Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 4

 

 

 

 

ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Г л а в а 9

ЖИДКИЕ лекарственные формы,

ИХ ХАРАКТЕРИСТИКА. ДИСПЕРСИОННЫЕ СРЕДЫ

9.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. ДИСПЕРСИОННЫЕ СРЕДЫ

I

1 Жидкие лекарственные формы представляют собой свободные дисперсные системы, в которых лекарствен­ные вещества распределены в жидкой дисперсионной среде. Лекарственные вещества могут быть в трех агрегатных состояниях: твердом, жидком и газообраз­ном. В зависимости от измельчения дисперсной фазы (лекарственных веществ) и характера связи ее с дисперсионной средой жидкие лекарственные формы могут представлять собой истинные растворы низко- молекулярных и высокомолекулярных соединений, кбл.лоилные растворы, суспензии, эмульсии и сочета- ния этих типов дисперсных систем (комбинированные системы). На разнообразие жидких лекарственных форм оказывают существенное влияние также вид и характер жидкой среды. Классификация жидких ле­карственных форм представлена в табл. 9.1.

Истинные растворы включают две категории дис­персных систем: ионно-дисперсные и молекулярно­дисперсные. Размеры частиц в системах 1-й категории меньше 1 нм. Растворенное вещество находится в виде отдельных гидратированных ионов и молекул в равно­весных количествах. Истинные растворы гомогенны даже при рассматривании их в электронном микроско­пе. Их компоненты не могут быть разделены ни филь­трованием, ни каким-либо другим способом. Истинные растворы хорошо диффундируют. К ним относятся

 

растворы неэлектролитов и электролитов (растворы глюкозы, натрия хлорида и др.).

Истинные растворы ВМС представляют собой мо­лекулярно-дисперсные системы (2-я‘категория), обра­зованные дифильными макромолекулами. Как истин­ные растворы, они являются однофазными гомогенны­ми системами, однако некоторые признаки сближают их с коллоидными растворами (движение молекул, аналогичное броуновскому, малые скорости диффузии, неспособность к диализу, повышенная способность к образованию молекулярных комплексов и др.).

Коллоидные растворы (золи) являются дисперсны­ми системами, размер частиц которых лежит в преде­лах от 1 до 100 нм (0,1 мкм). В отличие от истинных растворов золи являются гетерогенными системами, состоящими по крайней мере из двух фаз. Частицы коллоидных растворов не образуют заметных осадков, проходят через самые тонкие фильтры, но задержи­ваются в ультрафильтрах, в отличие от истинных растворов не диализируют, очень слабо диффундиру­ют. Коллоидные растворы, как и истинные, совершенно прозрачны в проходящем свете, но в отличие от них в отраженном свете проявляют свойства более или менее мутных сред. Коллоидные частицы неразличимы в обычном микроскопе, но наличие их может быть констатировано с помощью электронного микроскопа.

Суспензиями называются системы, состоящие из раздробленного твердого вещества и жидкой фазы. Суспензии — грубодисперсные системы, в которых размер частиц колеблется от 0,1 до 50 мкм и более. Как и коллоидные растворы, суспензии являются сис­темами гетерогенными, но в отличие от них это мутные жидкости, частицы которых видны под микроскопом. Суспензии седиментируют, и частицы их задерживают­ся не только порами бумажного фильтра, но и более крупнопористыми фильтрующими материалами. Они не диализируют и не диффундируют.

Эмульсиями называются дисперсные системы, в которьгх и дисперсная фаза, и дисперсионная среда представлены жидкостями, которые взаимонераствори- мы или мало взаиморастворимы. Как и суспензии, это грубодисперсные системы, в которых размер дисперсных частиц (капелек) обычно колеблется от

1   до 150 мкм, хотя в некоторых случаях они бывают и более высокодисперсными.

Необходимо отметить, что между суспензиями, эмульсиями и коллоидными растворами нельзя про­вести резкую грань, как и между коллоидными и истинными растворами. Это обстоятельство бывает причиной затруднений, возникающих при регламента­ции отдельных прописей жидких лекарственных пре­паратов.

Примером комбинированных дисперсных систем яв­ляются экстракционные лекарственные формы (настои, отвары, слизи), в которых извлеченные водой из рас­тительного сырья вещества могут находиться как в растворенном виде, так и в виде тонких суспензий и эмульсий. Комбинированные дисперсные системы мо­гут получаться также в результате сочетаний веществ, по-разному распределяющихся в жидкой среде.

По медицинскому назначению или способу приме­нения жидкие лекарственные формы подразделяют для наружного, внутренного и инъекционного^[3] применения. Все жидкие лекарственные формы для внутреннего применения принято называть микстурами (от лат. mixturae — смешивать). Дисперсионной средой явля­ется только вода. Они обычно дозируются ложками: столовыми (15 мл), десертными (10 мл) и чайными (5 мл). Жидкие лекарственные формы для наружного применения представлены полосканиями, примочками, растираниями, клизмами, каплями для носа и уха и т. д. В данном случае жидкой средой, кроме воды, могут быть этанол, глицерин, масла и другие жид­кости.

Особое место среди жидких лекарственных форм по концентрации веществ и способу дозирования занима­ют капли (guttae), которые могут назначаться как внутрь, так и наружно.

Жидкие лекарственные формы классифицируют по составу на простые (включающие одно лекарственное вещество) и сложные (в состав которых входит не­сколько ингредиентов), а также по природе жидкой среды — на водные и неводные.

Жидкие лекарственные формы занимают основное место в рецептуре аптек и составляют до 60 % и более. Это объясняется рядом преимуществ по сравнению, например, с твердыми лекарственными формами: высокая биодоступность и быстрое наступление тера­певтического эффекта (особенно истинных растворов); разнообразные способы назначения; простота и удоб­ство применения, особенно в детской и гериатричес­кой практике; снижение раздражающих свойств ле­карственных веществ (например, бромидов, йодидов) значительным количеством дисперсионной среды; воз­можность маскирования вкуса.

В то же время жидким лекарственным формам присущи и некоторые недостатки, главным из которых является нестабильность.

Многие растворы плохо сохраняются, так как ве­щества в растворенном виде легче подвергаются про­цессам гидролиза, окисления, чем в сухом виде, некоторые растворы служат благоприятной средой для размножения попавших в них бактерий и грибов. Отсюда малый срок хранения жидких лекарственных форм: для настоев и отваров — 2 дня, эмульсий и суспензий — не более 3 сут. Нестабильность лекар­ственных препаратов не позволяет сократить коли­чество экстемпоральных лекарственных препаратов и увеличить долю готовых лекарственных средств. Со­

временное состояние фармацевтической технологии да­ет возможность преодолевать этот недостаток с помо­щью комплекса вспомогательных веществ, технологи­ческих приемов, упаковки и режима хранения. В этом направлении проводятся научные исследования.

