Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год)

Большое внимание уделено современной терминологии. Использованы термины, включенные в «Терминологический словарь», утвержденный как единый документ и для зарубежных стран (приказ Минздрава СССР № 692 от 02.07.80 г. и № 676 от 09.07.82 г.). Названия химических веществ приведены в соответствии с Международной химической терминологией, утвержденной комиссией Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) и рекомендованной для ГФ XI.

При составлении учебника авторы использовали материалы Государственной фармакопеи XI издания. Полностью обновлен материал о всех лекарственных формах, их технологии и отдельных технологических процессах, а также новых методах оценки качества лекарственных форм.

Изложение материала по технологии лекарственных форм представлено в едином плане: определение лекарственных форм, их характеристика, требования к лекарственным формам и их реализация, доступность лекарственных веществ и стабильность лекарственных форм, современный вид упаковки, а также перспективы дальнейшего совершенствования технологии лекарственных форм.

Основная задача специалиста — создание лекарственных форм с максимальным терапевтическим эффектом, минимальным побочным (отрицательным) действием и удобных при использовании больными.

В учебнике нашли отражение межпредметные связи со специальными дисциплинами и интеграция с базовыми предметами (химия, физика, биология и др.), на знаниях которых в связи с многообразием и многокомпонентностью рецептурных прописей базируются положения технологии лекарственных форм. После каждой главы помещены контрольные вопросы, ответы на которые будут способствовать развитию у студентов умения обобщать, а также конкретизировать приобретенные знания и ориентироваться в полученной информации.

В учебнике обобщен многолетний коллективный опыт преподавания на кафедре технологии лекарственных форм ММА им. И. М. Сеченова.

Все замечания и пожелания по учебнику будут приняты авторами с благодарностью.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Глава 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И МЕТОДОЛОГИЯ

ПРЕДМЕТА

Технология лекарственных форм — наука о теоретических основах и производственных процессах переработки лекарственных средств в лекарственные препараты путем придания им определенной лекарственной формы.

Технология лекарственных форм является составной частью фармацевтической науки, которая представляет собой систему научных знаний об изыскании, свойствах, производстве, анализе лекарственных средств и препаратов, а также об организации фармацевтической службы и маркетинга.

Значение технологии лекарственных форм велико, так как для здравоохранения в настоящее время 90 % всех назначений врача приходится на использование лекарственных препаратов. Большое значение имеет использование лекарственных препаратов при профилактике и лечении сердечно-сосудистых, онкологических, эндокринных, вирусных заболеваний, а также болезней нервной системы.

Ни одно новое лекарственное средство не может быть использовано без переработки с целью получения эффективного лекарственного препарата. Для этого должна быть подобрана рациональная лекарственная форма, проведены ее доклинические испытания, включающие установление специфической активности в опытах на животных, изучены биологическая доступность, биологическая безвредность (острая и хроническая токсичность, местнораздражающее, аллергизи- рующее действие и т. д.), а также устойчивость при хранении.

Наряду с этим предусматривается внедрение новых и улучшение существующих лекарственных форм пролонгированного и направленного действия, совершенствование технологии всех типов лекарственных форм с целью получения стабильных лекарственных препаратов с оптимальным терапевтическим эффектом. Разрабатываются новые варианты упаковки и оформления лекарственных препаратов.

Большая роль в обеспечении населения лекарственными препаратами принадлежит аптекам. К 1987 г. аптечная сеть страны составила -более 30 тыс. аптек, в том числе 13,8 тыс. сельских, более 5,3 тыс. аптечных пунктов I группы при поликлиниках и более 86 тыс. аптечных пунктов II группы при фельдшерско- акушерских пунктах. В последующие годы предусмотрено расширение' аптечной сети.

Совершенно ясно, что для решения задач, поставленных перед технологией лекарственных форм как отраслью фармации на перспективу до 2000 г., необходим высокий уровень научных исследований, подготовка квалифицированных кадров и интеграция науки с производством.

1.1.ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ и понятия

Для успешной работы в любой области науки, техники и производства необходимо правильное понимание и применение терминов, обозначающих определенные понятия.

Термин (от лат. terminus — предел, граница) — слово или словосочетание, отражающие определенные понятия какой-либо специальной области науки, техники и т. д. По мере развития науки производятся пересмотр терминологии, упорядочение терминов, а также ограничение или полное устранение синонимов. Появляются новые термины для новых понятий, в старые термины вкладывается новое содержание, т. е. терминология подвергается регулированию, упорядочению, унификации я стандартизации.

В фармации, как и в любой науке, недопустимо произвольное толкование научных терминов. Они должны со всей полнотой отражать смысл заключенного в них содержания в целях объективного восприятия и адекватной оценки накопленных фактов. Стандартизация терминов особенно важна при использовании ЭВМ.

Необходимо отметить, что фармацевтическая терминология, по определению профессора М. Н. Чернявского, который много внимания уделяет терминологии фармации, представляет собой терминологический комплекс. Он включает термины фармацевтической науки: фармакогнозии, фармацевтической химии, технологии лекарственных форм, организации и экономики фармацевтической службы. Термины этих отраслей науки взаимно проникают друг в друга. Кроме этого, фармацевтическая терминология включает термины и ботаники, а также химических, физических, технических и ряда медицинских наук. Связь основных терминов технологии лекарственных форм с терминами других наук представлена на схеме 1.1.

СХЕМА 1.1. Связь основных терминов технологии лекарственных форм с терминами других отраслей науки

Терминология технологии лекарственных форм •складывается из названий лекарственных форм и галеновых препаратов (таблетки, порошки, экстракты и т. д.), а также обозначения производственных операций и аппаратов. В технологической терминологии часто по сравнению с другими фармацевтическими науками встречаются фармакологические, фармакогностические и фармакохимические термины.

Научная и познавательная информация уже закладывается в названии предмета «Технология лекарственных форм». Термин «технология» (от греч. techne — искусство, мастерство, умение и от греч. logos — учение, наука) — совокупность методов обработки, изготовления, изменения состояния, свойств,

формы сырья или материала, осуществляемых в процессе производства продукции. Задачей технологии как науки является выявление физических, химических, механических свойств и закономерностей технологии с целью определения и использования на практике наиболее эффективных и экономичных производственных процессов. Отсюда технология лекарственных форм — это наука о теоретических основах и технических процессах изготовления лекарственных форм на основании установленных физических, химических, механических и других закономерностей.

Терминами, обозначающими базовые, основные понятия технологии лекарственных форм являются: лекарственное средство, лекарственное вещество, лекарственная форма и лекарственный препарат (ранее лекарство). По определению базовых понятий в течение многих лет велась дискуссия. Различное толкование терминов получило отражение и в учебниках. Одни авторы предлагали отказаться от термина лекарственная форма. Предлагалось лекарственные формы включить в различные группы лекарственных средств. Другие авторы включали в группу лекарственных средств только индивидуальные вещества, все остальное считали лекарственными формами. Приказы Минздрава № 692 от 02.07.80 г. и № 676 от 09.07.82 г. утвердили и ввели в действие «Терминологический словарь» (ч. I, вып. 1 и 2) — термины и смысловое содержание определений основных понятий в области лекарственных средств и клинической фармакологии. Терминологический словарь утвержден в качестве единого документа для многих стран мира и имеет юридическую силу. Три части первого выпуска «Терминологического словаря» включают 108 терминов. Однако фармацевтических терминов насчитывается более 500, а технологических около 200, поэтому работа по упорядочению терминов продолжается.

Необходимо отметить, что в словаре приведены базовые (основные) термины технологии лекарственных форм и биофармации, а также термины, характеризующие отдельные лекарственные формы. При определении терминов, относящихся к нормативной документации: Государственная фармакопея (ГФ), Государственный реестр и т. д., подчеркнут их законодательный характер.

Исходным среди базовых понятий технологии лекарственных форм является фармакологическое средство. Фармакологическое средство представляет собой вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью. Оно после получения положительных результатов клинических испытаний и утверждения Фармакологического и Фармакопейного комитетов Минздрава СССР к применению получает название лекарственного средства.

