Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год)

Г л а в а 6

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Классификация помогает характеризовать отдельные явления, факты в зависимости от принадлежности к той или иной группе классификации, позволяет предвидеть еще неизвестные или неизученные явления и предметы.

Задачей технологии лекарственных форм является создание разнообразных продуктов, применяемых в качестве лекарственных препаратов. Свойства, природа и пути создания их весьма разнообразны и требуют целесообразной классификации. В технологических отраслях правильная классификация по-

зволяет заранее определить оптимальную схему изготовления того или иного продукта. В учебном курсе она облегчает изучение материала.

Однако следует иметь в виду, что всякая классификация условна, поэтому возможно ее дальнейшее совершенствование. Провизоры (фармацевты) должны быть знакомы со всеми видами классификаций лекарственных форм.

В настоящее время существует несколько систем классификации лекарственных форм, основанных на разных принципах. Каждая классификация в той или иной мере придает предмету определенную стройность.

6.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ПО АГРЕГАТНОМУ СОСТОЯНИЮ И СПОСОБАМ

ПРИМЕНЕНИЯ

Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию предложена академиком Ю. К- Траппом. Все лекарственные формы по агрегатному состоянию делят на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные.

К твердым лекарственным формам относятся сборы, порошки, таблетки, пилюли, свечи, шарики, палочки, гранулы, микрогранулы; к мягким — мази, пасты, пластыри; к жидким — микстуры, капли, примочки, полоскания, ванны, впрыскивания; к газообразным— газы, пары (распыленные жидкости), аэрозоли.

Классификация по агрегатному состоянию при всем несовершенстве удобна для первичного разделения лекарственных форм, поскольку характеризует геометрическую форму (например, суппозитории конические, цилиндрические). С агрегатным состоянием связана возможность придания лекарственному препарату той или иной формы. Например, пилюли, шарики, которые нельзя сделать из мягких масс. Эта классификация позволяет определить насхудление- и скорость~дёйстеия лекщяпвенных-фердагТ'ак, жидкие лекарственные формы оказывают действие быстрее, чем твердые, поскольку прежде чем всосаться, они должны раствориться в биологических жидкостях организма. Однако классификации лекарственных

форм по агрегатному состоянию имеют ряд недостатков. Так, одна и та же лекарственная форма в зависимости от физических свойств вспомогательных веществ относится к разным группам (например, суппозитории на жировой основе — мягкие лекарственные формы, на нежировой — твердые и др.). Не учитываются особые требования, предъявляемые к лекарственным формам в зависимости от способа применения (например, порошки, предназначенные для внутреннего применения, и порошки, наносимые на раневую поверхность). Кроме того, агрегатное состояние не содержит информации о технологических процессах, которые использовали при изготовлении лекарственной формы, что является главным признаком в технологии, так как технология — это наука о производственных процессах.

Однако эта классификация сохранилась до настоящего времени, включена в ГФ XI с целью первоначальной характеристики лекарственных форм.

Более совершенной является классификация, основанная на способе применения лекарственных форм, предложенная В. А. Тихомировым. Эта классификация предъявляет ряд определенных требований к лекарственным формам, которые должны быть выполнены в процессах изготовления (однородность смешения, стерильность, прозрачность, точность дозирования и т. п.).

На основании путей введения все лекарственные формы делят на две большие группы: энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

К энтеральным относятся следующие пути введения: через рот, под язык, через прямую кишку. Наиболее старый и распространенный способ — перо- рал ь н ы й (от лат. per — через, os, oris —> рот), через рот' (per os). Это наиболее простой и удобный путь введения. Через рот удобно принимать и твердые, и жидкие лекарственные формы. Лекарственные средства, принятые через рот, всасываются в тонкой кишке относительно медленно. Это зависит от функционального состояния слизистой оболочки кишки, pH среды и ее содержимого. Следует иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень, где часть их инактивируется, и лишь затем они поступают в общий кровоток. Для некоторых веществ перораль-

ный путь введения неэффективен, так как вещества разрушаются или под влиянием ферментов кишечника, или в кислой среде желудка (панкреатин, инсулин). Кроме того, при этом способе введения лекарственные вещества обнаруживаются в кровяном русле не ранее чем через 30 мин. Поэтому этот путь введения не может быть использован при оказании быстрой лечебной помощи. Модификацией перорального пути является сублингвальное вдеугение (под язык) с целью местного и общего действия~Л$каре1 шЯГные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в общий круг кровообращения, минуя барьеры желудочно- кишечного тракта и печени. Сублингвально назначают вещества с высокой активностью: половые гормоны, валидол, нитроглицерин, доза которых невелика.

Ректальный (от лат. rectus — прямой) путь введения — через прямую кишку (per rectum) используют как в целях местного, так и общего действия. Ректальный путь введения удобен в детской практике, у больных в бессознательном состоянии, в гериатрии. Всасывание лекарственных веществ наступает через 7—10 мин через систему нижней и средней геморроидальных вен, поджелудочную вену, нижнюю полую вену. При этом лекарственные вещества поступают в общий кровоток, минуя печень. Лекарственные вещества не подвергаются воздействию ферментов пищеварительного тракта. Поэтому обязательно следует соблюдать и проверять дозы для ядовитых и сильнодействующих веществ.

-— Парентеральные (от лат. par entheron — мима кишечника) способы введения отличаются большим разнообразием. Это нанесение на кожу и легко доступные слизистые оболочки, инъекционные и ингаляционные пути введения.

Для воздействия на кожу применяют многие лекарственные формы (присыпки, припарки, мази, пасты, линименты и др.). Действие лекарственных веществ может быть общим и местным. Так как кожа имеет нервные окончания, возможен рефлекторный путь введения лекарственных средств. Так, горчичники, положенные на грудь, вызывают расширение кровеносных сосудов нижних конечностей. Кожа является защитным барьером организма. Это связано с эпидермисом, покрытым жиролипоидным слоем

из

(липоиды, холестерин и др.)- Поэтому через кожу хорошо всасываются вещества, растворимые в жирах (фенол, камфора), жидкостях, растворяющих жировую смазку (этанол, хлороформ, эфир). Легко проходят через кожу газы и летучие вещества (йод). Всасывающая способность кожи увеличивается при наличии механических повреждений, гиперемии и мацерации кожи в водянистых выделениях. Через неповрежденную кожу почти не всасываются водные растворы. Хорошо проникают через кожу заэмульгиро- ванные водные растворы лекарственных веществ. Эти растворы оказывают главным образом местное действие. Лекарственные вещества через неповрежденную кожу можно ввести при помощи постоянного электрического тока (ионофорез), например растворы электролитов, алкалоидов, антибиотиков.

Широко применяется нанесение лекарственных средств на слизистые оболочки: глазные, внутриносовые, ушные, уретральные, вагинальные лекарственные формы. Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей функцией ввиду наличия большого количества капиллярных кровеносных сосудов. Слизистые оболочки лишены жировой подкладки, поэтому хорошо всасывают водные растворы лекарственных веществ. К лекарственным формам местного действия относятся дезинфицирующие, вяжущие, анестезирующие и др. Уретральные и вагинальные формы широко используют не только местно, но и для воздействия лекарственных веществ на органы малого таза.

Особое место среди парентеральных лекарственных форм занимают ингаляционные (от лат. in- halare — вдыхать). С их помощью производят введение лекарственных веществ через дыхательные пути: газы (кислород, азота закись, аммиак), легко летучие жидкости (эфир, хлороформ). Малолетучие жидкости можно вводить при помощи ингаляторов. Интенсивность всасывания лекарственных веществ в этом случае объясняется огромной поверхностью легочных альвеол (50—80 м²) и обильной сетью кровеносных сосудов. Действие быстрое, так как происходит прямое проникновение лекарственных веществ в кровоток.

К числу парентеральных лекарственных форм относятся инъекционные лекарственные формы, вводимые в организм при помощи шприца. Лекарственные вещества быстро проникают в кровь и оказывают действие через 1—2 мин и ранее. Инъекционные лекарственные формы необходимы при оказании срочной помощи, удобны при бессознательном состоянии больных, для введения лекарственных средств, разрушающихся в желудочно-кишечном тракте.

В связи с особым способом введения инъекционных лекарственных форм к ним предъявляются особые требования: стерильность, апирогенность, отсутствие

механических включении и д[У. ..............

Классификация лекарственных форм по путям введения имеет главным образом значение для врача. Путь введения определяет силу и скорость проявления действия лекарственного вещества. Значение этой классификации для технологии невелико, так как разные лекарственные формы, резко отличающиеся друг от друга по виду, структуре и технологии, включены в одну и ту же группу, например порошки и микстуры для внутреннего применения.