При изготовлении жидких лекарственных форм ис­пользуют различные дисперсионные среды, в том числе растворители и экстрагенты. Растворители представляют собой индивидуальные химические со­единения или их смеси, способные растворять раз­личные вещества, т. е. образовывать с ними однород­ные системы — растворы, состоящие из одного или нескольких компонентов. Под экстрагентами подразумевают растворители, используемые для экст­ракции растительного или другого биологического материала. Для обеспечения высокого качества жид­ких лекарственных форм к дисперсионным средам предъявляются определенные требования. Они должны обладать определенной растворяющей способностью при изготовлении растворов, химической индифферент­ностью и биологической безвредностью, не обладать неприятными вкусом и запахом, не являться средой для размножения микроорганизмов, а также быть экономичными в производстве. Экстрагенты, кроме перечисленных требований, должны обладать избира­тельной (селективной) растворимостью, высокими диффузионными способностями, обеспечивающими проникновение их через поры биологического матери­ала, и десорбирующими свойствами. В соответствии с химической классификацией все жидкие дисперсион­ные среды подразделяют на неорганические и органи­ческие соединения. Из неорганических соединений для технологии лекарственных форм наибольшее значение имеет вода.

9.2. ВОДА ДИСТИЛЛИРОВАННАЯ

(AQUA DESTILLATA)

В ГФ XI в разделе «Правила пользования фарма­копейными статьями» отмечено, что если не указан в рецепте растворитель, то готовят водные растворы. Вода дистиллированная фармакологически индиффе­рентна, доступна и хорошо растворяет многие лекар­ственные вещества, но в то же время в ней довольно быстро гидролизуются некоторые лекарственные ве­щества и размножаются микроорганизмы. Поскольку качество жидких лекарственных форм в значительной степени зависит от воды дистиллированной, ГФ XI в частной статье «Вода дистиллированная» (лат. cilia — капля •— вода, собранная каплями) регламен­тируется ее качество. Она должна быть бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса, значение рТГ^мбжёт колебаться в пределах 5 0—6,8. сухой остаток не дол­жен превышать 0,001 % (т. е. 1 мг в 100 мл воды), вода не должна содержать восстанавливающих ве­ществ (при кипячении в течение 10 мин 100 мл воды'с

2    мл кислоты серной разведенной и 1 мл 0,01 н. раст­вора калия перманганата вода должна оставаться окрашенной в розовый цвет), нитратов, нитритов, хло- ридов, сульфатов, кальция, тяжелых металлов, угле­рода диоксида, допускается лишь наличие следов аммцака_(де более 0,00002 %).

Получают воду путем дистилляции питьевой воды с использованием специальных аппаратов в специально оборудованном для этих целей помещении в соответ­ствии с инструкцией по санитарному режиму аптек. В этом помещении запрещается проводить другие ви­ды работ. В аптеке выделяется ответственное лицо, которое следит за правильностью дистилляции, обра­боткой аквадистиллятора и его деталей, а также сбором и хранением воды.

На качество воды дистиллированной влияют ис­ходный состав питьевой воды, конструктивные особен­ности дистиллятора (аквадистиллятора), а также ус­ловия сбора и хранения воды. Для получения воды дистиллированной в городах обычно используют водо­проводную воду, отвечающую санитарным требова­ниям, установленным для питьевой воды. Вода, ис­пользуемая в сельской местности, нуждается в пред­варительной очистке, поскольку может содержать органические вещества, аммиак и соли, сообщающие ей жесткость, и др. Способы очистки зависят от характера содержащихся в воде примесей.

Механические примеси обычно отделяют путем от­стаивания с последующим сливанием воды с осадка (декантацией) или фильтрования. С этой целью ис­пользуют фильтры, выполненные в виде емкости ци­линдрической формы. Фильтры заполняют антрацитом или кварцевым песком. Емкости имеют крышку и дно, снабженные устройствами для ввода, вывода и распре­деления воды внутри фильтра. Фильтры могут быть однослойными (например, только слон антрацита) или двуслойными (антрацит и кварцевый песок). Высота загрузки колеблется в зависимости от количества взвешенных частиц и желаемого промывочного эф­фекта.

При использовании питьевой воды, содержащей большое количество органических веществ (главным образом в райо.нах, где водохранилища находятся в глинистой почве) перед дистилляцией добавляют 1 % раствор калия перманганата из расчета 25 мл на 10 л воды, перемешивают и оставляют стоять 6—8 ч. Выде­ляющийся активный кислород окисляет органические вещества:

2КМпО, + Н₂0->-2К0Н + ]2Мп0₂ + 30

Затем воду сливают и фильтруют.

При наличии в воде аммиака, который легко пере­ходит в дистиллят, добавляют квасцы алюмокалиевые из расчета 5,0 г на 10 л воды:

2KAI(SO,)₂ + 6Nl[.,OH->3(NII₄),SO, + K₂SO._t + 2AI (ОН)₃

При этом проходит и побочная реакция: избыток квасцов реагирует с хлоридами, которые часто присут­ствуют в воде, с выделением газообразного водорода хлорида, легко переходящего в дистиллят:

2KAI (SOj) ₂ + 6NaCl = K₂SO, -f 3Na->SO., + 2A1C1₃ AICI₃ + 3H₂0->- |А!(ОН)з + ЗНС1

Для связывания водорода хлорида к 10 л воды после обработки ее квасцами добавляют 3,5 г натрия фосфата двузамещенного:

Na₂HP0₄ + HCI = NaCI + NaH₂P0₄

Нежелательным является присутствие в воде солей кальция и магния, сообщающих ей временную и посто­янную жесткость, в результате чего при дистилляции воды на стенках испарителя образуется накипь. При этом может повыситься температура кипения воды, что приведет к разложению органических веществ и получению летучих продуктов. Кроме того, при пере­гонке жесткой воды быстро выходят из строя нагрева­тельные элементы дистиллятора.