Классификация последующих понятий базируется на принципах производственного процесса: получение лекарственных средств, изготовление соответствующей лекарственной формы и лекарственного препарата. Все эти понятия могут быть определены на основе существенных технологических (производственных) признаков. Эти базовые понятия не могут заменять друг друга. Для каждого понятия имеется определение, отражающее специфический, существенный признак. Взаимосвязь основных понятий и терминов технологии лекарственных форм представлена на схеме 1.2.

СХЕМА 1.2. Взаимосвязь основных понятий и терминов технологии лекарственных форм

Лекарственное средство — это фармакологическое средство, разрешенное для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у. человека или животного. В «Терминологическом словаре» приводится также определение сильнодействующих, ядовитых, в том числе наркотических, и несильнодействующих лекарственных средств. Лекарственные средства чрезвычайно разнообразны как по своему внешнему виду, происхождению, так и особенно по составу (см. главу 5). Лекарственные средства включают 2 группы: лекарственные вещества и лекарственное растительное и животное сырье и средства микробного происхождения. Особую группу составляют галеновые препараты, представляющие собой различные извлечения из лекарственных растений. К лекарственному растительному сырью относятся разрешенные для медицинского применения травы, листья, цветки, коры, корни лекарственных растений.

Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства больным для лечебных целей не назначаются, они являются лишь исходным материалом для изготовления лекарственных препаратов. Поэтому необходимо различать понятия лекарственное средство и лекарственная форма. Для изготовления лекарственных форм, поскольку это сложная композиция (система), необходим, помимо лекарственного средства, еще один компонент — вспомогательные вещества. Это дополнительные вещества, используемые для изготовления лекарственной формы. Вспомогательные вещества весьма разнообразны по своей природе и технологическому назначению (см. главу 5).

Лекарственная форма — это придаваемое лекарственному средству удобное для применения состояние (порошок, раствор, мазь, таблетки и др.), при котором достигается необходимый лечебный эффект. Изготовление лекарственных форм из лекарственных средств обычно сопровождается приданием им определенных геометрических форм. Например, таблетки имеют форму дисков, пилюли — шариков, свечи — конуса и т. д. Причем, геометрическая форма подбирается таким образом, чтобы обеспечить максимальное терапевтическое действие лекарственного средства и удобство применения. Иногда трудно провести резкую границу между понятиями лекарственная форма и лекарственное средство, особенно в тех случаях, когда технологические операции, которым подвергались лекарственные средства при изготовлении лекарственных форм,

были простыми. Например, стрептоцид, находящийся в одной большой упаковке (штанглас, пакет), является лекарственным средством, а именно лекарственным веществом. Но тот же стрептоцид, развешенный на отдельные дозы по 0,3 г и упакованный в бумажные капсулы, является лекарственной формой с определенным способом применения. В то же время стрептоцид, взятый из штангласа, может быть использован для изготовления и других форм (мазей, свечей и др.). Другой пример: настойка валерианы, находясь в баллоне вместимостью 10 л, является лекарственным средством, а именно галеновым препаратом. Эта ;:со настойка валерианы, налитая во флаконы по 30 мл, которую больному назначают как капли для внутреннего применения, является лекарственной формой — капли.

Понятия лекарственная форма и лекарственное средство очень тесно связаны между собой, более того, они являются двумя формами одного и того' же содержания лекарственного вещества. Таким образом, в лекарственном средстве и в лекарственной форме главным является лекарственное вещество, благодаря которому они и используются с лечебной целью. Однако одно и то же содержание может иметь разные формы, а в одинаковые формы можно вложить разное содержание. Например, анальгин (содержание) может быть в таких лекарственных формах, как порошки, таблетки, раствор и др. Одна лекарственная форма может включать разные лекарственные вещества, например таблетки анальгина, стрептоцида, ана- прилина, фталазола и др.

Лекарственному веществу можно придать форму лекарственного средства, т. е. материала, пригодного для изготовления лекарственных форм. Эта форма рассчитана па длительное хранение, удобство использования в аптеке, возможность изготовления из нее разнообразных лекарственных форм. Лекарственному средству можно придать форму. Лекарственные формы — это те же лекарственные вещества, но уже получившие соответствующее агрегатное состояние, внешнюю форму (геометрическую), имеющие определенное назначение.

Отмечая главную роль содержания, нельзя рассматривать форму как что-то безразличное, пассивное по отношению к содержанию. Напротив, отмечена активность формы. Форма может способствовать развитию содержания, ускорить, но может и затормозить проявление его действия. Как уже отмечалось, правильно- подобранная лекарственная форма обеспечивает бол'ёе ёыстрое и сильное действие лекарственного. вещества, а неудачная — снижает эффект, а иногда вызывает ухудшение состояния больного. Например, если бензилпенициллин назначить больному в виде раствора для приема внутрь, то вследствие разрушающего влияния желудочного сока действие его будет ослаблено, а возможно, и нейтрализовано. Если же больному раствор бензилпенициллина ввести в виде инъекций, то будет сохранен его терапевтический эффект.

Примеров можно привести много. Все это будет рассматриваться при изложении материала по технологии каждой лекарственной формы.

В настоящее время существует довольно большое количество лекарственных форм. Они отличаются друг от друга по консистенции, внешнему виду, способу изготовления, путям введения в организм и т. д.

Лекарственная форма — понятие родовое, включающее несколько видовых понятий: таблетки, порошки, растворы и т. д. (см. схему 1.2). Раскрытие сути видовых понятий дается в фармакопее, Терминологическом словаре. Понятия таблетки, пилюли, капли и т. д. в свою очередь имеют множественность содержания: таблетки анальгина, стрептоцида и др.; пилюли Шерешевского, с солями алкалоидов и др.

Большое значение имеет правильный выбор лекарственной формы. Она должна обеспечить максимальный терапевтический эффект и иметь минимальное побочное действие. Лекарственная форма призвана обеспечивать заданную продолжительность действия (например, действие глазных капель продолжается 3—4 ч, мазей — до 12—14 ч, а глазных лекарственных пленок — до 2 сут и более). Лекарственная форма должна быть удобна для больного, например, некоторые инъекции можно заменить ингаляциями или ректальными лекарственными формами. Отсюда задачей технологии лекарственных форм является создание рациональных лекарственных форм, которые обеспечивают полноту действия лекарственного вещества.

Таким образом, основным содержанием технологии

лекарственных форм являются процессы переработки лекарственных средств в лекарственные формы.

Лекарственный препарат — это лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы. Ранее под этим термином понимался широко известный термин «лекарство», но по согласованию с зарубежными странами принят единый термин «лекарственный препарат».

Лекарственный • препарат — это готовый продукт, который используют с лечебной или профилактической целью, т. е. готовят лекарственные препараты из лекарственных средств, придавая им удобное состояние для применения (лекарственную форму), в которой достигается необходимый лечебный эффект.

1.2.ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ КАК НАУКА. ЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ

Изготовлением лекарственных препаратов занимается технология лекарственных форм. Эта наука среди других фармацевтических наук (фармацевтическая химия, фармакогнозия и т. д.) занимает своеобразное положение. По определению профессора А. А. Иозско- го, она является вершиной фармации, ее завершающим этапом. Не зная свойств лекарственных веществ (изучаются фармацевтической химией), лекарственного растительного сырья (изучаются фармакогнозией) и положений ряда других наук, невозможно правильно изготовить лекарственную форму.

Технология лекарственных форм сравнительно молодая наука. Только в 1924 г. она перестала быть областью эмпирических знаний и завоевала право быть наукой. Началось интенсивное развитие теоретических и экспериментальных исследований. Этому способствовали прикладной характер науки и достижения в области химии, физики, биологии и др. Например, интенсивное развитие химии высокомолекулярных соединений имело значение не только для технических наук, но и для медицины и фармации, физической и коллоидной химии (учение о стабилизации гетерогенных систем), микробиологии (методы стерилизации) и развития технологии лекарственных форм.