Классификация лекарственных форм по путям введения более совершенна, чем классификация по агрегатному состоянию. Она имеет некоторое технологическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляют определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом. Эта классификация находит свое отражение и в оформлении лекарственных препаратов: этикетки и сигнатуры: зеленого цвета — для внутреннего применения, желтого — для наружного и голубого — для инъекционного.

6.2. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ СТРОЕНИЯ ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ (ДИСПЕРСОЛОГИЧЕСКАЯ)

Основой классификации лекарственных форм должен быть не случайный, а существенно важный признак, определяющий весь технологический процесс их получения. С точки зрения технологии все лекарственные формы целесообразно рассматривать как физико-химические системы, которые имеют определенную внутреннюю структуру и требуют для своего создания последовательности технологических операций, т. е. общей схемы технологического процесса.

При изготовлении всех сложных лекарственных препаратов решают две основные задачи: оптимальное диспергирование лекарственного вещества или нескольких веществ и равномерное распределение диспергированного вещества в массе носителя или других компонентах. Причем эти вопросы приходится решать во всех случаях независимо от агрегатного состояния, способа и места применения лекарственного препарата. Исключениями являются случаи изготовления простых лекарственных препаратов, состоящих из одного компонента, когда не нужно добиваться равномерного распределения диспергированного вещества в массе носителя.

Известно, что физико-химические системы, в которых измельченное вещество распределено в массе другого, называются дисперсными системами (от лат. dispersius — рассеянный, рассыпанный). Распределенное вещество составляет дисперсную фазу системы, а носитель — непрерывную дисперсионную среду. Следовательно, все сложные лекарственные формы по своей природе являются разнообразными дисперсными системами. Технология лекарственных форм представляет собой разновидность дисперсологии (учение о дисперсных системах). Учение о дисперсных системах разработано акад. П. А. Ребиндером и его школой, дисперсологическая классификация лекарственных форм предложена Н. А. Александровым и разработана А. С. Прозоровским.

Таким образом, классификацию лекарственных форм можно создать на основании следующих признаков: наличие или отсутствие связи между частицами дисперсной системы; агрегатное состояние дисперсионной среды; измельченность дисперсной фазы (табл. 6.1.).

В современной классификации дисперсных систем различают две основные, до известной степени противоположные группы: свободнодисперсные системы и связнодисперсные системы.

Свободнодисперсные системы. Эти системы характеризуются отсутствием взаимодействия между частицами дисперсной фазы, благодаря чему они могут свободно перемещаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тяжести. Это бесструктурные системы. Частицы дисперсной фазы не связаны друг с другом в одну сплошную

сетку. Такие системы обладают текучестью и всеми остальными свойствами, характерными для жидкостей. Эти системы называют дисперсными потому, что дисперсная фаза измельчена по трем измерениям: длине, ширине и толщине. В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния системы подразделяют на несколько подгрупп.

Системы без дисперсионной среды. В данном случае частицы твердого вещества не распределены в массе носителя, т. е. дисперсионная среда отсутствует (она не вносится в процессе изготовления лекарственной формы). По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки). Получают их путем механического измельчения и перемешивания. Основными свойствами являются: большая удельная поверхность; соответствующий запас свободной поверхностной энергии; повышенные адсорбционные свойства; подчиненность действию силы тяжести.

Системы с жидкой дисперсионной средой. Эта подгруппа охватывает все жидкие лекарственные формы. По дисперсности фазы и характеру связи с дисперсионной средой эти системы подразделяются на:

а) растворы — гомогенные системы с максимальным измельчением дисперсной фазы (ионная и молекулярная— 1—2 нм), связанной с растворителем за счет образования сольватных комплексов при отсутствии поверхности раздела между фазами;

б) золи или коллоидные растворы (мицеллярная степень дробления). Размеры поперечника частиц не превышают 100 мкм, намечается граница раздела между фазами (ультрамикрогетерогенные системы);

в) суспензии (взвеси) — микрогетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом. Размеры поперечника частиц не превышают 0,2—100 мкм. В фармацевтических суспензиях эти размеры находятся в пределах 30—40—50 мкм, не превышая 100 мкм;

г) эмульсии — дисперсные системы, состоящие из двух жидкостей, не растворимых или слаборастворимых друг в друге, фаза и среда — жидкости взаимо- несмешивающибся. Размеры поперечника капель жидкой фазы не превышают 20 мкм;

д) комбинации перечисленных систем.

Сущность технологических процессов сводится к растворению, пептизации, суспендированию и эмульгированию. К этой подгруппе относятся микстуры, капли для внутреннего и наружного применения, полоскания, примочки, водные извлечения.

Особое место среди этой подгруппы занимают инъекционные лекарственные формы (растворы, золи, суспензии, эмульсии). Такое выделение объясняется спецификой сйособа применения и в связи с этим необходимостью их стерильности и асептических условий изготовления.

Системы с пластично- или упруговязкой дисперсионной средой. По агрегатному состоянию дисперсионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния фазы эти системы подразделяют аналогично системам с жидкой дисперсионной средой на: а) растворы; б) золи; в) суспензии; г) эмульсии; д) комбинированные системы. Их целесообразнее подразделить на следующие группы: 1) бесформенные системы, имеющие вид сплошной общей массы (мази, пасты), которым нельзя придать геометрическую форму; ^/

2) формированные системы, имеющие определенные правильные внешние очертания, т. е. определенную геометрическую форму (свечи, шарики, палочки). Они получаются путем выливания и выкатывания.

Технология этих схем аналогична технологии систем с жидкой дисперсионной средой. Свойства этих систем несколько сглажены за счет вязкости дисперсионной среды.

Системы с твердой дисперсионной средой. Дисперсная фаза может быть растворенной, взвешенной или эмульгированной. Аналогично предыдущей подгруппе системы могут быть бесформенными и формированными (наиболее применяемыми являются литые и прессованные шарики, изготовленные на основе жировых масс и твердых полиэтиленгликолей).

Системы с газообразной дисперсной средой. К этой подгруппе относятся газовые смеси — аналоги растворов, аэрозоли — аналоги коллоидных растворов, туманы—аналоги эмульсий и пыли—аналоги взвесей (ингаляции, окуривания).

Связнодисперсные системы. Эти системы состоят из

мелких частиц твердых тел, соприкасающихся друг с другом и спаянных в точках соприкосновения за счет молекулярных сил, образуя в дисперсионной среде своеобразные пространственные сетки и каркасы. Частицы фазы лишены возможности смещаться и могут совершать лишь колебательные движения. Связнодисперсные системы могут содержать дисперсионную среду или быть свободными от нее.

Системы без дисперсионной среды. Это твердые пористые тела, полученные путем сжатия или склеивания порошков (гранулы, прессованные таблетки). К этой подгруппе относятся также твердые микрокристаллические сплавы, состоящие из спаянных друг с другом твердых кристаллитов (масло какао, твердый парафин).

Пропитанные связнодисперсные системы. В настоящее время эта подгруппа не является лекарственными формами. Она включает основы, которые используют для изготовления мазей, суппозиториев Это разнообразные твердые или упругие гели, представляющие собой твердый каркас, образованный переплетением тонких нитевидных образований (оподельдоки, глицериновые свечи, мягкие сплавы жиров и различных углеводородов).

Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем соответствует технологическим процессам, облегчает обобщения и дает аналоги и помогает решить основной вопрос при изготовлении лекарственных форм. Структурный тип лекарственных форм определяет технологическую схему, т. е. сущность и последовательность технологических операций, необходимых для их изготовления. Дисперсоло- гическая классификация позволяет также предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хранения как гомогенных (длительно устойчивых), гак и гетерогенных (нестабильных) систем. Классификация дает возможность первично (визуально) оценивать качества приготовленного препарата. Например, известно, что растворы должны быть прозрачными (гомогенные системы), суспензии — равномерномутными (гетерогенные системы).

Таким образом, дисперсологическая классификация лекарственных форм имеет большее значение по сравнению с другими видами классификаций.

Лекарственное лечение неразрывно связано с ле

карственной формой. В связи с тем что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъявляют следующие общие требования:

1) соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной лекарственной форме и соответствующая фармакокинетика;

2) равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования;

3) стабильность в процессе срока хранения;

4) соответствие нормам микробной контаминации, при необходимости консервирование;

5) удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса;

6) компактность;

7) наличие отечественных ресурсов.

Кроме отмеченного, к каждой лекарственной форме предъявляют специфические требования, отраженные в ГФ или другой нормативно-технической документации. Требования к лекарственным формам и их реализация нашли отражение в соответствующих главах учебника.

Контрольные вопросы

1. В чем заключается необходимость классификации лекарственных форм?

