
Температура по Цельсию определяется согласно уравнению t = Т-То, где То=273,15
К. Температура по Цельсию выражается в градусах Цельсия (символ оС). Один
«градус Цельсия» равен одному кельвину.
2. Практические выражения для концентраций определены в Общих
замечаниях.
3. Радиан представляет собой плоский угол, вырезающий на окружности дугу,
равную по длине радиусу.
4. Условия центрифугирования определяются центробежным ускорением по
отношению к ускорению свободного падения (g), которое принимается равным g =
9,806 65 м.с-2.
5. Некоторые величины используются без размерности, как, например,
относительная плотность (статья «Относительная плотность» 2.2.5.), оптическая
плотность
(статья
«Абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой
областях»
2.2.25.), удельный показатель поглощения
(статья
«Абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»
2.2.25.) и показатель преломления (статья «Показатель преломления» 2.2.6.); равно
как и величины, выраженные в иных единицах, как, например, удельный показатель
оптического вращения (статья «Оптическое вращение» 2.2.7.).
6. Микрокатал определяется как энзиматическая активность, которая при
указанных условиях приводит к превращению (например, к гидролизу) 1 микромоля
субстрата за одну секунду.
# 1.7. ОТБОР ПРОБ
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ
Выборка - количество штучной продукции, отобранной из контролируемой
серии (партии).
Готовый продукт
- продукт, прошедший все стадии техологического
процесса, включая маркировку, упаковку, лабораторный контроль.
Контейнер - изделие, которое содержит продукцию или предназначено для
ее хранения и находится или может находиться в непосредственном контакте с ней.
Укупорочное средство является частью контейнера.
Контроль - процедура оценки соответствия путем измерений, наблюдений,
испытаний или калибрования соответствующих характеристик.
Контаминация - процесс загрязнения
Нерасфасованный продукт (ангро или in bulk product) - продукт, прошедший
все стадии технологического процесса, кроме упаковывания.
Отбор проб - действия по изъятию проб сырья, материалов, полупродуктов,
промежуточной и готовой продукции для исследования их качества.
Объем выборки - число выборочных единиц в выборке.
Объединенная проба - проба продукции, состоящая из нескольких точечных
проб, отобранных из контролируемой партии.
Образец продукции
- единица конкретной продукции, используемая в
качестве представителя этой продукции при исследовании, контроле и оценке.
Промежуточная продукция - частично обработанное сырье или продукция,
которые должны пройти последующие технологические операции прежде, чем стать
нерасфасованной продукцией.
Проба - количество нештучной продукции, отобранной из контролируемой
серии (партии) для принятия решения и состоящая из нескольких точечных проб.
40
Сырье - фармацевтические субстанции, части лекарственных растений или
продукты их переработки, вспомогательные вещества, собственного производства
или получаемые от внешних поставщиков, используемые в производстве
лекарственных средств, за исключением маркировочных и упаковочных
материалов.
Серия (партия) - количество продукции одного наименования, полученное в
одном технологическом цикле или в течение определенного интервала времени, в
одних и тех же условиях и одновременно представленной на контроль. Качество
серии (партии) должно быть удостоверено одним документом.
Точечная проба - количество продукции, взятое за один раз из одного места
серии (партии) одномоментно.
Упаковка
- средство или комплект средств, обеспечивающее: защиту
продукции от повреждений и потерь, окружающую среду от загрязнения, а также
процесс обращения продукции.
Упаковочная единица - упаковка, содержащая установленное количество
продукции.
Чистая зона - зона, в которой контролируется окружающая среда на наличие
контаминирующих частиц и микроорганизмов, построенная и эксплуатируемая
таким образом, чтобы уменьшить проникновение, образование контаминантов
внутри зоны.
ОБЩИЕ ПРАВИЛА
Отбор проб для испытаний должен проводиться в соответствии с процедурой
отбора если не указано иное в частных статьях.
Процедура отбора проб включает:
-
план или схему отбора проб;
-
место и время отбора проб;
-
извлечение и подготовку проб продукции для испытаний;
-
объем и тип отбора проб;
-
параметры окружающей среды при отборе и подготовке проб для
испытаний.
Все оборудование, используемое для отбора проб, включая измерительное
оборудование для проведения испытаний, связанных с отбором проб, должно
удовлетворять требованиям нормативной документации или процедуре отбора
проб и должно работать в соответствии с данной процедурой или инструкциями
(эксплутационной документацией) на оборудование. Измерительное оборудование
должно пройти в установленном порядке поверку или аттестацию.
Персонал, выполняющий отбор проб, должен владеть процедурой отбора.
Документация по процедуре отбора проб должна находиться в местах отбора
отбора проб и быть доступной для персонала.