Новым в технологии является биофармацевтиче-

ское направление, которое сложилось в самостоятельное учение в начале 60-х годов текущего столетия. Биофармация (раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной лекарственной форме и их фармакологическим действием) появилась после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т. е. лекарственные препараты одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ; подбором вспомогательных компонентов и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов (см. главу 3). Поэтому все изучаемые лекарственные формы в настоящее время рассматриваются в аспекте фармацевтических факторов биофармации. Необходимо отметить, что каждый из рассмотренных факторов сам по себе является определяющим в фармакологическом действии лекарственных препаратов. Они находятся во взаимодействии между собой, однако особое внимание отводится лекарственной форме.

Академик И. П. Павлов отмечал, что лекарственный препарат является универсальным оружием врача и что никакие вмешательства, будь то хирургические, акушерские или другие, не обходятся без использования лекарственных препаратов. Более 100 лет назад Н. И. Пирогов указывал, что будущее принадлежит медицине предупредительной («медикаментозной») и с развитием химии увеличится потребление лекарственных препаратов. Действительно, в настоящее время лекарственные средства широко применяются для лечения послеоперационных осложнений, при пересадке органов и тканей и т. д. Роль лекарственных препаратов все возрастает. Увеличивается количество лекарственных форм, содержащих новые эффективные лекарственные средства Большое значение имеет создание новых и совершенствование существующих лекарственных форм с оптимальной биологической доступностью, в том числе направленного и контролируемого действия с требуемой стабильностью. Например, глазные лекарственные пленки, которые впервые в нашей стране были разработаны кафедрой технологии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова

совместно с Московским НИИ глазных болезней Минздрава РСФСР им. Гельмгольца, аэрозоли, микрокапсулы и др.

1.3. АПТЕЧНОЕ И ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.

ЗАДАЧИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Лекарственные препараты в нашей стране производятся предприятиями Минздрава СССР и Миимедпро- ма СССР. В системе Минздрава СССР эту функцию выполняют аптеки и фармацевтические производства (фармацевтические фабрики)', которые находятся в подчинении ПО «Фармация». Аптечное производство занимается главным образом изготовлением лекарственных форм по индивидуальным прописям (рецептам). Оно отличается большим разнообразием производимой мелкосерийной продукции. В аптеках, помимо экстемпоральных лекарственных препаратов (для ускорения их отпуска), проводят внутриаптечную заготовку на основании анализа часто повторяющихся рецептов. Промышленное производство является крупносерийным механизированным предприятием.

Обеспеченность населения страны лекарственной помощью является одной из важнейших социальных задач. В некоторых зарубежных странах готовые лекарственные средства составляют до 95 %. В нашей стране количество их невелико, и ¹ /₅ приходится на внутриаптечные заготовки (микстуры, глазные капли, порошки и др.). Индивидуальное производство лекарственных препаратов в аптеках лечебных учреждений составляет выше 60 %, из них инъекционные растворы составляют до 80 %. В этих аптеках готовят сложные многокомпонентные растворы, притом в количествах более 100 л, поэтому возникла необходимость их централизованного изготовления в специализированных аптеках, оснащенных современным оборудованием.

Наряду с промышленным производством лекарственных препаратов не снижается их изготовление в аптеках. В условиях аптечного производства изготовляются лекарственные препараты, нестойкие при хранении, что не позволяет заготавливать их массово на промышленных предприятиях. Препараты заводского изготовления рассчитаны на длительное хранение (не менее 2 лет).

Аптеки также должны сохраняться и потому, что в соответствии с учением академика И. П. Павлова при лечении используется индивидуальный подход к больным. Многообразие прописей сложного состава с индивидуальными дозировками может готовиться только в условиях аптечного производства, где имеются высококвалифицированные работники. В то же врел«1 зарубежный опыт показывает, что индивидуализация лечения может быть успешно реализована с помощью готовых препаратов с несколькими вариантами дозировок (лекарственные препараты для детей). Достижения фармацевтической технологии позволяют стабилизировать самые нестойкие препараты.

Таким образом, оба направления технологии лекарственных форм — аптечное и заводское — дополняют друг друга и должны развиваться и совершенствоваться параллельно. Если отечественная промышленность готовых лекарственных средств получит надлежащее развитие, то индивидуальное изготовление лекарственных препаратов может быть значительно уменьшено.

Изучение рецептуры показывает ее усложнение, увеличение доли многокомпонентных лекарственных форм. Это объясняется интенсивным созданием новых эффективных лекарственных средств и стремлением врачей к обеспечению комплексного действия лекарственных веществ (синергизм, снятие побочного действия основного вещества и т. п.). Независимо от сложности прописи, лекарственные формы должны отвечать всем требованиям, предъявляемым к ним.

Основными проблемами технологии лекарственных форм являются следующие: 1) разработка теоретических обоснований существующих методов изготовления лекарственных форм; 2) совершенствование старых способов изготовления лекарственных форм и создание новых на основании использования современных достижений смежных наук; 3) создание новых лекарственных форм, в которых максимально проявляется лечебный эффект, минимально побочное действие и которые удобны при использовании больными.

Основными путями решения проблем технологии лекарственных форм являются механизация производства лекарственных форм, расширение ассортимента вспомогательных веществ, концентратов для производства лекарственных форм в условиях аптек, введение физико-химических методов оценки качества лекарственных форм, а также использование современных упаковочных материалов.

Реализация этих проблем позволит значительно повысить качество лекарственных препаратов и тем самым уровень лекарственного лечения.

Контрольные вопросы

1. Что такое термин?

2 Почему недопустимо различное толкование научных терминов? з' каковы основные термины технологии лекарственных форм? Какая связь существует между ними?

4. Какое значение имеет лекарственное лечение в современной медицине?

5. Какая взаимосвязь имеется между аптечным и промышленным производством лекарственных препаратов?

6. Какие основные задачи стоят перед технологией лекарственных форм? Каково значение их решения?

Глава 2

КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

2.1. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ДРЕВНОСТИ (IV в. до н. э. — середина 1 в. н. э.)

В Древнем Египте и других странах Древнего Востока средства растительного, животного и минерального происхождения применяли в нативном виде и в различных лекарственных формах. Основные приемы изготовления лекарственных препаратов были сходны с приемами приготовления пищи: измельчение, выманивание, отваривание, сушка и пр. Из средств животного происхождения применяли мускус, амбру, бобровую струю, змеиный яд, женское молоко и молоко коз, бычью и рыбью желчь, мед, жиры, мозг, печень, кровь и экскременты различных животных. По крайней мере в 55 из 900 рецептов папируса Эберса (около 1500 г. До н. э.) главным компонентом были испражнения различных животных, птиц и насекомых. «Лекарство от чрезмерного крика для детей: мак, а также помет мух, который находится на стенах, приводится в состояние массы и выжимается и пьется четыре дня». Прн рожистом воспалении втирали в кожу помет осла v женскую мочу. Считалось, что лекарства с неприятным вкусом и запахом отпугивают злых духов умерших, которые якобы вселялись в тело заболевшего.

В текстах медицинских папирусов встречается большое количество магических формул, заклинаний и обрядов, выполнение которых должно было сопровождать изготовление и применение лекарства. При насморке авторы папируса Эберса рекомендовали обратиться с заклинанием к богу мудрости — Тэту: «вылейся, насморк, сын насморка, который разламывает кости, который разрушает череп так, что заболевают все семь отверстий в голове людей свиты Ра, которые с молитвой обращаются к Тэту. Смотри, я принес исцеляющее средство против тебя... Молоко той, которая родила мальчика... Выходи на землю, сгний, сгний четырежды!»

Жидкие лекарственные формы применялись в виде растворов, микстур, отваров для внутреннего и- наружного использования. Пример жидкой лекарственной формы из древнеегипетской фармацевтической практики: полыни ¹ /з дена (1 ден = 0,6 л), фиников '/з дена, пива ‘/₂ дена, теста хлебного /₃ дена, вина

¹/з дена, ослиного молока 1 ден. Вскипятить, процедить и принимать в течение четырех дней.

В качестве мягких лекарственных форм применялись мази, пасты, пластыри, пилюли, пессарии. Пример мази для ращения волос: когти борзой собаки, цветы финиковой пальмы, ослиные копыта. Сварить в масле до готовности и затем растереть.