2. С какой целью используют классификацию лекарственных форм по агрегатному состоянию?

3. Каково значение классификации лекарственных форм по путям введения?

4. На какие группы делятся лекарственные формы в зависимости от путей введения?

5. Перечислите положительные стороны и недостатки классификации лекарственных форм по путям введения.

6. В чем заключается сущность дисперсологической классификации и каково ее значение для технологии лекарственных форм?

7. Каковы основные принципы дисперсологической классификации?

8. В чем состоит отличие свободных дисперсных от связнодисперсных систем?

9. Как подразделяются лекарственные формы — дисперсные системы в зависимости от агрегатного состояния дисперсионной среды?

10. На какие дисперсные системы подразделяются лекарственные формы в зависимости от измельченности дисперсной фазы?

И. Каковы общие требования к лекарственным формам?

Глава 7

ДОЗИРОВАНИЕ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Приготовление любого лекарственного препарата предусматривает обязательное дозирование составляющих его ингредиентов. Фармакологическое действие лекарственных веществ является не только следствием их физических и физико-химических свойств, но и зависит от величины дозы. В аптечной практике применяют три способа дозирования: по массе, объему, каплями.

7.1. ДОЗИРОВАНИЕ ПО МАССЕ

Из всех способов дозирования наиболее часто используют дозирование по массе, так как взвешивать можно как твердые, так и жидкие вещества. Дозирование по массе проводят обычно на рычажных весах, которые относятся к группе технических весов 2-го класса и показывают массу тела в сравнении с эталонными массами (гирями). Это аптечные ручные весы, тарирные технические весы и в некоторых случаях используют настольные обыкновенные, или весы Беранже. Пружинные весы в аптечной практике не применяют, так как на точность их показаний оказывают влияние географическая широта, а также изнашиваемость пружин.

Весы ручные аптечные. Эти весы, предназначенные для взвешивания сыпучих материалов (ВСМ), должны соответствовать ТУ 64-1. Эти весы предназначены для измерения массы преимущественно порошкообразных лекарственных веществ и их смесей, а также других сыпучих материалов в аптеках, контрольно-аналитических и других лабораториях. ВСМ изготовляют четырех типоразмеров: ВСМ-1, ВСМ-5, ВСМ-20 и ВСМ-100. Технические характеристики ВСМ приведены в табл. 7.1.

Комплект ВСМ состоит из весов (рис. 7.1), штатива и совка. Весы представляют собой равноплечее коромысло, закрепленное в щеках (4), к которому посредством подвесок крепятся чашки (15). Подвеска состоит из дужки (14), крестовины (16) и серьги (13). Коромысло состоит из полотна коромысла (8), ука-

Типоразмеры ВСМ	Нагрузка, г		Допустимая погрешность, мг
Типоразмеры ВСМ	максималь ная	минималь ная	при '/ю предельной нагрузки	при максимальной нагрузке
1	1,0	0,02	5	5
5	5,0	0,1	5	10
20	20,0	1,0	10	20
10.0	5,0	100,0	20	50

зателя равновесия (5), хвостовика (11) с грузом (12), державок (10), крепящихся к полотну коромысла с помощью винтов (18) и штифтов (19). В полотне коромысла запрессована опорная призма (7), опираю-

изготовлении лекарственных препаратов для дозирования по массе сухих, густых и жидких веществ обычно используют тарирные весы с пределами допустимых нагрузок от 50 г до 1 кг. Тарирными их называют потому, что дозированию по массе всегда предшествует операция тарирования — уравновешивание массы тары равноценной тарой (флакон с флаконом, например).

Весы состоят из основания с вертикальной стойкой, на которой размещено коромысло с центральной опорной и двумя боковыми грузоприемными призмами. К грузоприемным призмам подвешены серьги с держателями пластмассовых съемных чашек. Стальные призмы опираются на подушки, изготовленные из закаленной инструментальной стали. Острие опорной призмы обращено вниз, грузоприемных — вверх. На концах коромысла укреплены два винта (регуляторы тары) с навинчивающимися на них гайками, предназначенными для уравновешивания ненагруженных весов. В коромысле укреплена длинная указательная стрелка, которая показывает отклонение весов от нулевого положения по отсчетной шкале, прикрепленной у основания вертикальной стойки (колонки). Весы имеют арретир, при нерабочем состоянии которого призмы отделяются от подушек для предотвращения излишнего истирания. Для приведения весов в рабочее состояние арретир опускают.

Для обеспечения точного дозирования, независимо от конструкции, весы должны обладать 4 основными метрологическими свойствами: устойчивостью; чувствительностью; верностью; постоянством показаний.

Устойчивость — способность весов, выведенных из состояния равновесия, возвращаться после 4—6 колебаний к первоначальному положению. Устойчивость прямо пропорциональна расстоянию от точки опоры до центра тяжести весов. Устойчивые весы обеспечивают быстроту дозирования по массе.

Чувствительность — способность весов показывать наличие минимальной разницы между грузами, лежащими на чашках. Чувствительность весов прямо пропорциональна длине плеча коромысла и обратно пропорциональна массе коромысла, нагрузке весов (масса чашек, груза, перегруза), величине прогиба коромысла, расстоянию от точки опоры до центра тяжести коромысла.

Чувствительность весов определяют по формуле:

(2Р + p)h + R-m х ’

где S — чувствительность, мм/мг; L — длина плеча коромысла, мм; Р — масса чашки с грузом, мг; р — масса перегруза, выводящего весы из состояния равновесия, мг; h — расстояние от точки опоры до линии, соединяющей острия грузоприемных и опорной призм (величина прогиба коромысла), мм; R — масса коромысла, мг; т — расстояние от точки опоры до центра тяжести коромысла, мм; Z — длина стрелки, мм; х — цена деления шкалы, мм.

Величины L, R, т, Z, х зависят от конструкции весов. В наибольшей степени на величину чувствительности весов влияет величина прогиба коромысла (/г). Весы с прямолинейным коромыслом характеризуются тем, что острия опорной и грузоприемных призм находятся на одной прямой линии (прямолинейность весов) . В этом случае величина h — 0, а уравнение при-

с ^L

нимает вид S = , т. е. чувствительность весов

становится независимой от величины нагрузки весов. Это возможно лишь при взвешивании минимальных навесок. На практике определение даже незначительной массы вызывает прогиб коромысла и влияет на чувствительность весов. С увеличением нагрузки весов, как следует из формулы, их чувствительность уменьшается. Прогиб коромысла при этом может быть недопустимо большим, а коромысло необратимо деформироваться, т. е. весы выйдут из рабочего состояния. Во избежание этого необходимо во время взвешивания не превышать величины предельной допустимой нагрузки, обозначаемой на коромысле весов.

Чувствительность весов зависит от ряда факторов, которые не учтены в формуле. К ним относятся: величины трения между призмами и подушками — чем трение больше, тем меньше чувствительность; острие призмы — чем острее острие, тем чувствительность больше. Поэтому призмы делают острыми из закаленной стали. Износ — затупление призм приводит к увеличению трения и, следовательно, к уменьшению чувствительности весов. Ручные и тарирные весы считаются чувствительными, если при нахождении весов в состоянии равновесия при нагрузках, равных макси-

малъной и ^г/ю максимальной, а также ири ненагру- женных весах груз, соответствующий величине допустимой погрешности, прибавленной на одну из чашек весов, выведет весы из состояния равновесия настолько, что стрелка у ручных весов выйдет за пределы обоймицы не менее чем на половину своей длины, а у тарирных весов отклонение от среднего деления будет не менее 5 мм.

Метрологическая характеристика весов тарирных представлена в табл. 7.2.

Таблица 7.2. Метрологическая характеристика весов тарирных

Типораз	Нагрузка, г		Допустимая погрешность, мг
меры весов	макси мальная	минималь ная	ненагру- женных весов	при ¹ /1 о предельной нагрузки	при максимальной нагрузке
В КТ-1000	1000	50,0	20	60	100
Т-1000	1000	50,0	20	50	200

Помимо абсолютной чувствительности, характеризующей абсолютное значение груза, вызывающего стандартное отклонение стрелки-указателя, на практике большое значение имеет относительная чувствительность (точность дозирования). Она определяется отношением перегруза, вызвавшего стандартное отклонение (т. е. абсолютная чувствительность — р), к грузу, массу которого определяют — Р, выраженную в процентах.

s™. = -JT-100 % или S_OI„; = 100 %.

Из приведенных уравнений следует, что наибольшей чувствительностью обладают весы при определении массы, близкой к максимальной нагрузке. Не превышая предельно допустимой нагрузки, следует выбрать весы возможно малого типоразмера — они, как правило, позволяют достичь наибольшей точности определения массы.