В процессе проведения отбора проб необходимо учитывать факторы,
которые должны контролироваться с тем, чтобы обеспечить достоверность
результатов испытаний. К ним относятся: показатели, обеспечивающие
соответствие контролируемых показателей качества и безопасности проб
показателям объекта испытаний и стабильность этих показателей в течение
периода проведения испытаний; параметры окружающей среды и других
воздействующих на пробы факторов.
Пробы прошедшие отбор должны соответствующим образом
идентифицироваться с использованием единой маркировки и оформляться актом
отбора или другим документом, включающим дату, время и место отбора, условия
41
окружающей среды при отборе, фамилию, имя и отчество лица, проводившего
отбор и другую необходимую информацию.
Если поставка сырья или готовой продукции состоит из нескольких серий
(партий), то каждую серию (партию) необходимо рассматривать как отдельную в
отношении отбора проб и проведения испытаний.
Не допускается отбор проб одновременно от двух и более наименований,
двух и более серий (партий) сырья или готовой продукии во избежании ошибок при
отборе проб.
Отбор проб для нерасфасованной продукции (ангро или bulk product) должен
осуществляться в стерильные контейнеры. Упаковка должна обеспечивать
пригодность пробы для проведения испытаний.
К отбору от следующей серии (партии) поступившего сырья или готовой
продукции можно приступать только после выполнения всей процедуры отбора от
предыдущей серии (партии).
Отбор проб следует производить только из неповрежденных, укупоренных и
упакованных согласно нормативной документации упаковочных единиц.
До и после проведения испытаний пробы должны храниться в отдельном
помещении. Условия в помещении должны обеспечивать сохранность проб в
течение срока хранения.
Перед отбором проб необходимо произвести внешний осмотр упаковочной
тары
(ящики, короба, барабаны, бутыли и т.д.), определить ее количество,
целостность, наличие пломб, правильность маркировки и оформление
сопроводительной документации, а также соответствие тары и упаковки
требованиям спецификации.
Количество упаковочных единиц, отобранных для отбора, рассчитывают по
формуле:
0,4
n
,
где:
n - общее количество упаковочных единиц одной серии (партии).
Количество вскрытых упаковочных единиц должно быть не менее 3 и не
более 30.
Отбор проб сырья необходимо производить в отдельном помещении или в
складском помещении таким образом, чтобы предотвратить контаминацию.
Для проведения испытаний лекарственных средств на соответствие
требованиям нормативной документации проводят многоступенчатый отбор проб.
При многоступенчатом отборе пробу образуют по ступеням и продукцию в каждой
ступени отбирают случайным образом в пропорциональных количествах из единиц,
отобранных в предыдущей ступени. Число ступеней определяется видом упаковки.
I ступень: отбор единиц упаковочной тары (ящиков, коробок, мешков и др.)
II ступень: отбор упаковочных единиц, находящихся в упаковочной таре
(пакетов, флаконов,банок, бутылок, рулонов и др.)
III ступень: отбор продукции в первичной упаковке (ампул, флаконов, туб,
контурных упаковок и др.)
При отборе проб необходимо принимать меры предосторожности и
требования безопасности, учитывая токсичность, взрывчатость, огнеопасность,
гигроскопичность и другие свойства сырья, а также меры, направленные на
предохранение проб (образцов) от повреждения и загрязнения во время работы с
ними, к их упаковке, транспортировке, складированию и хранению с учетом
требований и методов последующих испытаний.
42
При отборе проб лекарственных средств списка
«А», наркотических и
психотропных лекарственных средств следует руководствоваться правилами,
инструкциями и положениями, утвержденными Министерством здравоохранения
Республики Беларусь и частными статьями на эти лекарственные средства.
При отборе проб запрещается принимать пищу, пить, курить, а также хранить
еду, средства для курения в специальной одежде или месте отбора проб.
Персонал, занятый отбором проб, должен строго соблюдать инструкции,
регламентирующие состояние здоровья и требования личной гигиены, носить
специальную обувь.
ОТБОР ПРОБ ИЗ НЕРАСФАСОВАННОЙ ПРОДУКЦИИ (АНГРО ИЛИ IN BULK
PRODUСT)
Проба из нерасфасованной продукции должна представлять собой
объединенные точечные пробы, взятые примерно в равных количествах.
Отбор точечных проб (объединенная проба) необходимо производить из
верхнего, среднего и нижнего слоев каждой упаковочной единицы, убедиться в
однородности сыпучих, вязких и гетерогенных препаратов.
При отборе проб сыпучих и вязких лекарственных средств и вспомогательных
веществ, для предотвращения перекрестной контаминации точечные пробы
необходимо отбирать чистыми и стерильными пробоотборниками, изготовленным
из материала, не реагирующего с данным сырьем. Детали пробоотборников,
контактирующие с сырьем, должны быть обработаны специальными
антисептиками, разрешенными к применению Министерством здравоохранения
Республики Беларусь
В случае, если перемешивание жидкости затруднено (большие емкости),
точечные пробы отбирают без перемешивания из разных слоев.