В папирусе из Кахуна (2200—2100 или 1850 гг. до н. э.) имеется пропись противозачаточного пессария, содержащего листья акации, мелко растертые с финиками и медом. Современные исследователи находят эту пропись рациональной — акация содержит камедь, которая при растворении образует молочную кислоту, являющуюся одним из основных компонентов современных противозачаточных средств. Для женщин готовили пилюли с медом, для мужчин — без меда. Отдельный раздел папируса Эберса посвящен косметическим средствам. В нем приводятся прописи лекарств для разглаживания морщин, удаления родинок, изменения цвета кожи, окраски волос и бровей, усиления роста волос и даже исправления косоглазия...

Мази изготовляли на жировой основе, чаще всего

_Jfja ланолине. Ланолин получали из шерсти овец, выполняя при этом ряд последовательных операций — кипячение, промывание смеси морской водой, фильтрование продукта, его отбеливание на солнце. Масла добывали путем выдавливания их из оливок, миндаля, орехов, плодов кунжута. Эфирные масла извлекали из цветов при обычной или повышенной температуре путем экстрагирования оливковым или ореховым маслом. Так получали, например, розовое масло.

Древнеегипетские косметические средства обладали высокой стойкостью, не раздражали кожу, а в ряде случаев оказывали противовоспалительное и фотозащитное действие.

Предупреждение болезней в Древнем Китае было возведено в ранг официальной доктрины. «Мудрый, — говорилось в „Трактате о внутреннем”, — лечит ту болезнь, которой еще нет в теле человека, потому что применять лекарства, когда болезнь уже началась, это все равно, что начинать копать колодец, когда человека уже мучает жажда, или ковать оружие, когда противник уже начал бой. Разве это не слишком поздно?».

Составы и способы приготовления лекарств, приводимые в трудах древнегреческих врачей, весьма разнообразны. Наряду с краткими сведениями имеются •подробные описания технологии. По объему дозировались иногда не только жидкости, но и сыпучие твердые вещества, причем весьма приблизительно: «величиной с пятку оленя», «с косточку барана», «давать пить в воде сколько можно захватить тремя пальца- "ми; цикуты».

* Некоторые древнегреческие лекарственные смеси “Трудно отнести к определенной лекарственной форме. Характерно, что многие широко применявшиеся средства — мед, вино, масла, соки растений — являлись «лекарственными препаратами» и одновременно жидкими и вязкими средствами, корригентами вкуса и запаха, формообразующими веществами и т. д.

Развитие лекарствоведения в Древнем Риме преемственно связано с древнегреческой фармацией. В I в.

Н. э. древнеримский врач Диоскорид Педаний в сочинении «О лекарственных средствах» описал все известные к тому времени лекарства растительного, животного и минерального происхождения, сгруппировал свыше 500 растений по морфологическому признаку. В I в. н. э. в Риме появились энциклопедические труды Авла Корнелия Цельса и Плиния Старшего, содержащие сведения по медицине, в том числе о приготовлении лекарств. Крупнейший врач Древнего Рима Гален (130—200 гг.) обобщил представления античной медицины в виде единого учения, которое оказало большое влияние на развитие естествознания вплоть до XV—XVI вв.

В нативном виде использовались кровь собаки, гиены, козленка, а также клопы, паутина. К голове привязывали теплое легкое овцы, к обожженным местам прикладывали навоз с воском. Применялись средства растительного, животного и минерального происхождения в виде твердых, жидких, мягких и газообразных лекарственных форм.

Для «Естественной истории» Плиния характерно сочетание научных данных с распространенными в ту эпоху суевериями, хотя к предрассудкам сам автор порой относился отрицательно. Головную боль излечивает «вода, которую пил бык или осел, ее выпить три раза». При болезнях носа «говорят, что полезно тем, кто страдает этим недугом, целовать ноздри самок мула». При боли в подреберье «время от времени прикладывают щенка-сосунка, и в него, как известно, переходит болезнь; погибшего щенка, как положено, зарывают». «Немедленно будет исцелен тот, кто окружает фурункулы зернами ячменя и все их по одному бросит в огонь левой рукой... Втирают мизинцем мух в нечетном количестве». При эпилепсии «полезно пить овечью кровь, но и человеческая кровь избавляет от этой болезни».

Хотя еще в V—IV вв. до н. э. были сформулированы высокие этические принципы поведения врача, который не должен использовать знания и лекарства во вред человеку (клятва Гиппократа), медицинская практика в древнем Риме противоречила этим принципам. Причина, побудившая Плиния взяться за составление своего труда, — это желание независимости «от обманов врачей», которые нередко «продавали самые дешевые лекарства за огромные деньги». Кроме того, «некоторые врачи... недомогания, которые можно было бы устранить за несколько дней или даже часов, растягивали на длительное время, чтобы дольше иметь доход от больных, считавших свое положение тяжелым».

2.2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В СРЕДНИЕ ВЕКА (V—XVM)

2.2.1. Влияние алхимии и ятрохимии

В период с IV в. по начало XVI в. фармация была тесно связана с алхимией. Алхимики преследовали фантастические задачи — поиски «философского камня», способного превращать неблагородные металлы в золото, и пытаясь отыскать «жизненный эликсир» и панацею — исцеляющее средство от всех болезней, накапливали опыт исследования веществ. Приборы и аппараты для получения лекарств перешли в средневековую аптеку из лаборатории алхимиков. Первая аптека открылась в Багдаде в 754 г. Арабские алхимики изобрели водяную баню, перегонный куб, описали операции плавления, декантации, вываривания, дистилляции, сублимации, растворения, коагуляции; получили азотную и соляную кислоты, этанол, хлорную известь. Персидский ученый Абу Мансур аль Ха- рави Муваффат впервые в 975 г. описал применение дистиллированной воды для фармацевтических целей.

Важную роль в создании рациональной фармации сыграли работы среднеазиатских ученых, особенно Би- руни и Ибн Сины. Бируни в «Минералогии» описал свойства и лечебное применение различных минералов и металлов, обосновывая несостоятельность широко распространенного представления о целебных свойствах драгоценных камней. В этом труде Бируни привел обширные и интересные сведения о хорошо известном на Востоке лекарственном средстве «мумие асиль», которое в наши дни вновь привлекло к себе внимание исследователей.

Другое сочинение Бируни «Фармакогнозия» («Ки- таб ас-сайдана») представляет собой обширный многоязычный аннотированный словарь лекарственных средств. «Сайдана, — пишет Бируни, — это знание простых лекарственных средств по их родам, видам и лучшим их формам, а также составление сложных лекарств по их записанным рецептам или согласно предписанию заслуживающего доверия и правильно действующего исследователя».

Наиболее знаменитой книгой в истории медицины является «Канон врачебной науки» (1020 г.) Ибн Сины. В пятой книге «Канона» (Фармакопее) он описал кашки, терьяки, порошки, сиропы, лепешечки, отвары, пилюли и другие сложные лекарственные средства. По современной терминологии — это лекарственные формы и галеновые препараты.

В средние века, как и в древности, многие средства, особенно растительного и животного происхождения, применялись в нативном виде. «Кожу, содранную с овцы, сейчас же накладывают на ушибленное место». Корой вяза обертывали, как повязкой, ушибы и раны.

Изготовление порошков включало стадии измельчения, просеивания, смешивания. В состав порошка от лихорадки, рожи и других заболеваний входили мускус, камфора, шафран, кардамон, красная роза и другие (всего 12 компонентов). Лепешечки готовили путем растворения растворимых компонентов, растирания нерастворимых ингредиентов, смешения, формования и сушки. При изготовлении отваров использовали в качестве экстрагентов воду, вино, уксус. Отвары считались более нежными и умеренно действующими средствами, чем пилюли и порошки, но более сильными, чем настои.

В арсенале лекарств значительное место занимали терьяки (териаки). Ибн Сина наиболее совершенным лекарством считал «терьяк фарук», что означало буквально «разделяющий терьяк, т. е. отделяющий болезнь от здоровья или смерть от жизни, или яд от человеческой натуры». Терьяк применялся при укусах змеи, скорпиона, бешеной собаки, а также многочисленных болезнях. В пропись терьяка Андромаха, придворного врача римского императора Нерона, входили лепешечки из гадюки, опий, бобровая струя и т. д., всего 64 ингредиента, не считая меда и вина.