Временную жесткость воды обусловливает наличие

кальция и магния гидрокарбонатов. От них можно освободиться при кипячении воды. При этом гидрокар­бонаты переходят в карбонаты и выпадают в осадок, который отфильтровывают:

Са (НС0₃)|СаСОз + Н₂0 + С0₂

Однако при этом вода насыщается углерода диокси­дом, который медленно удаляется при кипячении, тем самым снижается pH воды дистиллированной. Поэто­му для устранения временной жесткости целесообраз­но применять кальция гидроксид:

Са (НСОз) 2 + Са (ОН)₂->- |2СаС0₃ + 2Н₂0

Постоянная жесткость воды обусловлена присут­ствием кальция и магния хлоридов, сульфатов и дру­гих солей. Ее устраняют при обработке воды натрия карбонатом:

СаСЬ + Ыа₂СОз^СаСОз + 2NaCl MgS0₄ ЫаоСОз —|MgC03 -Ь Na₂S04

Удобен известково-содовый способ умягчения воды, т. е. добавление к воде одновременно кальция гидрок­сида и натрия карбоната. Под действием первого уда­ляется временная жесткость, а под действием второго — постоянная. Кальция гидроксид связывает также на­ходящийся в воде углерода диоксид:

ССЬ-г Са (ОН),-V |Са₂СОз + Н₂0

Расчет реагентов, необходимых для умягчения во- ,ды, представлен в курсе гигиены.

Обработку воды перед дистилляцией следует произ­водить в отдельных емкостях во избежание загрязнения аквадистиллятора.

Водопроводная вода, подготовленная вышеуказан­ным способом, все же содержит достаточное коли­чество солей, которые при дистилляции оседают на стенках испарителя и электронагревательных элемен­тах, в результате чего значительно снижается произ­водительность аквадистиллятора и нередко выходят из строя электронагреватели. Поэтому наиболее перс­пективно создание аппаратов в комплексе с водопод- готовителями. В настоящее время предложена элек­тромагнитная обработка воды. Метод магнитной обра- . ботки заключается в пропускании воды через зазоры, образованные в корпусе специального устройства меж­ду подвижными и неподвижными магнитами. В резуль­тате воздействия на воду магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей при дистилляции. Вмес­то плотных осадков на стенках дистилляторов обра­зуются рыхлые, а в толще воды — взвешенный шлам. При использовании устройства обязателен ежедневный сброс воды из аппарата для удаления шлама. Предло­жены электрохимический диализный аппарат с приме­нением полупроницаемых мембран, а также ионо­обменная установка для получения обессоленной воды с использованием гранулированных ионитов и ионо­обменного целлюлозного волокна.

9.2.1.   Дистилляция воды

Общий принцип получения воды дистиллированной заключается в следующем. Питьевую воду или воду, прошедшую водоподготовку, помещают в дистилля­тор, состоящий из трех основных узлов: испарителя, конденсатора и сборника. Испаритель с водой нагре­вают до кипения. Пары воды поступают в конденсатор, где они сжижаются и в виде дистиллята поступают в сборник. Все нелетучие примеси, находившиеся в исходной воде, остаются в аквадистилляторе.

Для получения воды дистиллированной используют дистилляторы, которые отличаются друг от друга по способу нагрева, производительности (л/ч) и кон­структивным особенностям. Дистилляторы разделяют­ся на аппараты с огневым,-электрическим и паровым нагревом. В соответствии с современной номенклату­рой аквадистилляторы классифицируются следующим образом: ДО — аквадистиллятор огневой, ДЭВ — дис­тиллятор электрический с водоподготовителем, ДЭВС — аквадистиллятор электрический с водоподго­товителем и сборником и др.

По конструкции аппараты бывают периодического действия и циркуляционные. В аквадистилляторах периодического действия воду дистиллированную получают отдельными порциями. Для наполнения испарителя исходной водой процесс дистилляции пре­рывают. Циркуляционные аквадистилляторы автома­тически наполняются во время перегонки нагретой водой из конденсатора.

В аптеках обычно используют аквадистилляторы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

непрерывного действия: ДЭ-1, ДЭ-25 и др. Выбор их зависит от размера производства лекарственных пре­паратов в аптеках. В крупных аптеках при необходи­мости устанавливают несколько аквадистилляторов.

.Дистиллятор ДЭ-1 представлен на рис. 9.1. Аппа­рат производительностью 4—5 л/ч состоит из испари­теля (8) с вмонтированными в его дно трубчатыми электронагревательными элементами (15), защищен­ного снаружи . стальным кожухом (9), конденсатора (1) и уравнителя (7) для автоматического наполне­ния испарителя водой. Вода из водопровода поступа­ет е аппарат через ниппель (16). где она, омыв снару­жи куполовидный корпус конденсатора (нагреваясь при этом), по сливной трубке (5) через воронку (6) поступает в уравнитель. Излишек воды попадает в отверстие и по внутренней трубке уравнителя выводит­ся из аппарата через отверстие в ниппеле (12). Пар из испарителя через патрубок (4) поступает в конден­сатор; конденсируясь, вода стекает вниз и выводится через ниппель (3). Отверстие (2) в корпусе конден­сатора предназначено для выхода пара, не успеваю­щего конденсироваться, чем предупреждается повыше­ние давления в аппарате. Включение в сеть произво­дится iC помощью провода (14), выходящего через втулку в отверстие кожуха. На кожухе имеется болт заземления (13). Необходимо, чтобы слив воды из ниппеля (12) был непрерывным на протяжении всего времени работы аппарата. По окончании ее вначале выключают электронагрев и только потом прекращают поступление в аппарат воды. Воду из испарителя выпускают через кран (10) в крестовине (11).

Аквадистиллятор ДЭ-25 широко используется для получения воды дистиллированной в аптеках (рис. 9.2). Его производительность 25 л/ч. Основными частями аппарата являются камера испарения с отражатель­ными экранами для сепарации пара, конденсатор, электронагреватели, уравнитель, датчик времени, вен­тиль, кран спускной, электрощит с проводом, основа­ние, крыша люка, ниппель для слива воды. Сепаратор пара имеет большое значение для получения высокого качества воды дистиллированной, поскольку вслед­ствие брызгоуноса в дистиллят попадают вещества, содержащиеся в исходной воде.

В камере испарения смонтированы электронагре­ватели. В начале работы водопроводная вода, непре-

 

пывно поступающая через вентиль, заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем по мере выкипания вода будет поступать в камеру испарения только частично, основная же часть будет сливаться по трубке в уравнитель и далее через шту­цер в канализацию или может использоваться для хозяйственных нужд. Уравнитель сообщается с каме­рой испарения и служит для постоянного поддержа­ния в ней необходимого уровня воды. Аппарат снаб­жен автоматическим устройством — датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания в случае понижения уровня воды ниже допустимого.

После монтажа аквадистиллятора следует иметь в виду, что использование воды дистиллированной по прямому назначению разрешается только после 48 ч работы аппарата и проверки качества воды в соответ­ствии с требованиями ГФ XI.

Необходимо каждую партию воды подвергать контролю в соответствии с требованиями ГФ XI.