Верность весов — способность весов показывать правильное соотношение между массой взвешиваемого тела и массой стандартного груза-разновеса. Весы верны при условии равноплечести коромысла, симметричности плеч коромысла, равенстве массы чашек. Но верность весов ограничена из-за невозможности обеспечить точное равенство плеч коромысла и трения в опорных деталях коромысла при его колебаниях. Поэтому для всех весов Государственными общесоюзными стандартами (ГОСТ) установлены значения допустимых погрешностей. Поверку верности весов проводят следующим образом: на одну из чашек весов помещают гирю, равную ‘/ю максимальной нагрузки, на другую — тарирный стакан с дробью и добиваются равновесия. Затем гирю и груз меняют местами. Если весы не приходят в состояние равновесия, добавляют груз-допуск, равный величине погрешности, на соответствующую чашку весов. Это должно привести весы в состояние равновесия или отклонить стрелку в противоположную сторону. Если этого не произойдет, то весы неверны.

Постоянство показаний весов — способность показывать одинаковые результаты при многократных определениях массы тела, проводимых на весах в одних и тех же условиях. На постоянство показаний весов влияет расположение граней призм (они должны быть строго параллельны), а также наличие трения в подвижных контактах весов.

В некоторых случаях, когда не требуется большой точности отвешивания, применяют весы настольные обыкновенные (ВНО), которые иначе называют весами Беранже.

Гири и разновесы. При определении массы используют миллиграммовые и граммовые гири, которые для удобства пользования комплектуют в специальные наборы, называемые разновесами.

Миллиграммовые гири изготавливают из мельхиора или аллюминия в виде разной формы пластинок: треугольников, квадратов, шестиугольников. Граммовые гири изготавливают из стали или латуни в форме цилиндров с головками. Для предохранения от окисления их обычно покрывают слоем никеля или хрома. Поверхность гирь должна быть гладкой, без трещин, царапин и т. п. На гирях обозначают нх массу и ставят повери- тельное клеймо. Разновес необходимо тщательно оберегать от возможного изменения массы, содержать в чистоте и порядке, брать только пинцетом.

Гири и весы подвергают поверке и клеймению один раз в год. Метрологическую службу осуществляют главные метрологи Минздрава СССР и союзных республик. Головной организацией метрологической службы в СССР является Всесоюзный научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники Минздрава СССР.

7.2. ДОЗИРОВАНИЕ ЖИДКОСТЕЙ ПО ОБЪЕМУ

И КАПЛЯМ '

В аптечной практике наряду с дозированием по массе широко применяют дозирование по объему и каплями. Дозирование по объему является менее точным способом по сравнению с дозированием по массе, так как на его точность влияет ряд факторов: температура, природа жидкости, радиус измерительного прибора, положение глаз работающего относительно цилиндра и т. д. Например, вместимость измерительных приборов с повышением температуры увеличивается, поэтому правильные показания эти приборы дают только при температуре их градуировки, обычно при 20 °С, так как при нагревании происходит изменение объема дозируемой жидкости. Колебания в объеме воды достигают 0,12—0,13% на каждые 5 °С; эфира — 0,5%. Поэтому отмеривать жидкости следует лишь при комнатной температуре.

На точность отмеривания влияет правильное определение уровня жидкости. Глаз работающего должен быть на уровне мениска, иначе неизбежна значительная ошибка за счет параллакса, т. е. кажущегося смещения уровня жидкости. Для того, чтобы избежать явления параллакса, выпускают бюретки одинаковой высоты, обычно 450 мм. Уровень бесцветной жидкости устанавливают по нижнему мениску, окрашенной — по верхнему.

Важным фактором, влияющим на точность отмеривания, является радиус бюретки, поскольку объем отмериваемой жидкости (и, мл) равен:

V ЖИДКОСТИ = Л.Г-Х,

где v — объем жидкости, мл; г — радиус бюретки, мм; х — высота столба жидкости в бюретке, мм.

Следовательно, небольшие количества жидкостей
необходимо отмеривать бюретками и пинетками, имеющими малый радиус.

На точность отмеривания влияет время вытекания жидкости (значительно медленнее вытекает часть жидкости, прилегающая к стенкам).

Необходимо дать возможность стечь оставшейся на стенках бюретки жидкости в течение 2—3 с.

Большое влияние на точность отмеривания оказывает чистота стекла. Бюретки и пипетки необходимо мыть не реже 1 раза в неделю, лучше всего взвесью горчичного порошка 1:20 в воде при температуре 60 °С. Горчица содержит сапонины, является хорошим обеззараживающим и моющим средством. Возможно использование растворов водорода пероксида с моющими средствами («Инструкция по приготовлению жидких лекарств весообъемным способом», утвержденная приказом Минздрава СССР № 412 от 23.06.72). Бюретки, пипетки, стеклянные части к ним по мере необходимости, но не реже чем через 7- 10 дней, моют («Инструкция по санитарному режиму в аптеках», утвержденная приказом № 581).

Новые возможности предохранения бюреток от загрязнений открывает применение кремнийорганических соединений. Покрытие силиконами внутренней поверхности бюреток позволяет быстро и без отклонения в объеме дозировать жидкости, в том числе вязкие, например сироп сахарный.

Таким образом, на точность дозирования по объему оказывает влияние значительно- большее количе- ствй факторов, чем на дозирование по массе, вследствие чего последнее — дозирование по массе — является наиболее точным. Однако метод дозирования по объему обеспечивает значительную экономию времени по сравнению с дозированием по массе, а в некоторых случаях более точную дозировку в виде растворов гигроскопичных лекарственных веществ (кальция хлорида, натрия бромида и др.). Соблюдение соответствующих условий работы позволяет свести к минимуму отрицательные факторы, влияющие на точность отмеривания, и достичь высокой производительности труда.

Для отмеривания ингредиентов жидких лекарственных препаратов применяют аптечные бюретки, пипетки, каплемеры.

Аптечные бюретки. Устройство аптечной бюретки представлено на рис. 7.3.

ров. К нижнему отростку бюретки прикреплен стеклянный наконечник, который не включается в измерительную часть бюретки. В бюретке с двухходовым краном питающие сосуды выполнены из стекла. Для заполнения жидкостью из питающего сосуда кран поворачивают окрашенным концом пробки вверх. При повороте крана окрашенным концом вниз жидкость сливают.

В бюретке с ручным приводом питающие сосуды сделаны из полиэтилена. Принципиальной особенностью этого типа бюреток является наличие так называемых диафрагменных кранов, каждый из которых имеет диафрагменные клапаны: заполняющий и сливной. Клапаны соединены ручным приводом с клавишами «наполнение» и «слив». Если отвернуть «наполняющий» клапан, то жидкость будет поступать в бюретку через питающую трубку, а если открыть «сливной» клапан — выливается из бюретки. В настоящее время бюретки выпускают вместимостью 10, 25, 60, 100 и 200 мл (последние для воды).

Все части бюретки должны плотно подходить друг к другу. Особое внимание следует обращать на краны, детали которых должны быть плотно пригнаны. С этой целью используют специальные смазки: в летнее время — парафин (или церезин) с вазелином поровну или смесь из 1 части вазелина и 3 частей ланолина безводного; в зимнее время — смесь из 1 части парафина, 2—3 частей вазелина и 5 частей ланолина безводного ' Смазку сплавляют на водяной бане, процеживают.

Устройство аптечной пипетки. Аптечная пипетка (рис. 7.4) предназначена для отмеривания небольших объемов жидкостей. Комплект пипетки состоит из градуированной трубки, суженной внизу, и имеет 2 тубуса: верхний и боковой. На верхний надевают шарообразный резиновый баллончик, который служит для пневматического забора жидкости. На боковой тубус надевают небольшую резиновую трубку, свободный конец которой закрывают бусинкой или пробкой из твердой резины. Пипетку комплектуют баллоном с этикеткой для запаса жидкости, в котором пипетка и должна находиться. Пипетки выпускают вместимостью

3, 6, 10 и 15 мл.

При работе с бюретками и пипетками не допускается отмеривание жидкости по разности делений. Не разрешается использовать бюретки и пипетки с плохо смачивающейся внутренней поверхностью стенок.