В качестве лекарственных препаратов использовались варенья. Горькие вещества применялись обычно в виде пилюль. От современных пилюль они отличались существенно меньшим размером и массой. Например, «вонючие пилюли ал-Кинди» готовились в виде перечных зерен.

В состав мазей и пластырей входили в разных сочетаниях свинца оксид, сурьма трехсернистая, «убитая ртуть», сода, квасцы, негашеная известь, камеди, смолы, опий, воск, озокерит, гусиный жир, ланолин, сало, вареные яичные желтки и т. д. В ступке или тазу измельчали твердые ингредиенты, просеивали (иногда через шелковое сито), расплавляли воск и подобные

вещества, все компоненты тщательно перемешивали.

В форме суппозиториев применяли смесь горного воска с мукой, золу кожуры грецкого ореха, смесь крапивы с миррой и т. д.

Способы приготовления лекарств в труде Ибн Си- ны характеризуются сочетанием рациональных обоснований и заблуждений, обусловленных уровнем знаний того времени.

Продолжая традиции Диоскорида, Цельса, Галена и других предшественников, Ибн Сина создал медицинскую и фармацевтическую энциклопедию, которая в течение веков была обязательным руководством в учебных заведениях многих стран.

В средневековой Западной Европе были широко распространены мистические представления. В лечении использовались талисманы, гороскопы и магические заклинания. Летучая мышь, убитая ровно в полночь и высушенная, считалась противозачаточным средством.

Лучшее из того, что было создано античной медициной, было развито в Салернской медицинской школе. В Салернском «Антидотарии» — книге наиболее часто применяемых лекарственных средств — их количество дозировалось по массе: в гранах, унциях, скрупулах и драхмах.

Период со второй четверти XVI в. до середины XVII в. — время расцвета ятрохимии, т. е. «врачебной химии». Ее основателем считается врач Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (1493—1541), получивший известность под именем Парацельса. Он выдвинул •идею присоединения химии к «великой матери» — медицине, которую считал универсальной наукой. Главную задачу химии Парацельс выразил в бессмертных словах: «Я считаю химию необходимой, без нее не может быть знания медицины. Природа полна тайн и нужно уметь их раскрывать... Химик должен уметь из каждой вещи извлекать то, что приносит пользу людям. Долой ложных адептов нашей божественной науки, которые считают, что ее цель — получение золота и серебра. Химия, которую они позорят и проституируют, имеет только одну цель: приготовлять лекарства, которые возвращают людям потерянное здоровье» (перевод В. О. Мохнача). Парацельс связывал возникновение болезней с нарушением равновесия в организме трех начал алхимиков — ртути, серы и соли. Поэтому широко применял для лечения различные минеральные вещества, в том числе препараты ртути, мышьяка и сурьмы, коллоидный раствор золота («золотую тинктуру»). Парацельс, как и многие его предшественники, считал «внутреннюю природу» лекарств духовной. Он называл ее тинктурой (от лат. tingo — крашу), так как окраска вещей, по его убеждению, зависит от их внутренней природы. Парацельс рекомендовал применять не лекарственные растения в нативном виде, а выделенные из них чистые действующие вещества. Уровень знаний того времени позволял ятрохимикам получать ■Только экстракты, настойки и эликсиры.

В XVII в. были осуществлены первые попытки внутривенных вливаний лекарственных средств и переливания крови. Не имея научной основы, они нередко кончались гибелью больного.

2.2.2. Изготовление лекарственных препаратов

в средневековой Руси

В 1581 г. в Москве была открыта «царёва» аптека, а в 1673 г. — первая в России аптека для населения. Состояние изготовления лекарств в XVI—XVII вв. характеризуют травники, вертограды, зелейники и другие «врачевские писания».

В 1534 г. появился перевод книги «Hortus Sanitas» («Вертоград здоровья»), содержавший подробные описания разнообразных растений, минералов, животных, а также многочисленные прописи средств, применяемых при лечении всех известных тогда болезней.

Под названием «Сказание о пропущении вод» была переведена с немецкого языка «Новая книга по дистилляции» Иеронима Брауншвейгского (1537). Она была рассчитана на аптекарей и «дистилляторов», требовала знаний элементарных основ химии, умения обращаться с аптечной посудой и инвентарем. Наряду с суевериями книга содержала конкретные прописи и описывала процессы изготовления лекарств, во многом еще примитивные. В переводе подчеркивалась целесообразность использования отечественного сырья для приготовления лекарственных средств.

Во второй половине XVII в. были составлены рукописные «фармакопеи», содержавшие прописи и способы приготовления настоев, экстрактов, настоек, медицинских масел, мазей, порошков и других лекарственных форм и препаратов. Сохранились фамилии авторов трех дошедших до нас «фармакопей» XVII в.: лекарь Иван Венедиктов, аптекарь Данила Гурчин и архиепископ Афанасий (Алексей Артемьевич Любимов). Эти «фармакопеи» не являлись обязательными официальными руководствами, но они положили начало обобщению и унификации технологических сведений о лекарствах и их качестве, послужили материалом для составления будущих фармакопей.

В аптеках при • дозировании сильнодействующих средств использовались «скалвы» (весы). Часто отсутствующий разновес заменяли монетами — «гривнами», «гривенками» или бобовыми и ячменными зернами.

В быту лекарства дозировали такими мерами, как «горсть», «ковш», «чарка добрая». Иногда «зелия» отмеривались яичной скорлупой или скорлупой грецкого ореха.

Компоненты порошков («порохов») растирали, смешивали в ступках, просеивали через сито. Были известны и особые случаи измельчения, например камфору измельчали с сахаром, жемчуг растирали со спиртом. Для изготовления лепешек порошкообразные вещества смешивали с сахаром и просеивали; к смеси, как правило, добавляли эфирное масло и слизь аравийской камеди; из массы делали маленькие лепешки и оставляли на несколько часов до высыхания.

Методом экстракции готовили воды, водки, настои, эликсиры, эссенции, спирты и др. Один из способов приготовления лекарственной воды заключался в следующем: таз повязывали полотном, на которое помещали свежее измельченное растительное сырье, покрывали листом бумаги; на бумагу насыпали слой крупного песка, на который в свою очередь ставили сковороду, и в ней разжигали огонь. Под действием нагревания из травы вытекала жидкость — лекарственная вода. Лекарственные водки изготовляли путем перегонки в кубе. В качестве сырья использовали главным образом растения, содержащие эфирные масла и другие душистые вещества. Количество видов растений, из которых получали некоторые водки, было весьма велико (до 28 наименований). Извлекателями служили вино, водка, этанол. Перегонке предшествовало настаивание растительного сырья непосредственно в кубе в теплом месте при частом помешивании в течение 1 —15 дней. После перегонки водку отстаивали 1—2 дня и затем фильтровали через бумагу. Как правило, водку собирали в половинном количестве от количества вина, взятого для настаивания. Во многие водки для вкуса добавляли сахар или патоку. Настои варили на открытом огне. Некоторые извлечения сначала настаивали без нагревания или в теплой печи, после чего их варили. Сроки отваривания точно не указывали, отдельные настои варили до тех пор, пока жидкость выкипала на треть или половину. Медицинские спирты («духи») получали путем сбраживания растительного сырья с последующей перегонкой, жирные масла и соки — путем выжимания. Для получения настойных масел растительное сырье настаивали с маслом в теплом месте в течение нескольких дней, после чего масло сливали и процеживали. Сиропы представляли собой 50 % растворы сахара или патоки в соке лекарственного растения или его вытяжке. Орешки готовили из растительных порошков, меда, животного масла, сиропов, пшеничной муки в форме мягкой массы величиной с мускатный или грецкий орех. Глотки — это дозированная'лекарственная форма, напоминающая орешки или пилюли. Для глотков характерно содержание ртути в мелкодисперсном состоянии или в виде солей в точно указанных количествах. Конфеты готовили из смеси лекарственных веществ и сахара. Смесь увлажняли какой-либо ароматной водой до густоты пасты, из которой и формировали конфеты. Леваши (или левашники) представляли собой пастилу. Мелко измельченные вещества смешивали с пряностями и сиропом до густой консистенции и затем формировали. Отдельные части растения, заваренные в сахаре или патоке, назывались консервами. Пластыри — это сплавы смолистых вещеста и жиров с добавлением сока или порошка лекарственных растений или свинцовые соли жирных кислот. Основами для мазей служили: масло коровье, сало свиное, козье, гусиное и медвежье, воск, растительное масло, иногда нефть, мед. В расплавленную основу добавляли мелко измельченные вещества, мазь перемешивали до охлаждения. В некоторые мази вводили сок лекарственных растений, и тогда мазь нагревали, пока не выкипала влага. Спуски (от слова «распускать», т. е. смешивать при совместном плавлении) представляли собой сплавы воска и жира с добавлением сосновой серы или яичного белка.