Воду дистиллированную собирают в стерильные сборники, которые предназначены и для хранения воды. Сборники воды дистиллированной типа С 'р«с. 9.3) выполнены из нержавеющей стали, имеют

цилиндрическую форму. Вместимость сборников 6, 16, 40, 100 и 250 л. Сборники снабжены водомерной трубкой и сливным краном. В верхней части корпуса имеется люк для очистки и санитарной обработки внутренней поверхности. Люк закрывается крышкой, снабженной фильтром для воздуха. Сборники присо­единяются к дистиллятору с помощью штуцера. Уста­навливают их обычно на кронштейнах или подставке с таким расчетом, чтобы вода могла подаваться к рабочим местам самотеком. Перед эксплуатацией внутреннюю поверхность сборника следует тщательно очистить и промыть содовым раствором или суспен­зией горчицы (1:20), а затем ополоснуть несколько раз водопроводной и свежей водой дистиллированной.

В процессе эксплуатации сборники необходимо периодически (1—2 раза в месяц) промывать с при­менением моющих средств. Выбор сборника типа С для аптек зависит от объема работы и расхода воды дистиллированной.

Небольшие количества воды хранят в стеклянных баллонах из химически стойкого стекла. Для предо­хранения воды от пыли и микроорганизмов сборники должны быть плотно закрыты пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно для трубки, по которой поступает вода, другое для стерильной трубки, в которую помещают тампон из стеклянной ваты. Сбор­ники соединяют с аквадистилляторами с помощью стеклянных трубок.

Воду дистиллированную хранят в асептических условиях не более 3 сут (приказ Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г.).

Согласно приказу Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г., вода дистиллированная должна подвер­гаться химическому и бактериологическому контролю. Вода ежедневно из каждого баллона подвергается качественному анализу на отсутствие хлоридов, суль­фатов и солей кальция. Один раз в квартал вода дистиллированная направляется в контрольно-анали­тическую лабораторию для полного химического анализа; два раза в квартал — в СЭС для бактериоло­гического анализа.

Подача воды дистиллированной на рабочее место. В аптеках используется большое количество воды дистиллированной (приготовление лекарственных пре­паратов, ополаскивание посуды, отпуск воды в лабо­ратории и др.). Для повышения производительности труда и сохранения качества воды дистиллированной в аптеках осуществляется подача ее к рабочему месту по трубопроводам. Чаще всего для изготовления трубопроводов используют стекло, металл и полиэти­лен, т. е. материалы, не влияющие на качество воды и позволяющие осуществлять эффективную мойку и обеззараживание трубопроводов. По ходу поступле­ния в трубопровод вода стерилизуется бактерицид­ными лампами, заключенными в стеклянные муфты.

Подача воды по трубопроводу осуществляется или самотеком из высокоподнятого сборника, или принуди­тельным способом путем создания повышенного давле­ния в сборнике или разрежения в приемнике. Лучшей следует признать систему с использованием вакуумных насосов (т. е. создания разрежения в приемнике), поскольку применение повышенного давления требует очистки поступающего в сборник воздуха от механи­ческих примесей, углерода диоксида и кислорода, которые в противном случае будут загрязнять воду. Система для подачи воды дистиллированной требует периодической очистки и дезинфекции. Мытье и дезин­фекцию трубопровода производят перед сборкой и в процессе эксплуатации не реже 1 раза в 14 дней, а также при неудовлетворительных результатах бакте­риологических исследований. Для обеззараживания стеклянных и металлических трубопроводов через них пропускают острый пар от парового стерилизатора в течение 30 мин. Трубопроводы из полиэтилена и стекла стерилизуют 6 % раствором водорода пероксида в те­чение 6 ч с последующим промыванием водой дистил­лированной.

9.3. ВОДА ДЕМИНЕРАЛИЗОВАННАЯ

(AQUA DEMINERAL!SATA)

В последнее время уделяют внимание использо­ванию воды деминерализованной вместо дистилли­рованной. Это связано с тем, что дистилляторы, особенно электрические, часто выходят из строя. Высокое содержание солей в исходной воде приводит к образованию накипи на стеклах испарителя, что ухудшает условия дистилляции и снижает качество воды. Для аптек, расположенных в сельских местно­стях с жесткой природной водой, очень важным явля ется обессоливание воды перед дистилляцией.

Для обессоливания (деминерализации) воды при­меняют различные установки. Принцип их действия основан на том, что вода освобождается от солей при пропускании ее через ионообменные смолы. Основной частью таких установок являются колонки, заполнен­ные катионитами и анионитами. Активность катиони­тов определяется наличием карбоксильной или сульфо­новой группы, обладающей способностью обменивать ионы водорода на ионы щелочных и щелочноземель­ных металлов:

R(S0₃H)₂ + Са(НСОз)г R(S0₃)₂Ca + 2Н_гО + С0₂

Аниониты — чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдегидом, обменивающие свои гид­роксильные группы на анионы:

RNH₃OH -+ NaCl -► RNH3CI + NaOH

Установки также имеют емкости для растворов кислоты, щелочи и воды дистиллированной, необхо­димых для регенерации смол. Регенерация катионитов осуществляется хлороводородной или серной кислотой:

R(S0₃)₂Ca + 2НС1 R(S0₃H)₂ + СаС1₂

Аниониты восстанавливаются раствором щелочи (2-5%):

RNH3CI + NaOH RNH3OH + NaCl

Деминерализация воды проводится в специальных аппаратах — колонках. Воду сначала пропускают че­рез колонку с катионитом, а затем с анионитом или в обратном порядке (конвенкционная система), или воду пропускают через одну колонку, содержащую одновременно катионит и анионит (смешанная ко­лонка) .

В аптечной практике может быть использован деминерализатор, который содержит катионитовую и анионитовую ионообменные колонки, датчик контро­ля электропроводности обессоленной воды и систему отключения подачи водопроводной воды при снижении электросопротивления обессоленной воды ниже до­пустимого значения. В комплект также входит реге-

 

нератор, предназначенный для восстановления ионо­обменной емкости смол путем пропускания растворов натрия гидроксида через катиониты и кислоты хлоро­водородной через аниониты. После регенерации про­водится тщательная промывка смол проточной и обес­соленной водой до полной ликвидации следов промы­вочного раствора (рис. 9.4).

Деминерализатор целесообразно использовать в межбольничных, крупных больничных и других апте­ках для подачи обессоленной воды в моечную комна­ту и дистилляторы. Производительность деминерализа­тора 200 л/ч при пропускной способности межреге- нерационного периода 4000 л.

Экономический эффект, несложность аппаратуры позволяют надеяться, что метод получения воды с помощью ионообменных адсорбентов найдет широкое применение не только в заводских условиях, но и аптеках.

Контрольны е\'в опросы

1.  Что представляют собой жидкие лекарственные формы как дисперсные системы?

2.   Чем объяснить широкое использование жидких лекарствен­ных форм?

3.   Какие Вам известны аквадистилляторы? Опишите принцип их работы.