Устройство каплемера. Малые (до 1,0 мл) количества жидкостей отмеривают каплями, образующимися при вытекании из стандартного каплемера. Стандартный каплемер, по определению ГФ, представляет собой прибор, дозирующий 20 капель воды в 1 мл при 20 °С. Каплеобразующая поверхность такого каплемера имеет наружный диаметр 3 мм, внутренний — 0,6 мм. Число капель в 1 мл (1,0 г) различных жидких средств в «Таблице капель» ГФ указано по стандартному каплемеру. На практике вместо стандартного каплемера используют «глазные» пипетки, которые предварительно калибруют в соответствии со стандартным каплемером. Калибровка «нестандартного» каплемера связана с тем, что масса- капли (Р) зависит от каплеобразующей поверхности, т. е. радиуса пипеток. Массу капли рассчитывают по формуле:

где Р — масса капли, г\ г — радиус наружного диаметра пипетки, мм; о — поверхностное натяжение жидкости, н/м; g — ускорение свободного падения, м/с².

Путем расчета определяют соотношение между стандартной и полученной каплями, что позволяет унифицировать дозирование каплями в соответствии со стандартным каплемером.

Контрольные вопросы

1. Каким образом можно обеспечить точность дозирования по массе в технологии лекарственных форм?

2. От каких метрологических характеристик в большей степени зависит точность дозирования малых количеств лекарственных веществ в технологии лекарственных форм?

3. Обоснуйте правильный выбор весов при дозировании по массе.

4. Проведите сравнительный анализ дозирования по массе и объему.

5. Объясните преимущества дозирования по массе по сравнению с дозированием по объему и каплям и наоборот.

6. Какова цель калибровки нестандартного каплемера?

7. От каких факторов зависит точность дозирования по массе, объему и каплями?

8. На какие метрологические характеристики влияет в конструкции весов расстояние от точки опоры до центра тяжести?

9. Как влияет на точность дозирования по массе и объему соблюдение правил работы с весами, разновесами, аптечной бюреткой, пипеткой, стандартным каплемером?

ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Глава 8

ПОРОШКИ (PULVERES)

Согласно определению ГФ XI, порошки — твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести.

Порошки относятся к числу лекарственных форм, применявшихся еще около 3000 лет до н. э., но не потерявших своего значения до настоящего времени. В нашей стране количество порошков в экстемпоральной рецептуре аптек составляет от 20 до 40 % в зависимости от региона (города, района, области, края) и времени года. Широкое применение порошков можно объяснить их преимуществами перед другими лекарственными формами:

1) высокой фармакологической активностью, связанной с тонким измельчением лекарственных веществ;

2) несложностью изготовления по сравнению с таблетками, пилюлями;

3) портативностью и большей устойчивостью при хранении по сравнению с жидкими лекарственными формами;

4) универсальностью состава, могут входить неорганические и органические вещества, в том числе порошки растительного и животного происхождения, а также небольшие количества жидких и вязких веществ.

Порошки имеют и ряд недостатков:

1) более медленное по сравнению с растворами действие лекарственных веществ, так как последние в порошках, прежде чем всосаться, должны раствориться;

2) некоторые вещества могут изменять свойства под влиянием окружающей среды: а) терять кристаллизационную воду, например натрия сульфат, натрия тетраборат и др.; б) поглощать углерода диоксид из воздуха, превращаясь в другие соединения. Например, магния оксид переходит в магния карбонат; в) изменяться под действием кислорода воздуха (окисление кислоты аскорбиновой), влаги (отсыревание анальгина, амидопирина, экстракта красавки сухого);

3) некоторые лекарственные вещества в форме порошков оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку (калия и натрия бромиды), которое не наблюдается при их применении в виде растворов;

4) вещества с горьким вкусом, пахучие и красящие неудобны и неприятны для приема. Такие порошки отпускают больному в капсулах.

Некоторые из перечисленных недостатков могут быть легко устранены за счет соответствующей упаковки порошков.

8.1. КЛАССИФИКАЦИЯ. ТРЕБОВАНИЯ,

ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ПОРОШКАМ

Порошки классифицируют по способу применения, составу и характеру дозирования (схема 8.1).

СХЕМА 8.1. Классификация порошков

ГФ XI предъявляет к порошкам следующие требования: сыпучесть, однородность, допустимые нормы отклонения в массе отдельных доз, цвет, вкус, запах, упаковка и оформление, соответствующие входящим в состав ингредиентам. По указанию ГФ XI порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом и иметь размер частиц не более 0,16 мм, если нет других указаний в частных статьях. Порошки, применяемые для лечения ран, поврежденной кожи и слизистых оболочек, а также порошки для новорожденных и детей до 1 года должны быть стерильными и готовиться в асептических условиях. Величина частиц — 0,1 мм.

Фармацевтическая промышленность выпускает лекарственные вещества с размером кристаллов от 70 до 1000 мкм, поэтому многие вещества требуют дополнительного измельчения в процессе изготовления порошков.

8.2. СТАДИИ ТЕХНОЛОГИИ

Технология порошков включает следующие стадии: измельчение, просеивание (в аптечных условиях применяют крайне редко), смешивание, дозирование, упаковка, оформление.

8.2.1. Измельчение (pulveratio)

Цель стадии измельчения — достижение более быс+рого и полного эффекта, получение наиболее равномерной порошковой смеси за счет уменьшения размера частиц и увеличения их количества. Повышение терапевтической эффективности с .увеличением измель- ченности лекарственных веществ объясняется тем, что измельчение всегда приводит к увеличению площади поверхности, а следовательно, и увеличению свободной поверхностной энергии, так как изменение свободной поверхностной энергии пропорционально произведению изменения площади поверхности на поверхностное натяжение и выражается уравнением:

AF = AS-o,

где AF — изменение«свободной поверхностной энергии, н/м; AS — изменение площади поверхности, м²; о — поверхностное натяжение, н/м.

Из курса физики известно, что свободная поверхностная энергия — это сумма неуравновешенных молекулярных сил, находящихся на поверхности данного вещества. Запас свободной поверхностной энергии имеет большое значение для технологии лекарственных форм, так как приводит к увеличению терапевтической активности лекарственных веществ. Объясняется это тем, что по следствию 2-го закона термодинамики всякое тело стремится к уменьшению свободной поверхностной энергии, в связи с чем тонко измельченные лекарственные вещества быстрее всасываются, растворяются, адсорбируют выделения кожи и т. д.

Усиление терапевтического действия при уменьшении размера частиц лекарственных веществ наблюдается в любой лекарственной форме — суспензиях, мазях и др., поэтому при измельчении важно соблюдать технологические правила и приемы с целью достижения оптимального размера частиц и усиления терапевтического действия. Однако при максимальном измельчении лекарственных веществ могут наблюдаться и отрицательные явления — уменьшение свободной поверхностной энергии в процессе диспергирования за счет адсорбции из воздуха влаги и газов. При этом порошковая смЬсь становится рыхлой, иногда отсыревает. Кроме того, слипаются частицы, образуя более крупные агрегаты, а вещества адсорбируются на стенках ступки.

В определенный момент может наступить подвижное равновесие, число измельченных частиц становится равно числу вновь образующихся, т. е. процесс стабилизируется. Дальнейшее измельчение в данных условиях не имеет смысла и для того, чтобы преодолеть это явление, необходимо насытить свободную поверхностную энергию частиц. Для этого существуют специальные приемы, исключающие агломерирование уже полученных тонких частиц. Более тонкое измельчение можно получить: измельчая лекарственные вещества в присутствии твердых индифферентных веществ (сахароза, лактоза); добавляя летучие жидкости (этанол). Жидкость не только насыщает свободную поверхность порошка, но и облегчает измельчение, оказывая расклинивающее дйствие. Примером может служить измельчение камфоры, йода в присутствии этанола. Если этанол добавлен в количестве, достаточном для растворения вещества, то при его ис-

парении происходит явление рекристаллизации и лекарственное вещество, например йод, распределяется в виде мельчайших частиц по всей массе порошка.

В аптечной практике при измельчении лекарственных веществ, которые по структуре могут быть аморфными и кристаллическими, используют, как правило, истирание в комбинации с раздавливанием. С этой целью применяют аптечные ступки с пестиком. Ступки выпускают различных форм и размеров. Чаще всего- используют фарфоровые ступки, которые в зависимости от рабочего объема бывают семи номеров (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Размеры аптечных ступок

№		Рабочая поверхность		Рабочий объем,	Время измель	Нагрузка, г
ступки	Диаметр,			см²	чения,с	опти мальная	макси мальная
	мм	см²	коэф фициент¹			опти мальная	макси мальная
1	50	45	1	20	60	0,5	1.0
2	75	90	2	80	90	1,5	4,0
3	86	90	2	80	90	1.5	4,0
4	110	135	3	160	120	3,0	8,0
5	140	225	5	320	150	6,0	16,0
6	184	450	10	960	210	18,0	48,0
\7	243	765	17	2240	300	42,0	112,0

¹ Коэффициент показывает, во сколько раз возрастают потери вещества при увеличении размера ступки по сравнению с потерями при использовании ступки № 1.