Во второй половине XVII в. в Москве было три аптекарских огорода. На главном (кремлевском) огороде была устроена особая «поварня». Сохранился наказ «дистиллятору» П. Фабрициусу быть на аптекарском огороде «у всяких водочных сидений и у варенья всяких сиропов, пластырей, мазей и прочих лекарств, которые в запас делаются». Ему также предписывалось, чтобы все лекарства изготовлялись из веществ доброкачественных и чтобы в составляемые лекарства не попадало ничего «вредительного" и смерти наводящего».

2.3. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В НОВОЕ ВРЕМЯ (1640—1917)

2.3.1. Влияние переворота в химии и достижений

в области микробиологии

В XVII—XVIII вв. европейская медицина и фармация в результате клинических наблюдений убедились в бесполезности и даже вредности многих лекарственных препаратов. Венский клиницист Шкода писал: «Мы можем распознать, описать и понять болезнь, но мы не должны даже мечтать о возможности повлиять на нее какими-либо средствами».

В начале прошлого века врачи не имели ясных представлений о местном и резорбтивном действии лекарственных препаратов. Например, рекомендовалось смазывать больного чумой жирными мазями. Считалось, что жир смягчает «остроту» чумного яда. По-прежнему лекарства назначались по признаку сходства их цвета и формы с цветом и формой здоровых или больных органов или соков. Вплоть до последней четверти XIX в. в медицинских руководствах рекомендовались против желтухи старые рецепты, содержащие чистотел, курослеп и одуванчик. Назначались желтки куриного яйца и даже пикриновая кислота, т. е. лекарства желтого цвета.

В начале XIX в. впервые увенчались успехом многочисленные и ранее безуспешные попытки выделить из лекарственных растений их действующие вещества химическим способом. Эти открытия способствовали материалистическому пониманию лекарственного и токсического действия, вызываемого различными растениями или экстрактами из них, которое раньше приписывалось наличию в этих растениях духовных «сил» и «начал». Развитие методов биологической валоризации позволило точно дозировать препараты, приготовленные из растительного сырья, даже тогда, когда действующие вещества не были выделены в химически чистом виде. Таким образом, выражение «точно, как в аптеке» вступило в свои права лишь в начале прошлого столетия.

В XVIII в. и начале XIX в. активно проводилось исследование органических, в том числе биологических соединений. Шведский химик и фармацевт К. Шееле выделил и описал свойства многих природных органических лекарственных и вспомогательных веществ (молочную, винную, лимонную, щавелевую, яблочную кислоты, глицерин и др.). Французский химик Шев- рель исследовал строение растительных и животных жиров, объяснил их омыление, выделил различные жирные кислоты.

На способы получения, стабилизацию и оценку качества лекарственных средств большое влияние оказал радикальный переворот, который произошел в XIX в. в химии. В результате исследований А. Лавуазье, Д. Пристли, К- Бертолле, А. Фуркруа и др. в химии сложились новые научные представления: окончательно утвердился закон сохранения материи (массы); появилась химическая номенклатура; возникли понятия «кислород», «водород» и др.; была раскрыта природа горения и опровергнута теория ■ флогистона. На основе молекулярно-атомистических представлений в XIX в. были проведены фундаментальные исследования и сформулированы основные понятия общей химии.

Крупнейшим достижением химии XIX в. стало открытие Д. И. Менделеевым (1869) одного из основных законов естествознания — периодического закона химических элементов и создание периодической системы элементов.

В XIX в. значительными достижениями технологии лекарственных форм является изобретение Уильямом Брокдоном таблеток (1843), внедрение французским фармацевтом Лехабом твердых желатиновых капсул (1846), использование в качестве основ для мазей вазелина (1873) и ланолина (1875). Ланолин применялся еще в Древней Греции, но в средние века был забыт. Заслуга возрождения применения ланолина

принадлежит немецкому фармакологу проф. О. Либ- райху.

Большое влияние на фармацевтическую технологию оказали достижения микробиологии. Французский ученый Л. Пастер (1822—1895) и другие доказали, что брожение и гниение являются следствием жизнедеятельности низших микроорганизмов. Под влиянием работ Л. Пастера английский хирург Д. Листер предложил способ предохранения ран от нагноения («ничто не должно касаться раны, не будучи обеспложенным») при помощи карболовой кислоты (1867). В конце 80-х годов XIX в. метод Д. Листера был дополнен физическими способами стерилизации.

Вехами в развитии технологии инъекционных растворов являются: внедрение метода стерилизации паром в аппарате Коха (1885); результаты изучения голландского физиолога Д. Хамбургера внутрисосуди- стого применения гипо- и гипертонических растворов, а также использование 0,9 % раствора натрия хлорида в качестве физиологического раствора (1885); предложение В. Беркефельда о стерилизации растворов путем фильтрования через керамические свечи (1891). В 1916 г. лауреат Нобелевской премии австрийский физикохимик Р. Жигмонди изготовил мембранные фильтры из производных целлюлозы.

2.3.2. Изготовление лекарственных препаратов в России

В России в 1701 г. Петр I издал закон об аптечной привилегии. По этому закону приготовление лекарств разрешалось только аптекам. Торговля лекарствами в «зелейных» рядах, лавках знахарей и других местах запрещалась.

Наряду с организацией государственных аптек разрешалось открытие в Москве под наблюдением Аптекарского приказа частных («вольных») аптек. Во второй половине XVIII в. частные аптеки открылись и в провинциальных городах.

В XVIII в. аптеки функционировали как химические исследовательские и производственные лаборатории и школы для подготовки специалистов. В аптечных лабораториях, помимо приготовления лекарственных средств, производилась очистка солей, спирта, кислот, готовились минеральные воды, органические кислоты и другие продукты.

На становление аптечного производства благотворно влияло развитие практической химии и ремесленной химической техники. В свою очередь аптечное производство способствовало развитию химических промыслов. Аптечные лаборатории («алхимические казенки») были первыми учреждениями, которые готовили химические продукты и разрабатывали методики их испытания. В процессе изготовления лекарственных средств и химических продуктов в аптечных лабораториях применялись различные технологические приемы: смешивание, дистилляция, кристаллизация, термическая обработка и др., а также создавались новые вещества и оригинальные методы изготовления лекарственных средств.

Первым русским ученым, систематически занимавшимся вопросами теоретической и практической химии, был М. В. Ломоносов (1711 —1765). Он открыл закон сохранения массы, который стал основным законом современной химии, создал новую науку — физическую химию. В 1783 г. проф. Н. М. Максимович- Амбодик (1744—1812) опубликовал руководство «Врачебное веществословие...», в котором приведены сведения о приготовлении лекарственных препаратов из растений. В 1737 г. была напечатана «Речь о пользе химии» акад. Н. Н. Соколова, в которой подчеркивалась роль химии в медицине и особенно «в аптекарском искусстве или науке, которая по употреблениям своим хотя наиболее относится к медицине, но сама по себе есть настоящая и существенная часть химии».

В лаборатории Петербургской главной аптеки акад. Товий Ловиц в 1785 г. открыл адсорбционную способность угля. Это открытие является выдающимся достижением науки XVIII в. В 1800 г. акад. В. М. Се- вергин опубликовал книгу «Способ испытывать чистоту и неподложности химических произведений лекарственных» — первое в России руководство по исследованию качества лекарственных препаратов, в том числе настоев, отваров, экстрактов, сиропов и др.