4.   Как обеспечиваются требования, предъявляемые ГФ к воде дистиллированной?

5.   Чем обусловлены требования, предъявляемые к воде дистилли­рованной?

6.   Как обеспечивается качество воды дистиллированной при подаче ее на рабочее место ассистента?

7.   Каким приказом нормируются условия дистилляции воды, сроки ее хранения?

8.   Каковы перспективы использования воды деминерализованной? Каков принцип ее получения?

Глава 10

РАСТВОРЫ ВОДНЫЕ (SOLUTIONES)

10.1. СПОСОБЫ ВЫПИСЫВАНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ РАСТВОРОВ В РЕЦЕПТАХ

Раствор — это жидкая лекарственная форма, полу­ченная путем растворения одного или нескольких лекар­ственных веществ, предназначенная для инъекций, для внутреннего, наружного применения.

Растворы отличаются большим разнообразием со­става и способов применения. В данной главе рассмат­риваются только истинные растворы для внутреннего и наружного применения. С физической точки зрения истинные растворы представляют собой жидкие дисперсные системы со степенью дробления раство­ренного вещества до молекул или ионов, с диаметром частиц меньше 1 нм. Истинные растворы являются однофазными, гомогенными системами и характери­зуются оптической пустотой. Они прозрачны, свободно проходят через ультрафильтры и сохраняют однород­ность иногда в течение длительного времени.

В аптечной практике на долю растворов приходит­ся в среднем до 30 % общей рецептуры аптек. Боль­шой удельный вес растворов, как и всех жидких лекарственных форм, объясняется рядом преимуществ их перед другими лекарственными формами. Прису­щие растворам недостатки не влияют на широкое их применение.

В медицинской практике в виде растворов приме­няют твердые, жидкие и реже газообразные вещества. В зависимости от природы растворителя растворы подразделяют на водные и неводные. В качестве растворителей в медицинской практике для изготовле­ния растворов используют воду дистиллированную, этанол, глицерин, масла жирные и минеральные, хлороформ. В настоящее время появилась возмож­ность расширить ассортимент растворителей за счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропилен- гликолей, диметисульфоксида (ДМСО) и других син­тетических соединений.

Растворители должны характеризоваться высокой устойчивостью, химической и фармакологической индифферентностью, обладать хорошей растворяющей способностью, отсутствием неприятного вкуса и запа­ха. Растворители не должны служить средой для развития микроорганизмов.

Растворы, применяемые в фармацевтической прак­тике, готовят по массе, объему и массообъемным способом. Большинство жидких лекарственных форм готовят массообъемным способом. При массообъемном способе растворяемое вещество берут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора. Объемный способ принят для изго­товления растворов этанола различной крепости. По массе обычно готовят растворы на вязких раство­рителях (глицерине, маслах растительных и др.). В этом случае растворяемое вещество и растворитель берут в количествах по массе.

Концентрация растворов в рецептах может выра­жаться различно:

1) В процентах

R-p.: Solutionis Natrii bromidi 2 % 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

2а) раздельным перечислением растворяемого ве­щества и растворителя

Rp.: Natrii bromidi 4,0

Aquae destillatae 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

26) с указанием доведения раствора до заданного объема

Rp.: Natrii bromidi 4,0

Aquae destillatae ad 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

3)    отношением количества вещества к количеству раствора

Rp: Solutionis natrii bromidi ex 4,0 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

4)    выражение концентрации растворов межет быть видоизменено

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 1:50 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Данный способ выписывания обычно используют для растворов ядовитых веществ, например

Rp.: Solutionis Hydrargyri dichloridi 1:5000 500 ml D. S. Для дезинфекции (при лишае)

Из всех приведенных способов наиболее употреби- мым является первый, т. е. обозначение концентрации раствора в процентах.

Несмотря на разные способы выписывания раство­ров натрия бромида, его объем равен 200 мл, коли­чество лекарственного вещества составляет 4,0 г.

При расчете количества растворителя (воды дис­тиллированной) учитывают процентное содержание лекарственного вещества (или суммы вщцеств). Если раствор готовят в концентрации до   то воды

берут по объему столько, сколько прописано раствора в рецепте, так как при растворении небольшое ко­личество лекарственного вещества существенно не из­меняет объем раствора. Раствор в концентрации выше Д% готовят в мерной посуде или рассчитывают колич"ество воды с помощью коэффициента увеличения объема (КУО). КУО (мг/мл) показывает прирост

объема раствора в миллилитрах при растворении 1,0 г вещества.

Rp.: Solutionis Magnesii sulfatis ex 20,0 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данном случае при расчете количества воды используют КУО, равный 0,50. Количество воды составляет: 200 мл—(20-0,5)= 190 мл.

10.2.   ОБЩАЯ CXEJVIA ТЕХНОЛОГИИ РАСТВОРОВ

Технология растворов включает следующие стадии: проверку доз веществ списков А и Б; расчет количества растворителя, растворение; фильтрование (процежи­вание); упаковку; укупорку; контроль качества гото­вого препарата (схема 10.1).

 

Сначала необходимо остановиться на проверке доз веществ списков А и Б, т. е. ядовитых и сильнодейст­вующих веществ в растворах, поскольку эта стадия относится ко всем жидким лекарственным формам и имеет свою специфику.

В отличие от порошков при выписывании жидких лекарственных форм в рецепте доза лекарственного вешества не указывается, а только отмечается способ применения (чаще всего ложками) и число приемов

Rp.: Solutionis Amidopyrini 3 % 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данном случае проверяют дозу амидопирина (список Б), для которого высшая разовая доза равна 0,5 г, высшая суточная доза равна 2,0 г. Объем раст­вора амидопирина равен 200 мл. Число приемов — 200:15 = 13. Количество амидопирина на один при­ем— 6,0:13 = 0,46 (доза не завышена), в сутки — 0,46-3 = 1,38 (доза не завышена).

Расчет количества растворителя см, 10.1. 10.2.1.          Растворение

Растворение является основной стадией изготовле­ния растворов. Знание свойств растворяемых веществ и растворителей позволяет провести эту стадию с наименьшей затратой времени. Среди всех физико­химических свойств веществ первостепенное значение имеет способность их растворяться в воде или других растворителях, что принято характеризовать раствори­мостью. Растворимость количественно определяется концентрацией насыщенного раствора при данных условиях. Численно растворимость может быть выра­жена теми же способами, что и концентрация раство­ра: например, в процентах растворенного вещества или в молях на литр раствора. Часто растворимость выражают числом граммов растворенного вещества, растворяющихся в 100 мл растворителя при данной температуре. Следует отметить, что ГФ XI под раство­римостью подразумевает не определенную величину в указанном выше смысле, а свойство, которое может служить для ориентировочной характеристики раство­ряемого вещества.