Пестик, с помощью которого измельчают находящиеся в ступке лекарственные вещества, должен соответствовать размеру ступки.

Для каждого размера ступки имеются максимумы загрузок, которые не должны превышать '/го ее объема, с тем, чтобы обеспечить оптимальное измельчение лекарственных веществ. Необходимо строго соблюдать и время измельчения лекарственных веществ, указанное в табл. 8.1. Недостаточное время приводит к не-

полному измельчению, превышение его может привести к уменьшению суммарной поверхности порошка за счет агрегации измельченных частиц.

При измельчении в ступке нескольких лекарственных веществ одновременно каждое из них измельчается независимо друг от друга, поэтому в ступке рациональнее измельчать смесь веществ. Исключение представляют трудноизмельчаемые вещества, где необходимо использование специальных приемов, о чем указано ранее (добавление индифферентных веществ, этанола).

Примерами более быстрого совместного измельчения лекарственных веществ могут быть следующие. Смесь глюкозы и кислоты аскорбиновой до равного размера частиц измельчается за 90—95 с, в то время как одна глюкоза — за 118—120 с. Смесь анальгина и фенацетина измельчается за 80—82 с, фенацетин отдельно — за 93—95 с.

Снаружи ступки покрывают глазурью, их внутренняя поверхность пористая. При измельчении небольшое количество лекарственных веществ теряется в порах ступки. Количество потерь определяется структурой вещества и для того, чтобы установить последовательность их добавления, необходимо знать величину потерь лекарственных веществ в ступках. При этом следует учитывать относительные потери. И. А. Муравьевым и В. Д. Козьминым экспериментально определены размеры потерь для многих лекарственных веществ при измельчении в ступке № 1, они представлены в табл. 8.2. Для ступок других размеров величину потери, рассчитанную для ступки № 1, умножают на коэффициент рабочей поверхности (см. табл. 8.1, графа 4).

Учитывая величину относительных потерь, измельчение следует начинать с того вещества, потери которого в порах ступки наименьшие. Для облегчения пользования ступкой во Всесоюзном научно-исследова- Тельском институте фармации М3 СССР предложено приспособление для ее крепления на столе (рис. 8.1), состоящее из ступкодержателя (1), сменных резиновых колец (2) с резиновой прокладкой (3), защищающей поверхность стола (4) от повреждений. Струбцину закрепляют на столе, а на штырь (5) насаживают ступкодержатель таким образом, чтобы прорези в ступке (6) совпадали с фиксатором (7) на штыре.

Таблица 8.2. Потери твердых лекарственных веществ при растирании в ступке № 1

Лекарственное вещество	По	Лекарственное вещество	По
	те		те
	ри,		ри,
	мг		мг

Амидопирин	37
Анальгин	22
Анестезин	24
Антипирин	10
Барбамил	41
Барбитал	13
Барбитал-натрий	12
Бромкамфора	15
Бутадион	36
Висмута нитрат основной	42
Гексаметилентетрамин	26
Глюкоза	7
Дибазол Кальция карбонат осажден	18
ный	14
Кислота аскорбиновая	12
Кислота ацетилсалициловая	33
Кислота никотиновая	15
Кислота салициловая	55
Кодеин и кодеина фосфат	7
Кофеин	15
Кофеин-бензоат натрия	16

Магния оксид 16 Натрия гидрокарбонат 11 Норсульфазол 2'2 Осарсол 15 Папаверина гидрохлорид 10 Ртути окись желтая 26 Ртути амидохлорид 22 Сахар 21 Сера очищенная и осажденная 24 Стрептоцид 23 Стрептоцид растворимый 41 Сульфадимезин 18 Танин 11 Теобромин 18 Теофиллин 16 Фенацетин 19 Фенилсалицилат 24 Фенобарбитал 18 Фитин 18 Цинка оксид 36 Этазол 18

8.2.2. Просеивание (cubratio)

Порошки являются полидисперсными, когда содержат частицы разного размера, и монодисперсными, если частицы имеют одинаковый размер. Последние практически не существуют. Имеются лишь некоторые порошки, по составу приближающиеся к монодисперс- ным, например ликоподий (споры плауна).

Цель просеивания — получение продукта с одинаковым размером частиц. Просеивание в аптечной практике используют крайне редко. Размер частиц порошка определяют визуально. В аптеке обычно просеивают измельченное лекарственное растительное сырье. С целью соблюдения техники безопасности при просеивании сито закрывают крышкой, это особенно важно при работе с ядовитыми и легкораспыляющимися веществами.

Распределение частиц по размерам определяют ситовым анализом, руководствуясь фармакопейной статьей «Измельчение и просеивание».

В ряде случаев наиболее важной характеристикой дисперсности порошков является их удельная поверхность. От этой величины, как указывалось ранее, зависит интенсивность различных процессов: всасывания, адсорбции и т. д.

8.2.3. Смешивание (mixtio)

Цель стадии смешивания — получение однородной порошковой смеси. Смешивание, как правило, производят одновременно с измельчением в ступке, аппарате М. X. Исламгулова или других аппаратах, используемых для этой цели. При всем многообразии прописей сложных порошков принято различать два основных случая смешивания: ингредиенты сложного порошка выписаны в равных или приблизительно равных количествах; ингредиенты сложного порошка выписаны в разных количествах.

В первом случае в зависимости от свойств лекарственных веществ, выписанных в порошках, возможно несколько вариантов порядка их смешивания.

А. Ингредиенты порошковой смеси имеют приблизительно одинаковые физические свойства (плотность, кристаллическую структуру и др.).

Rp.: Amydopyrini

Analgini ana 0,25 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 10

S. По 1 порошку 2 раза в день

В этом случае порядок смешивания, казалось бы, не имеет значения, так как физические свойства лекарственных веществ приблизительно одинаковы. Однако следует учитывать, какое из веществ больше втирается в поры ступки (см. табл. 8.2). Поскольку амидопирин легко втирается в поры ступки (37 мг для ступки № 1; 37 • 3 = 111 мг для ступки № 4, т. е. 4,4 % от выписанного в рецепте количества) по сравнению с анальгином (22 мг для ступки № 1; 22-3 = 66 мг, т. е. 2,65 % для ступки № 4 от прописанного количества анальгина), измельчение и смешивание лекарственных веществ следует начинать с анальгина (см. табл. 8.1).

Анальгин (2,5 г) помещают в ступку № 4, измельчают, частями добавляют 2,5 г амидопирина, перемешивают в течение 2 мин (см. табл. 8.1). Проверяют визуально измельчение и однородность смешивания. Дозируют по 0,5 г в вощеные капсулы.

Б. Ингредиенты значительно отличаются по физическим свойствам.

Rp.: Osarsoli

Acidi borici ana 0,25 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 10

S. Порошки для влагалищных вдуваний

Поскольку измельчение требует времени, рекомендуется начинать измельчение и смешивание лекарственных веществ с крупнокристаллического вещества — кислоты борной. В ступку № 4 помещают 2,5 г кислоты борной, измельчают и по частям добавляют 2,5 г осар- сола. Дозируют по 0,5 г в вощеные капсулы, оформляют в соответствии с требованиями приказа Минздрава СССР № 523 от 03.07.68 г. (осарсол — лекарственное вещество, относящееся к списку А).

В. Порошковая смесь содержит легкораспыляю- щиеся вещества. С целью уменьшения потерь легко- распыляющихся веществ существует правило, согласно которому они должны быть добавлены в последнюю очередь. Распыляемость вещества обуслов-

Таблица 8.3. Объемные массы некоторых лекарственных веществ

Лекарственное вещество	Объемная масса, г/см¹
Висмута нитрат основной	1,735
Глюкоза	0,600
Кальция карбонат	0,942
Кислота ацетилсалициловая	0,640
Магния карбонат	0,296
Магния оксид	0,387
Сахар	0,985
Стрептоцид	0,704
Фенацетин	0,642

лена величиной сил сцепления между частицами и в значительной степени зависит от влажности ингредиентов порошка. Поэтому гидрофобные вещества (например, тальк) распыляются легче, чем гидрофильные. Распыляемость характеризуется объемной массой вещества — масса 1 см³ вещества в воздушно-сухом, порошкообразном состоянии в условиях свободной насыпки. Чем меньше объемная масса, тем больше распыляемость вещества.

В табл. 8.3 представлены объемные массы некоторых лекарственных веществ.

Плотность вещества не характеризует его распы- ляембсть. Например, при сравнении плотности и объемной массы магния оксида и сахара получены следующие данные.

Лекарственное вещество	Плотность, г/см³	Объемная масса,
		г/см³
Магния оксид	3,65	0,387
Сахар	1,48	0,985

Магния оксид, несмотря на большую плотность, легко распыляется.