В конце XVIII в. появились первые русские государственные фармакопеи на латинском языке, которые упорядочили ассортимент лекарственных препаратов, упростили рецептуру, максимально использовали отечественные лекарственные средства. В фармакопее

1798 г. содержались прописи экстрактов, ароматных вод, сиропов, эмульсий, настоек, эликсиров, настоев, отваров, пластырей.

Характерной особенностью медицины первой половины XIX в. является дифференциация медицинских знаний, в частности тенденция к выделению лекарствоведения в самостоятельную дисциплину.

В разработку технологии лекарственных форм и галеновых препаратов большой вклад внесли А. А. Иовский и А. П. Нелюбин.

А. А. Иовский (1796—1857) был экстраординарным профессором кафедры фармации Московского университета с 1835 по 1843 г. В 1838 г. он опубликовал книгу «Начертание фармации» — первую в России работу, теоретически обобщившую основные методы изготовления экстрактивных лекарственных форм и галеновых препаратов. А. А. Иовский писал: «Ныне врачи говорят, что медицина должна основана быть на физиологии; но что могла сделать физиология б>‘3 химии? В той же части медицины, в которой рас- суждается о лекарствах, о силе и действии их, — в сей части медицины без химии то же, что октябрьская ночь без луны и без зажженных фонарей, что же сказать о фармации? Свет химии должен озарять аптекаря и днем и ночью...».

Профессор кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии А. П. Нелюбин впервые сформулировал определение фармации как науки, базирующейся на достижениях естественных и общественных наук. Он требовательно относился к званию провизора: «Аптекарь, занимающийся эмпирически... приготовлением лекарств, не зная действий процесса, ни самих причин, его производящих, есть не иной кто, как простой ремесленник». В большом труде «Фармакография», выдержавшем шесть изданий (1827— 1852), А. П. Нелюбин описал лекарственные вещества, способы их получения, технологию лекарственных форм этих веществ. В 1843 г. опубликована книга А. П. Нелюбина «Фармацевтические записки» — первый отечественный учебник, объединяющий теорию и практику технологии лекарственных форм и галеновых препаратов.

Начальник кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии Ю. К. Трапп (1814— 1908) составил семь фармакопей, а также руковод
ства по приготовлению лекарственных препаратов, фармацевтической химии, фармакогнозии, исследованию ядов.

В 1882 г. проф. фармации и фармакогнозии Московского университета В. А. Тихомиров (1841 — 1915) опубликовал «Курс фармации» — руководство по изготовлению лекарств и фармацевтической химии. Последнее пятое издание этого учебника вышло в 1909 г. В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А. В. Пель предложил использовать при изготовлении подкожных инъекций гранулы, содержащие небольшое количество антисептиков — стирола, бензальдегида, тимола. Одновременно он предложил готовить инъекционные растворы в ампулах. В начале XX в. асептические условия изготовления лекарственных препаратов получили более широкое распространение.

В 1845 г. была установлена степень магистра фармации. Ее мог получить провизор, выполнивший диссертацию. За период с 1845 по 1901 г. этой степени удостоились 300 русских фармацевтов. Они опубликовали свыше 900 научно-исследовательских работ, посвященных получению и исследованию лекарственных препаратов, пищевых продуктов и других веществ. В 1900 г. проф. Л. Ф. Ильин представил диссертацию «О спрессованных медикаментах или таблетках» — первое в России исследование, посвященное таблеткам. До середины XIX в. аптеки по закону обязаны были изготовлять в своих лабораториях не только препараты в форме порошков, растворов, мазей, суппозиториев и других лекарственных форм, но и лекарственные вещества и все галеновые препараты.

Вторая половина XIX в. и начало XX в. до Великой Октябрьской социалистической революции характеризуются деградацией производственного и научного уровня аптеки. В погоне за наживой участились злоупотребления в изготовлении лекарственных препаратов, фальсификации. Например, для изготовления некоторых лекарственных препаратов использовали не этанол, а метанол, что вызвало массовые отравления.

Среди немногих усовершенствований в технологии лекарственных форм заслуживает внимания применение в аптеках Петербургской больничной кассы социального страхования (ПЕБЕК) способа дозирования жидких лекарств с помощью аналитических бюреток Мора (1912). Широкое внедрение бюреточной

системы началось лишь после национализации аптек.

В первой четверти XIX в. в передовых капиталистических странах того времени — США, Англии, Франции и Германии — начался переход¹ к промышленному производству галеновых препаратов. В дореволюционной России процесс перехода к промышленному производству готовых лекарственных средств задержался в основном из-за боязни конкуренции владельцев аптек. В результате слабого развития фармацевтической промышленности Россия импортировала многие галеновые и готовые лекарственные препараты. В период первой мировой войны с 1914 по 1917 гг. лекарственное обеспечение населения резко ухудшилось.

2.4. РАЗВИТИЕ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ЗА ГОДЫ СОВЕТСКОЙ ВЛАСТИ

В нашей стране технология лекарственных форм возникла только после Великой Октябрьской социалистической революции. В 1920 г. архаические названия учения о приготовлении лекарственных средств «пропедевтика», «рецептура», «аптечная техника» и т. д. были заменены точным термином «технология лекарственных форм», который был закреплен Всероссийским фармацевтическим совещанием (1924).

За годы Советской власти большую роль в организации фармацевтических учебных заведений и становлении фармацевтической науки сыграли профессора Л. Г. Спасский (1868—1929), Б. А. Бродский (1872—1937), Л. Ф. Ильин (1871 — 1937), И. А. Обер- гард (1888—1937), М. Г. Вольпе (1884—1940), Г. Я. Коган (1889—1942), профессора С. Ф. Шубин (1898—1942), Н. А. Александров (1858—1935), Р. К. Алиев (1917—1966), акад. АН Груз. СССР проф. И. Г. Кутателадзе (1887—1963).

Историю развития фармацевтической технологии опубликовал в виде хронологической таблицы проф. Л. Крувчинский (ПНР) в 1982 г. Эта таблица с изменениями [Шилинис Ю. А., 1989, и др.] приводится в Приложении. Она позволяет в наглядной и компактной форме проследить в динамике основные направления и тенденции прогресса фармацевтической технологии, особенно в XX в.

История фармацевтической технологии свидетельствует, что многие применяемые сегодня лекарственные формы — порошки, мази, пластыри, пилюли и другие — уже использовались задолго до нашей эры. Большая устойчивость формы по сравнению с содержанием относится и к лекарственным формам. В средние века готовили порошки из египетских мумий, а в конце XX в. в той же лекарственной форме изготовляют антибиотики, гормоны, витамины.

Порошок из высушенного змеиного мяса еще в научной медицине Европы XVII—XVIII вв. применялся внутрь в качестве почти универсального средства — противоядия (териака) при самых разнообразных заболеваниях. В нативном виде средства применялись не только в древности, в средние века, но и значительно позже. Вплоть до конца XVIII в. парализованные конечности лечили, обкладывая кишками свежеубитого быка или погружая во внутренности последнего («йнимальные ванны»). Считалось, что «жизненная сила» только что убитого животного перейдет в утратившие свою «жизненность» парализованные члены.

В 20-х годах текущего столетия при лечении злокачественного малокровия применяли внутрь полусырую печень в- количестве 200—300 г в день. В 30-х годах стала применяться инъекционная форма печеночного экстракта, содержащая «антианемический фактор» в концентрированном виде. Экстракт вводился в количестве 25 мг, т. е. в 8000 раз меньше, чем 200 г полусырой печени; с 50-х годов тот же противоанемиче- ский эффект стал обеспечиваться при подкожной инъекции раствора цианокобаламина (1 —10 мкг), т. е. количествами в 20—200 млн раз меньшими. Этот пример иллюстрирует тенденцию концентрирования, выделения в химически чистом виде биологически активного вещества.

Пример проявления закона развития по спирали — «второе рождение» ламелл в виде глазных лекарственных пленок (см. главу 23).