В фармакопее под растворимостью подразумевают свойство вещества растворяться в разных раствори­телях, принятых ГФ XI. Показатели растворимости в

Количество растворителя, необходимое для растворения 1,0 г вещества, мл

 

Очень легко растворим Легко растворим Растворим Умеренно растворим Мало растворим Очень мало растворим Практически не растворим

До 1

От 1 до 10 От 10 до 30 От 30 до 100 От 100 до 1000 От 1000 до 10 000 От 10 000

 

разных растворителях приведены в частных статьях. Для обозначения растворимости веществ в фармакопее приняты условные термины (в пересчете на 1,0 г) значения, которые приведены в табл. 10.1. В отдельных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и растворителя.

Лекарственное вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживают его частицы. Для веществ, образую­щих при растворении мутные растворы, соответствую- ,щее указание приведено в частной статье фармакопеи.

Абсолютно нерастворимых веществ не существует, однако растворимость различных веществ очень силь­но колеблется. С повышением температуры раство­римость многих твердых веществ увеличивается, но изменение растворимости обычно происходит неравно­мерно и для каждого вещества различно. Некоторые данные из «Таблицы растворимости лекарственных препаратов» позволяют судить о различной, раство­римости отдельных веществ в наиболее часто приме­няемых растворителях (табл. 10.2).

Из данных табл. 10.2 также видно, что с повыше­нием температуры растворимость отдельных веществ в воде увеличивается резко (кислота борная, фенаце­тин, хинина сульфат), а других незначительно (аммо­ния хлорид, барбитал натрия). Сравнительно редко повышение температуры ведет к уменьшению раство­римости (кальция глицерофосфат). Некоторые жидко­сти, например этанол, глицерин, смешиваются в воде в любых соотношениях. Большинство жидкостей огра­ниченно растворяются друг в друге. При повышении

 

температуры взаимная растворимость многих жид­костей повышается. Растворимость газов при нагре­вании уменьшается. Поэтому кипячением жидкостей обычно удается полностью освободить их от раство­ренных газов. Этим пользуются для удаления из воды кислорода и углерода диоксида при изготовлении растворов веществ, изменяющихся при воздействии этих газов (эуфиллин и др.). Растворы газов в воде (водорода хлорида, аммиака, формальдегида и др.) поступают обычно в аптеки в готовом виде. Их лишь разбавляют водой или другим растворителем до тре­буемой концентрации.

Способность веществ растворяться в том или дру­гом растворителе определяется их химической приро­дой. При выборе растворителя чаще всего руковод­ствуются давно известным правилом: «Подобное раст­воряется в подобном» (Similia similibus solventur). В свете современных взглядов на строение молекулы это означает, что полярные вещества лучше растворя­ются в полярных растворителях, неполярные вещест­ва — в неполярных. К полярным веществам относят вещества с ионной (ионные кристаллы) и полярной (полярные молекулы) связями. Примером первых является натрия хлорид, вторых — вода. Неполярные вещества — это вещества строго симметричной струк­туры, без электрических полюсов (парафин, скипидар, камфора, тимол и др.).

Однако приведенное выше правило не всегда действительно, особенно в применении к сложным органическим соединениям, которые содержат как полярные группы (—ОН, —SO3OH, —ИНг, —N0₂, —СООН, —COONa), так и неполярные (алкильные или арильные радикалы). К таким соединениям отно­сятся углеводы, спирты, кетоны, органические кислоты, амины и др. Растворимость этих веществ в различных растворителях зависит от преобладания полярных или неполярных групп. Например, этанол С2Н5ОН смеши­вается с водой в любых соотношениях, амиловый спирт С5Н11ОН растворяется в воде не более чем на 10 %, а спирт цетиловый С16Н33ОН практически в воде не растворяется.

В аптечной практике обычно приходится готовить растворы твердых веществ. Важнейшей особенностью процесса растворения является его самопроизволь­ность (спонтанность). При внесении твердого вещест­ва в растворитель от его поверхности в результате взаимодействия с молекулами растворителя постепен­но отрываются отдельные ионы или молекулы. В раст­ворах, как и в газах, но только гораздо медленнее, протекают процессы диффузии, благодаря которым создается и поддерживается одинаковая во всем объеме концентрация растворенного вещества. Раз­рушение кристаллической решетки и распределение ионов или молекул по всей массе растворителя требу­ют затраты энергии (охлаждение раствора). В неко­торых же случаях наблюдается обратный эффект. Например, при растворении аммония хлорида происхо­дит нагревание раствора. Эти факты показывают, что одновременно с разрушением кристаллической решетки твердого тела происходит взаимодействие между растворителем и растворяемым веществом (сольватация, образование химических соединений), при котором выделяется больше тепла, чем его расхо­дуется на разрушение кристаллической решетки.

Д. И. Менделеев впервые стал рассматривать растворение не только как физический процесс, но и как процесс химического взаимодействия раство­ренного вещества с растворителем. Однородность растворов, выделение или поглощение тепла, которое сопровождает растворение веществ, изменение объема при растворении — все это приближает растворы к химическим соединениям. В настоящее время установ-

лено, что при растворении многих веществ молекулы их связываются с молекулами растворителя, образуя сольваты. Если растворителем является вода, то эти соединения называются гидратами. Образование соль­ватов обусловливается полярностью молекул раство­ряемого вещества, благодаря которой они притяги­вают к себе полярные молекулы растворителя. Гидра­ты — довольно неустойчивые соединения, во многих случаях разлагающиеся уже при выпаривании раство­ров. Но иногда гидратная вода настолько прочно связана с молекулами растворенного вещества, что при выделении последнего из раствора она входит в состав его кристаллов. К таким лекарственным веществам относятся глюкоза, терпингидрат, магния сульфат, меди сульфат, квасцы, кодеин и др., которые являются кристаллогидратами с различным содержа­нием кристаллизационной воды.

Некоторые лекарственные вещества, хотя и облада­ют довольно высокой растворимостью, растворяются медленно (меди сульфат, амидопирин, кислота бор­ная) . Для ускорения растворения подобных веществ применяют такие приемы, как нагревание, предва­рительное измельчение растворяемого вещества и перемешивание. При нагревании уменьшается проч­ность кристаллической решетки, увеличивается ско­рость диффузии, уменьшается вязкость растворителей. Сила диффузии действует положительно при раство­рении. Особенно в неполярных растворителях диффу­зионные силы имеют основное значение, так как обра­зование сольватов в данном случае не происходит. Скорость диффузии увеличивается при нагревании и перемешивании. Но повышение температуры иногда вы­зывает и нежелательные явления: возможны потери летучих веществ (ментол, камфора и др.).