Rp.: Magnesii oxydi

Calcii carbonatis ana 0,3 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку 3 раза в день

В ступке № 5 вначале измельчают 3,6 г кальция карбоната (см. табл. 8.3), затем по частям добавляют 3,6 г магния оксида. Дозируют по 0,6 г в вощеные капсулы.

Если отсутствуют данные по объемной массе лекарственного вещества, то руководствуются при измельчении их кристаллической структурой.

Во втором случае для эффективного смешивания измельчение и смешивание начинают с лекарственного вещества, выписанного в малом количестве.

Кроме того, сохраняет свое значение правило о потере веществ в порах ступки. Потери лекарственных веществ, прописанных в малых количествах (в относительных процентах), значительны при их измельчении в чистой, незатертой другими веществами ступке. Отсюда вытекает следующее правило: при смешивании лекарственных веществ необходимо первоначально растереть в ступке вещество, выписанное в большем количестве, затерев им поры, затем высыпать на капсулу. Если в прописи выписано несколько веществ в одинаковом количестве, то вначале растирают вещество, которое меньше теряется в порах ступки.

Ингредиент должен быть измельчен тем лучше, чем в меньшем количестве он входит в смесь. Следует сохранять порядок от меньшего по количеству вещества к большему. Равномерное распределение лекарственных веществ друг в друге получают, когда число частиц одного из ингредиентов равно числу частиц другого. Чем больше частиц получено при измельчении данного количества лекарственного вещества, тем больше вероятность равномерного его распределения в порошковой смеси. Поэтому важно не вообще длительно перемешивать порошковую смесь, а длительно измельчать и тщательно перемешивать первые порции лекарственных веществ, выписанных в малых количествах.

Порошки выписывают в рецепте, как правило, распределительным способом. В качестве примера одну из прописей рецепта приведем разделительным способом.

Rp.: Codeini phosphatis 0,18 Phenobarbitali 0,3 Amidopyrini 1,8 Misce fiat pulvis Divide in partes aequales N. 6 S. По 1 порошку 2 раза в день

Учитывая основное правило изготовления порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах, — «от меньшего к большему», следовало в первую очередь измельчить кодеина фосфат. Его потери в незатертых ступках № 2 или № 3 составили бы 14 мг (приблизительно 8%). В наибольшем количестве в рецепте выписан амидопирин, потери которого составят около 3,5 %. Учитывая приведенные расчеты, технология порошков по рецепту должна быть следующей: в ступке № 2 или № 3 измельчают 1,8 г амидопирина, высыпают его на капсулу, оставив количество, равное приблизительно массе ингредиента, выписанного в рецепте в наименьшем количестве, т. е. кодеина фосфата. Затем добавляют 0,18 г кодеина фосфата, перемешивают, добавляют 0,3 г фенобарбитала и по частям 1,8 г амидопирина, перемешивают, дозируют по 0,38 г в вощеные капсулы.

Поскольку стадии приготовления порошков — дозирование, упаковка, оформление — идентичны независимо от их состава, а при приготовлении порошков по частным прописям отличие сводится лишь к особенностям введения некоторых Лекарственных веществ, при сохранении общих правил приготовления сложных порошков целесообразно частную технологию порошков рассмотреть до стадий дозирования, упаковки и оформления.

8.3. ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПОРОШКОВ

8.3.1. Порошки с ядовитыми

и сильнодействующими веществами

В статье «Порошки» ГФ XI имеется следующее указание — ядовитые и сильнодействующие вещества в количествах менее 0,05 г на всю массу используют в виде тритураций— смеси с сахаром молочным и другими вспомогательными веществами, разрешенными к медицинскому применению (1:100 или 1:10).

Изготовление тритураций (истирания) с ядовитыми и сильнодействующими веществами вызвано двумя причинами: невозможно с должной точностью отвесить навеску массой менее 0,05 г даже на однограммовых весах (см. рис. 7.1); б) тритурации делают возможным равномерное распределение малого количества ядовитого и сильнодействующего вещества в общей массе порошка, так как при их приготовлении соблюдается основное правило смешивания порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах. Чаще всего в тритурации в качестве наполнителя используют сахар молочный, так как он не гигроскопичен; наиболее индифферентен по сравнению с другими веществами в химическом и фармакологическом отношениях, без запаха, имеет сладкий вкус, нетоксичен; плотность сахара молочного — 1,52 и близка к плотности многих ядовитых веществ (алкалоидов), что в определенной мере предотвращает расслаивание смеси.

Для предотвращения расслаивания тритураций целесообразно: готовить их в небольших количествах, чтобы уменьшить сроки хранения; хранить в уплотненном состоянии, чтобы увеличить сцепление между частицами и замедлить расслаивание; добавлять пищевые красители, • например кармин, чтобы проследить за расслаиванием тритурации; изменение окраски слоев свидетельствует о расслаивании. Тритурации периодически перемешивают в ступке.

По данным исследований тритурация атропина сульфата не расслаивается в течение 15 дней. После этого срока хранения тритурацию перемешивают, анализируют на однородность и используют. Готовят тритурации из тонко измельченных компонентов по общим правилам смешивания, когда ингредиенты прописаны в разных количествах. На штангласе с тритурацией должна быть сделана надпись, например для тритурации атропина сульфата.

Trituratio

1,0 г Atropini sulfatis + 99,0 г Sacchari lactatis (1:100) или

0,001 г Atropini sulfatis = 0,1 г trit'urationes 1:100

Примеры изготовления сложных порошков с использованием тритураций.

Rp.: Plathyphyllini hydrotartratis 0,0025 Papaverini hydrochloridi 0,02 Sacchari 0,35 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 10

S. По 1 порошку 3 раза в день

На 10 порошков следует взять 0,025 г платифилли- нагйдротартрата. Такую массу на ручных аптечных

Контрольный талон (паспорт)

Дата

Triturationis Plathyphyllini hydrotartratis 1 : 10 0,25 Papaverini hydrochloridi 0,2 Theobromini 3,5

0, 39 № 10 Приготовил Проверил Отпустил

Обратная сторона контрольного талона Расчеты:

Платифиллина гидротартрата 0,0025-10 = 0,025 (тритурация 1:10) = 0,25;

Папаверина гидрохлорида 0,02-10 = 0,2;

Теобромина 0,35-10 = 3,5

Масса 1 порошка 0,025+0,2+0,35 = 0,39

2-й способ расчета массы 1 порошка— (3,5+0,2+0,25): 10 = = 0,39

Поскольку в рецепте сахар не прописан, масса порошковой смеси увеличивается на 0,25 г — количество тритурации платифиллина гидротартрата. Развеска порошков по 0,39 г. Изготовление порошков по приведенным рецептам осуществляют по общему правилу изготовления порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах.

8.3.2. Порошки с экстрактами

Экстракты представляют собой концентрированные вытяжки из лекарственного растительного сырья. По консистенции различают: экстракты жидкие (Ех- tracta fluida), экстракты густые (Extracta spissa), экстракты сухие (Extracta sicca). В технологии порошков в основном используют экстракт белладонны (красавки). Отечественная промышленность выпускает экстракт красавки сухой 1:2 и экстракт красавки густой 1:1. Для удобства работы в аптеках из экстракта густого готовят его раствор — Extractum Belladon- nae solutum 1:2 по прописи фармакопейной статьи. Для этого 100 частей экстракта густого растворяют в смеси из 60 частей воды, 10 частей этанола и 30 частей глицерина. Вода является основным растворителем, глицерин выполняет роль пептизатора, т. е. предохраняет раствор от коагуляции и укрупнения частиц. Этанол улучшает растворение экстракта, а также выполняет роль антисептика. Государственной фармакопеей разрешается хранение раствора экстракта густого только в течение 15 дней.

Раствор экстракта красавки густого, также как и сухой, применяют в двойном количестве по отношению к выписанному в рецепте. Для точного и удобного дозирования раствора экстракта густого производят калибровку эмпирической «глазной» пипетки и оформляют флакон соответствующей этикеткой. Например: Extractum Belladonnae solutum. 0,1 г экстракта густого соответствует 12 каплям раствора.

Пример изготовления сложных порошков с экстрактом красавки

Rр.: Extracti Belladonnae 0,015 Natrii hydrocarbonatis Phenylii salicylatis ana 0,3 Misce fiat pulvis D. t. d. № 12

S. По 1 порошку 3 раза в день

Для изготовления порошков по приведенному рецепту необходимо взять экстракта красавки: густого — 0,18 г; сухого — 0,36 г; раствора густого — 0,36 г (22 капли).

Порошки с сухим экстрактом готовят по общим правилам приготовления порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах.