Развитие фармацевтической технологии осуществляется путем совершенствования лекарственных форм и галеновых препаратов, соответствующих производственных процессов, аппаратов, вспомогательных веществ. Устаревшие лекарственные формы выходят из употребления. Появляются новые формы, адекватные технологии и вспомогательные средства. Движущей силой прогресса фармацевтической технологии является необходимость преодоления несоответствия ассортимента и качества лекарственных форм и галеновых препаратов современным — на данный период времени — требованиям медицины, возможностям фармацевтической науки и техники.

Нестойкость, неточность дозировки, неудобство применения — причина отмирания таких форм и галеновых препаратов, как лоохи (сложная смесь из упаренных водных растительных вытяжек с медом), рообы (сгущенные соки растений и сгущенные водные вытяжки плодов), юлепы (подслащенные ароматные воды), консервы (тестообразная масса из свежих частей растений с сахарным сиропом) и др. В настоящее время к недостаткам лекарственных препаратов стали относить: кратковременность действия и неконтролируемую скорость высвобождения лекарственных веществ; дискомфорт при применении; микробную контаминацию лекарственных препаратов для внутреннего и наружного применения и др.

Знание истории фармацевтической технологии нужно для того, чтобы «взять из старого все необходимое для нового».

Контрольные вопросы

1. Какие лекарственные формы, применяемые в настоящее рпемя, уже использовались в древности? Каковы причины их «живучести?»

2. Каково влияние алхимии на способы приготовления лекарств?

3. Какие лекарственные формы и способы приготовления описаны

Ибн Синой?

4. Какова роль Парацельса в развитии лекарствоведения, способов

приготовления лекарств?

5. Почему' выражение «точно как в аптеке» стало употребляться

лишь в начале XX в.?

6. Какие лекарственные формы и почему вышли из употребления?

7. На какие разделы технологии лекарственных форм оказали влия

ние переворот в химии и открытия в области микробиологии в XIX в.?

8. Чем были обусловлены основные достижения в области техноло

гии в XIX в.?

9. Какие лектрственные формы были изобретены в XX в.?

10. Каковы основные уроки истории развития фармацевтической технологии?

Глава 3

БИОФАРМАЦИЯ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ

ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

3.1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ

НА ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения. Роль фармацевтических факторов в развитии лечебного действия впервые удалось установить при исследовании терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям «Государственной фармакопеи» (ГФ), содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами и в связи с этим оказывающих различный терапевтический эффект. Тщательные исследования процессов всасывания лекарственных веществ показали, что на терапевтическую эффективность особое влияние оказывают следующие факторы, которые и названы фармацевтическими:

1} физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.);

2) химическая природа лекарственного вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т. д.);

3) вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество;

4) вид лекарственной формы и пути ее введения;

5) фармацевтическая технология.

Среди перечисленных факторов в практической деятельности провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов, механизации стадий технологического процесса. Обычно химическая природа лекарственных веществ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта,, где врач указывает лекарственное вещество (соль, кислоту и т. д.) и форму. Однако при разработке новых лекарственных препаратов обязательно учитывают химическую природу лекарственного вещества и рациональную лекарственную форму. Например, назначение амидопирина в порошках и суппозиториях с последующим определением этого лекарственного вещества в моче больных показало, что при применении амидопирина в суппозиториях он обнаруживается в моче больных через 5 мин, а в порошках — через 15—20 мин. Таким образом, при назначении амидопирина в форме суппозиториев его болеутоляющее действие наступает быстрее, чем при применении порошков. При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного вещества и препарата. Например, в офтальмологии применяются глазные капли, глазные пленки. В том случае, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества — расширение зрачка для просмотра сосудов глазного дна — более рационально использовать атропина сульфат в глазных каплях. Наоборот, применение пилокарпина гидрохлорида, используемого при лечении глаукомы (повышенного внутриглазного давления), целесообразно в виде глазных пленок, так как это позволяет вводить препарат 1—2 раза в сутки по сравнению с глазными каплями, инстилляцию которых проводят через каждые 2—3 ч. Перспективны в этом плане интраокулярные лекарственные пленки, созданные на основе коллагена, которые так же, как и глазные пленки, впервые разработаны на кафедре технологии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова. Пленки используются в хирургической практике. Их вводят в переднюю камеру глаза при офтальмохирургических вмешательствах с целью исключения повторного инфицирования глаза, которое может возникнуть на 5—7-е сутки после операции. Пленки, содержащие гентамицина сульфат, заменяли субконъюнктивальные инъекции. Коллагеновые пленки лизировались на 10— 12-е сутки. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы — необходимое условие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества.

При изготовлении экстемпоральных лекарственных форм наибольшее влияние на биологическую доступность оказывают физическое состояние лекарственного вещества, правильный выбор вспомогательных веществ и фармацевтическая технология, которые освещены в материале по каждой лекарственной форме.

Правильное введение лекарственного вещества в состав лекарственной формы зависит от знания прови- зором-технологом свойств лекарственного вещества: растворимости в том или ином растворителе (в первую очередь —. в воде); степени гидрофобности и т. д. Если лекарственное вещество невозможно ввести в растворенном виде, то его измельчают.

3.2. ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ

Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т. д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40 % выше, максимальная концентрация достигается на 2 ч раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микро- низированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Убедительные результаты о влиянии размера частиц лекарственных веществ на высвобождение и всасывание получены при изучении суспензий и мазей. Например, сульфадиметоксин микронизированный (3— 12 мкм), введенный животным в виде 2 % водной суспензии из расчета 500 мг/кг, всасывался в кровь значительно быстрее по сравнению с лекарственным веществом, отвечающим требованиям нормативно-тех- нической документации. Его максимальная концентрация через 1—2 ч составляла от 18,5 до 21,9мг/мл, в то время как в контрольной группе максимальный уровень вещества в крови достигался через 4 ч и составлял лишь 5 мг/мл.

Аналогичные результаты получены при использовании суспензии сульфамонометоксина.

В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правила и приемы технологии (см. главу 8). Технология других лекарственных форм, например суспензий, мазей, где возможно растворение или измельчение лекарственных веществ, также имеет свои особенности. Специфика технологии каждой лекарственной формы рассмотрена в соответствующих разделах курса.

3.3. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. Ни один из фармацевтических факторов не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингредиенты. Это связано не только с тем, что вспомогательные вещества присутствуют в каждом лекарственном препарате. Будучи своеобразным «носителем» лекарственных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному. Вспомогательные вещества не являются индифферентными и всегда так или иначе воздействуют на высвобождение лекарственного вещества. Чаще всего в

водородных связей, соединения-включения, ван-дер- ваальсовы силы, ковалентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе лекарственное вещество — вспомогательное вещество являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества и т. д.

Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на реакцию комплексообразования, ускоряя ее или направляя в соответствующую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие стадии, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа контактов между ними.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и других лекарственных форм является коллаген (см. главу 5). Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединения- включения типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Последнее для ряда лекарственных веществ, имеющих с коллагеном одинаковые функциональные группы, например карбоксила- мидные, объясняется химическим взаимодействием. Перспективность применения коллагена убедительно доказана при изучении анестезирующей активности 5 % пиромекаиновых мазей, которые обеспечивают анестезию в течение 200 мин, в то время как другие основы — от 25 до 115 мин. Это вполне удовлетворяет требованиям практической стоматологии, для нужд которой (прежде всего) разрабатывалась мазь. Концентрация пиромекаина в мази на основе коллагена снижена с 5 до 3 %. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять способности высвобождения действующего вещества, которая, как показано на примерах, в значительной степени зависит от фармацевтических факторов, в аптечной практике — прежде всего от размера частиц, правильного выбора вспомогательных веществ, технологии лекарственных форм.

Контрольные вопросы

1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов?

2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффективностью лекарственных форм?

3. Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения?

4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ?

5. От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ?

6. Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов?

7. Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высвобождение лекарственных веществ?

8. Какие факторы, с точки зрения биофармации, обеспечивают в аптечной практике рациональную технологию лекарственных препаратов?

Приведите конкретные примеры.

Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 1