При растворении крупнокристаллических веществ (квасцов, магния сульфата и т.д.) прибегают к пред­варительному измельчению, которое ускоряет раство­рение за счет увеличения поверхности контакта вещества с растворителем. Перемешивание при раст­ворении облегчает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у его поверхности, создает благоприятные условия для раст­ворения.

После приготовления растворы обязательно осво­бождают от взвешенных частиц путем фильтрования или процеживания через плотные (фильтровальная бумага, асбест, стеклянные фильтры) или процежи­вания через рыхлые (вата, ткани) материалы. Фильт­рование предусматривает освобождение жидкой фазы от всех взвешенных частиц. Скорость фильтрования зависит от давления, при котором идет процесс, величины пор фильтрующего материала, вязкости жидкости и других факторов. При фильтровании вязких жидкостей скорость меньше, так как сопротив­ление фильтрующего материала пропорционально вязкости жидкости. Фильтрование в аптечных усло­виях можно проводить при нормальном или понижен­ном давлении (вакууме). Последнее чаще используют для очистки инъекционных и глазных растворов.

В зависимости от свойств и количества фильтруе­мой жидкости применяют различные материалы, к которым предъявляют ряд требований. Фильтроваль­ные материалы должны обладать определенной проч­ностью, иметь структуру, обеспечивающую эффектив­ное задержание частиц при высокой проницаемости. Материал фильгров не должен выделять в раствор волокна или частицы, взаимодействовать с лекар­ственными веществами; при этом он должен выдер­живать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования. Материал фильтров должен быть биологически индифферентен.

Фильтровальные материалы имеют следующие не­достатки: набухают, обладают недостаточной проч­ностью, адсорбируют некоторые вещества и ионы за счет диссоциации в водной среде, приобретая отрица­тельный заряд. Процесс фильтрования трудоемок, протекает с небольшой, скоростью.

Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения. Растворы для внутреннего и наружного применения процеживают, глазные капли и инъекцион­ные растворы фильтруют. Для процеживания жид­костей наиболее часто применяют гигроскопичную вату; марлю, сложенную в несколько слоев; реже — полотно, холст, шелк, капрон и другие ткани. Для фильтрования растворов используют фильтровальную бумагу, стеклянные фильтры.

В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и мем­бранные (экранные). В глубинном фильтре частицы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра, т. е. механически или в результате адсорбции на материале фильтра. В качестве глубинных фильт­ров используют хлопковолокнистые материалы (вату, марлю), стекло в виде спекшегося порошка или воло­кон, целлюлозно-асбестовые фильтры, материалы из полимерных волокон. Мембранные фильтры представ­ляют собой сита со средними размерами пор в узком диапазоне. Эти фильтры быстро засоряются, поэтому для фильтрования растворов используют комбиниро­ванные фильтры с применением ваты медицинской гигроскопической, бумаги фильтровальной лаборатор­ной, марли бытовой хлопчатобумажной. Для задержа­ния волокон, вымываемых из фильтровальной бумаги, под бумажный фильтр в устье воронки подкладывают небольшой тампон медицинской гигроскопической ваты.

Все фильтрующие материалы по своему качеству должны полностью удовлетворять требованиям, приве­денным в соответствующей нормативно-технической документации. Вата должна быть обезжиренной, длинноволокнистой, не содержать кислых, щелочных и восстанавливающихся веществ; хлориды, сульфаты, соли кальция допускаются только в минимальных количествах. Наиболее пригодной для процеживания является медицинская вата сорта «глазная» (не ниже I сорта). Марля бытовая хлопчатобумажная может применяться только обезжиренная, не содержащая примесей крахмала и других веществ. Марлевые фильтры обладают большой пропускной способностью и почти не дают механических загрязнений.

Бумага фильтровальная лабораторная является основным фильтрующим материалом в условиях апте­ки. Она должна состоять из чистой клетчатки, без темных или просвечивающихся пятен, примесей дре­весины, хлоридов, солей железа — марка Ф-IM. По­скольку бумажный фильтр и ватный тампон смачи­ваются этой же жидкостью, неизбежно происходит некоторая потеря раствора. Отсюда количество ваты и размеры фильтра должны быть минимальными. Потери за счет фильтра при фильтровании более 100 мл раствора укладываются в установленные нор­мы, для фильтрования 10—30 мл жидкости используют особые приемы (см. ниже). Для фильтрования раство­ров (натрия салицилат, адреналина гидрохлорид), разлагающихся при фильтровании через бумагу, содержащую примеси железа, следует применять только беззольные фильтры, изготовленные из допол­нительно очищенной фильтровальной бумаги марки Ф-ОМ. При фильтровании через бумагу может проис­ходить адсорбция веществ. Это объясняется тем, что поверхность бумаги при фильтровании водных раство­ров приобретает отрицательный заряд в результате диссоциации молекул целлюлозы. Катионы щелочных и щелочноземельных металлов адсорбируются слабо, катионы тяжелых металлов — сильнее. По адсорб­ционной способности их можно расположить в опре­деленном порядке (ряд Кольтгоффа):

Pb²+ > Hg²⁺ > Са²+ > Ag'+ > Zn²+

Значительная адсорбция имеет место при фильт­ровании растворов алкалоидов, красящих веществ (метиленового синего, этакридина, бриллиантового зеленого), пигментов (растительных сиропов), фер­ментов (пепсина). Следует иметь в виду, что растворы, содержащие окислители (калия перманганат, серебра нитрат и т.д.) восстанавливаются клетчаткой. В ще­лочных же растворах фильтровальная бумага набу­хает.

Метод фильтрования через бумагу является мало­производительным и трудоемким вследствие недоста­точной скорости фильтрования и частого отслаивания волокон от фильтрующего материала.

С целью совершенствования процесса фильтрова­ния жидких лекарственных форм в аптеках предло­жено использование фильтров стеклянных. Они пред­ставляют собой пористые стеклянные пластинки, полученные путем сплавления стеклянного порошка, вставленные в воронки конической или цилиндриче­ской формы. При их применении значительно снижа­ется адсорбция растворенных веществ, уменьшается большая потеря фильтруемого раствора. Стеклянные фильтры удобны для фильтрования растворов алка­лоидов, красящих веществ, ферментов, растворов окислителей, растворов защищенных коллоидов. Фильт­ры отличаются разными диаметрами пор: № 1—90— 150 мкм (размер пор соответствует ватному тампону); № 2—40—90 мкм (размер пор соответствует рыхлой фильтровальной бумаге); № 3—20—40 мкм (размер пор соответствует плотной фильтровальной бумаге); № 4—10—20 мкм (размер пор соответствует очень плотной фильтровальной бумаге).