ОТБОР ПРОБ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ)
Отбор проб готовых лекарственных средств должен производиться из
ненарушенных заводских упаковочных единиц.
Отбор проб готовых лекарственных средств для инъекций и глазных
лекарственных средств на отсутствие в них механических включений должен
производиться согласно соответствующей документации, утвержденной
Министерством здравоохранения Республики Беларусь.
Отбор проб аэрозолей проводят в соответствии с требованиями частных
статей.
43
2. МЕТОДЫ АНАЛИЗА
2.1. ОБОРУДОВАНИЕ
2.1.1. КАПЛЕМЕР
Термин
«капли» обозначает стандартные капли, вытекающие из
стандартного каплемера, как описано ниже.
Стандартные каплемеры (Рис. 2.1.1.-1) изготавливают из бесцветного стекла.
Нижний конец имеет круглое отверстие, расположенное в плоскости
перпендикулярной оси.
Рисунок 2.1.1.-1 Стандартный каплемер
Размеры приведены в миллиметрах
Другие каплемеры (пипетки) могут быть использованы, если они отвечают
требованиям следующего теста.
Двадцать капель воды Р при температуре 20+1оС, свободно истекающих из
каплемера (пипетки), удерживаемого в вертикальном положении, со скоростью одна
капля в секунду, должны иметь массу 1000+50 мг.
Каплемер (пипетка) перед использованием должен быть тщательно вымыт.
Проводят три определения для каждого каплемера
(пипетки). Ни один из
результатов не должен отклоняться более чем на 5% от среднего значения трех
определений.
2.1.2. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ТАБЛИЦА ПОРИСТОСТИ СТЕКЛЯННЫХ ФИЛЬТРОВ
Таблица 2.1.2.-1.
Пористость
Максимальный
Германия
Франция
Великобритания
#
фильтра
диаметр пор в
(Ф.Евр.) (1)
микрометрах
-
менее 1.0
-
-
-
ПОР 1.0
1.6
менее 1.6
5f
-
-
ПОР 1.6
-
1-2.5
5
5
-
1.6-3
-
-
-
ПОР 3.0
4
1.6-4
-
-
-
-
4-6
-
5
-
-
3-10
-
-
-
ПОР 10
10
4-10
4f
-
4
16
10-16
4
4
-
ПОР 16
40
16-40
3
3
3
ПОР 40
-
40-50
-
-
2
100
40-100
2
2
-
ПОР 100
-
100-120
-
-
1
160
100-160
1
1
-
ПОР 160
-
150-200
0
0
-
250
160-250
-
-
-
ПОР 250
-
200-500
-
00
-
500#
250-500
-
-
-
ПОР 500
(1)
Европейская фармакопея приняла систему, предложенную
Международной Организацией по Стандартизации (ISO).
Возможно следующее применение фильтров
(диаметр в микрометрах),
пределы которых являются приблизительными:
< 2.5 Бактериологическое фильтрование;
4-10 Ультратонкое фильтрование, отделение микроорганизмов большого
диаметра;
10-40 Аналитическое фильтрование, очень тонкое фильтрование ртути, очень
тонкое диспергирование газов;
40-100 Тонкое фильтрование, фильтрование ртути, тонкое диспергирование газов;
100-160 Грубое фильтрование, диспергирование и промывка газов, использование
в качестве подложки для других фильтрующих материалов;
160-500 Очень грубое фильтрование частиц, диспергирование и промывка газов.
# При проведении химических работ возможно применение фильтров с
диаметром пор в микрометрах:
-
менее 1,6 (фильтрование коллоидных растворов);
-
1,6-16 (фильтрование аморфных осадков);
-
16-40 (фильтрование мелкокристаллических осадков);
-
100-160 (фильтрование грубозернистых и студнеобразных осадков).
2.1.3. ЛАМПЫ С УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ ДЛЯ АНАЛИТИЧЕСКИХ
ЦЕЛЕЙ
В качестве источника ультрафиолетового излучения используются пары
ртути в кварцевых лампах. Для устранения испускаемого лампой видимой части
спектра используется подходящий фильтр. Если Фармакопея предписывает
использование в тесте ультрафиолетовой лампы с длиной волны 254 нм или 365
нм, используется прибор, состоящий из лампы, содержащей пары ртути и фильтра,
дающего спектр излучения с максимальной интенсивностью около 254 нм или 365
нм. Используемая лампа должна быть в состоянии точно указывать на наличие
стандартного пятна натрия салицилата с диаметром около 5 мм на пластинке
силикагеля GR, причем пятно должно исследоваться в положении
перпендикулярном к излучению лампы.
содержание .. 1 2 3 ..