При изготовлении порошков с экстрактом густым, следует помнить, что он представляет собой вязкую жидкость с содержанием воды до 25 %. Работа с ним весьма неудобна, так как при дозировании наблюдаются значительные потери. При необходимости экстракт густой отвешивают на кружок фильтровальной бумаги и смывают его с помощью растворителя, который применялся для экстракции — несколько капель воды или этанола. При изготовлении порошков с раствором экстракта густого готовят порошковую смесь по приведенному рецепту. В смесь натрия гидрокарбоната с фенилса- лицилатом в разные места вносят 22 капли (по каплям) раствора экстракта красавки густого и тщательно перемешивают.

Раствор экстракта красавки густого удобно использовать в том случае, если в состав порошковой массы входят вещества с высокой адсорбционной способностью и плохо растворимые в воде, такие как магния оксид, магния карбонат, крахмал, фенилсалицилат. В противном случае образуются труднодозируемые влажные смеси.

Развеска порошков в зависимости от используемого экстракта: 0,61 г густого; 0,63 г сухого или раствора густого.

8.3.3. Порошки с красящими веществами

Красящие вещества (синь метиленовая, рибофлавин и др.) прописывают, как правило, в малых количествах. Так как эти вещества загрязняют ступку, пестик, то перед началом смешивания красящее вещество должно быть смешано между двумя слоями неокрашенного вещества. При таком порядке работы уменьшаются потери красящего вещества, не загрязняются ступка, пестик и вспомогательные материалы.

Упаковка должна предохранять слизистую оболочку полости рта от попадания красящих веществ, можно использовать капсулы.

8.3.4. Порошки с трудноизмельчаемыми

ингредиентами

К трудноизмельчаемым веществам, наиболее часто применяемым в порошках, относятся: ментол, тимол, камфора, йод, которые хорошо растворяются в летучих растворителях, в частности — этаноле. Поэтому такие вещества в порошки целесообразно вводить в виде растворов. Как правило, для растворения ментола, тимола, камфоры используют 90 % этанол в отношении 1:1, а для йода 95 % этанол — 1:10. После испарения растворителя трудноизмельчаемое вещество вследствие явления рекристаллизации оказывается равномерно распределенным в массе порошка.

Rp.: Iodi 0,05

Natrii tetraboratis 5,0 Natrii hydrocarbonatis 10,0 M. D. S. Для полоскания

В ступке № 5 или 6 измельчают 0,05 г йода с

0, 5 мл 95 % этанола. Полученный раствор смешивают с предварительно приготовленной смесью натрия тетрабората и натрия гидрокарбоната. По мере перемешивания смеси этанол испаряется. Выкристаллизовавшийся из раствора мелкокристаллический йод равномерно распределяется по всей массе.

Порошок упаковывают во флакон темного стекла с притертой пробкой, так как йод светочувствителен и легко разрушает бумагу, в том числе пергамент, корковые пробки.

8.4. ДОЗИРОВАНИЕ (D1VISIO)

Дозирование порошков осуществляют двумя путями: по массе, по объему.

Дозирование по массе является основным способом. Он более точен, чем дозирование по объему. Осуществляется, как правило, при помощи ручных аптечных весов. До начала работы чашки весов протирают ватой, смоченной этанолом или смесью этанола с эфиром. Порошок из ступки на чашку весов насыпают ложечкой из пластмассы и после отвешивания высыпают из чашки на капсулу. После работы чашки. вытирают стерильными марлевыми салфетками или ватными тампонами.

Развешивание порошков с помощью ручных весов является трудоемким процессом, требует определенных навыков.

Дозирование по объему менее точно, чем дозирование по массе, однако отличается большей производительностью. Для этой операции используют дозаторы, например объемный дозатор порошков ДПР-2 (рис. 8.3). Он предназначен для объемного дозирования сыпучих лекарственных веществ в дозах от 0,1 до 2 г. Выполнен дозатор ДПР-2 в виде полого цилиндрического корпуса с подвижным штоком, ходовой гайкой и съемным наконечником. Принцип работы основан на заполнении регули
руемой мерной полости фасуемым порошком при погружении наконечников дозатора в этот порошок. Дозирование порошка осуществляют путем перемещения штока.

На основании требований ГФ XI колебания в массе порошков не должны превышать, независимо от способа дозирования и используемой аппаратуры, следующих значений:

Масса порошка, г Допустимые отклонения, %

В последние годы широко используют для отпуска порошков специальные пакеты из полиэтиленовой пленки. После заполнения пакеты запаивают.

Болгарские исследователи предлагают полиэтиленовую пленку толщиной 0,03 мм для упаковки 17 порошкообразных веществ (кислота ацетилсалициловая, натрия салицилат, гексаметилентетрамин и др.). Для гигроскопичных веществ рекомендуют пленку толщиной 0,1 мм. В капсулы из полиэтилена не рекомендуют упаковывать йод, камфору и другие летучие вещества ввиду газопроницаемости пленки.

Иногда в рецепте указано — отпустить порошки в специальных капсулах медицинских. В ГФ XI имеется специальная статья «Capsulae». Медицинские капсулы — специальные вместилища, приготовленные из желатина.

Применение капсул преследует следующие цели: защиту слизистой оболочки пищеварительного тракта от раздражения или окрашивания (хлоралгидрат и др.), прохождение лекарственных веществ в неизмененном виде через желудок (панкреатин); маскировку неприятного запаха или вкуса (хинин, экстракт папоротника мужского). Желатиновые капсулы удобны для отпуска пахучих и гигроскопичных веществ.

Капсулы желатиновые (capsulae gelatinosae) — специальные емкости (мягкие и твердые), приготовленные заводским путем на основе желатина. В аптечной практике применяют лишь твердые желатиновые капсулы с крышечкой (capsulae gelatinosae operculatae), состоящие из 2 частей. Различают 7 номеров капсул (с 1 по 7), вмещающие соответственно от 0,1 до 1,5 г порошкообразных веществ.

На основе желатиновых капсул могут быть приготовлены так называемые «кишечные» капсулы, которые не распадаются в кислой среде желудочного сока, а распадаются в щелочной среде кишечника. Для получения «кишечных» капсул желатиновые капсулы покрывают производными целлюлозы: этил- или ацетилцеллюлозой/

Порошки, упакованные в капсулы, отпускают в картонных коробках или бумажных пакетах. Особо должны быть оформлены порошки, содержащие ядовитые вещества (приказ Минздрава СССР № 523 от 03.07.68 г.).

8.6. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПОРОШКОВ

1. Использование полуфабрикатов с целью повышения производительности труда. Полуфабрикаты — специальные внутриаптечные заготовки порошковых смесей, состоящих из двух или более лекарственных веществ, составленных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречающиеся прописи. Составы полуфабрикатов определяются рецептурой аптеки. В качестве примеров можно привести несколько прописей полуфабрикатов:

1) кислота аскорбиновая 0,1 2) папаверина гидрохлорид

глюкоза 0,25 дибазол поровну

3) цинка оксид 4) димедрол 0,03

крахмал поровну сахар 0,25

Приготовление полуфабрикатов, так же как и порошков с их использованием, производят по общим правилам технологии сложных порошков.

2. Внедрение средств малой механизации: для измельчения и смешивания — аппарат М. X. Исламгулова, кофемолки; для дозирования — дозаторы порошков ДА-0,0015, ДПР-2.

3. Для предохранения порошков от действия факторов окружающей среды, увеличения сроков их годности, локализации места действия — применение капсул, растворимых в кишечнике, полиэтиленовых пленок.

4. С целью предотвращения несовместимости — введение в порошки вспомогательных веществ, препятствующих отсыреванию, обоазованию эвтектических смесей и т. д.

Контрольные вопросы

1. Каковы преимущества и недостатки порошков по сравнению с другими лекарственными формами? Приведите сравнительную характеристику.

2. Сравните рациональность выписывания порошков разделительным и распределительным способами.

3. Какова цель оптимального измельчения лекарственных веществ в порошках? Каковы основные пути его достижения?

4. Как обосновать необходимость двух основных правил смешивания в технологии сложных порошков?

5. Как объяснить необходимость использования тритураций в технологии порошков?

6. Каковы сравнительные преимущества использования сухого, густого и раствора густого экстрактов красавки в технологии порошков?

7. Как обосновать необходимость использования этанола в технологии порошков с трудноизмельчаемыми веществами?

8. Какова сравнительная характеристика способов дозирования порошков по массе и объему? В чем заключается необходимость использования средств малой механизации?

9. Как обосновать рациональный выбор упаковочного материала в технологии порошков?

10. Чем объяснить необходимость совершенствования технологии порошков?

Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 3