При фильтровании растворов для внутреннего и наружного применения (исключение составляют глаз­ные капли) обычно используют фильтры № 1 и 2, че­рез которые жидкость проходит самопроизвольно. Работа с фильтрами № 3 и 4 требует создания ва­куума. Их используют для фильтрования глазных и инъекционных растворов.

Перед фильтрованием стеклянные фильтры, кото­рые еще не были в употреблении, промывают теплой (50—60 °С) водой дистиллированной. При содержании в промывных водах большого количества стеклянной пыли фильтры обрабатывают концентрированной кислотой серной в течение 15—20 ч, после чего много­кратно промывают теплой водой дистиллированной до получения отрицательной реакции на сульфат-ионы в промывных водах. После употребления фильтры тщательно моют, сильно загрязненные обрабатывают кислотой серной концентрированной с добавлением

1  % натрия нитрата или перхлората с соблюдением правил техники безопасности. Недостатком стеклянных фильтров является хрупкость. Они неудобны при фильтровании концентрированных растворов, в этом случае поры фильтров быстро засоряются.

После фильтрования (процеживания) чистоту растворов, предназначенных для внутреннего и наруж­ного применения, контролируют путем легкого встря­хивания и просматривания укупоренного флакона с раствором в прямом и отраженном свете. При обна­ружении взвешенных частиц растворы перефильтро- вывают.

10.2.3.  Упаковка, укупорка, оформление и контроль качества готового продукта Упаковка и укупорка готового раствора яв­ляется одним из завершающих этапов технологии растворов. Уровень жидкости во флаконе не должен быть выше его плечиков. Для укупорки флаконов применяют корковые и пластмассовые пробки. Лучши­

ми сортами корковых пробок являются бархатные и полубархатные, отличающиеся мелкой пористостью, чистотой и упругостью. Корковую пробку подбирают несколько большего размера, чем отверстие флакона. Ее обжимают с помощью пробкомялки, чем достигает­ся лучщая герметизация отверстия. Пробка на '/з своей высоты должна оставаться снаружи. Пластмас­совые пробки выпускаются размерами, соответствую­щими отверстию флаконов. Пробку вставляют, держа флакон на весу за горлышко (во избежание ра­нений).

Под корковую пробку обязательно подкладывают кружок пергаментной или вощеной бумаги, а в некото­рых случаях для укрепления пробки и поступления лекарственного препарата к больному в «запеча­танном» виде горлышко флакона закрывают гофри­рованным бумажным колпачком, который снизу об­вязывают прочной циткой. Концы нитки выводят на верхнюю поверхность колпачка и приклеивают к ней с помощью круглой марки с реквизитом аптеки. Проб­ку можно закреплять также с помощью клеевой смолки разных составов.

При оформлении на флаконы наклеиваются этикет­ки в соответствии с требованиями нормативно-техни­ческой документации.

Контроль качества готового препарата (раствора) проводят в соответствии с требованиями нормативно­технической документации. Обращают внимание на прозрачность растворов, цвет, запах, вкус (детские), отклонение в объеме и т. д.

10.3. ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ВОДНЫХ

РАСТВОРОВ

Приготовление растворов из легко- и быстрораст­воримых веществ трудностей не представляет, на­пример:

Rp.: Solutionis Analgini 3 % 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Растворимость анальгина составляет 1:1,5. Объем раствора равен 200 мл. В подставку, сполоснутую во­дой дистиллированной, отмеривают 200 мл воды (твер­дое вещество составляет до 4%), отвешивают 6,0 г анальгина, растворяют и процеживают во флакон. Флакон оформляют.

При медленной растворимости вещества, вызван­ной прочностью кристаллической решетки, малой ско­ростью диффузии тяжелых ионов или относительно плохой смачиваемостью лекарственного вещества растворителем, для ускорения растворения используют нагревание или измельчают вещество в ступке.

Медленно растворяющиеся в холодной воде, тер­мостойкие вещества (кислота борная, натрия тетра­борат, квасцы алюмокалиевые, амидопирин, кальция глюконат и др.) растворяют в горячем растворителе или при подогревании.

Rp.: Solutionis Acidi borici 3,0 150 ml D. S. Полоскание

Кислота борная растворима в 25 частях холодной воды или 3 частях кипящей.

Крупнокристаллические вещества (натрия сульфат, магния и меди сульфаты, квасцы алюмокалиевые, свинца ацетат и др.) для ускорения растворения пред­варительно измельчают в ступке без растворителя или с добавлением части выписанного в рецепте раство­рителя.

Rp.: Solutionis Cupri sulfatis 2 % 200 ml D. S. Для спринцеваний

Меди сульфат хорошо растворяется в воде (1:3), но вследствие плохой смачиваемости кристаллов про­цесс проходит медленно. В ступке растирают меди сульфат, добавляя постепенно 200 мл воды дистилли­рованной. Помешивают до растворения вещества. Рас­твор процеживают во флакон через ватный тампон и оформляют.

Растворы окислителей (серебра нитрата, калия перманганата) легко разрушаются в присутствии ор­ганических веществ, в частности при фильтровании. Кроме того, фильтровальная бумага значительно ад­сорбирует ионы серебра (до 3 мг на 1,0 г бумаги). Поэтому окислители целесообразно растворять в пред­варительно профильтрованной воде, а при необходи­мости фильтровать через стеклянный фильтр № 1 или 2. Установлено, что разрушение окислителей снижа­ется с уменьшением концентрации растворов, и осо-

бенно если фильтры и вату предварительно промыть горячей водой. Концентрация 1 % растворов серебра нитрата при процеживании в этих условиях почти не изменяется. Для получения стойких растворов окисли­телей необходимо применять свежеприготовленную воду дистиллированную, не содержащую органических веществ.

Rp.: Solutionis Argenti nitratis 0,12 180 ml D. S. Для полоскания

В профильтрованной воде растворяют серебра ни­трат. В случае же загрязнения раствор профильтро­вывают через стеклянный фильтр № 1. При отсутст­вии стеклянного фильтра можно процедить раствор через ватный тампон, тщательно промытый горячей водой дистиллированной. Растворы серебра нитрата отпускают во флаконах темного цвета в опечатанном виде с этикеткой «Обращаться осторожно». Отпуск растворов с концентрацией выше 2 % производится только в руки врача или по его доверенности.

Растворы калия перманганата готовят так же, как и растворы серебра нитрата.

Rp.: Solutionis Kalii permanganatis 5 % 50 ml D. S. Для смазываний

При изготовлении концентрированных растворов калия перманганата необходимо учитывать его ме­дленную растворимость в холодной воде (1:18). В этом случае вещество растирают с горячей водой, растворимость его резко повышается (1:3,5).

Растворы калия перманганата должны отпускаться в темных флаконах во избежание активации процесса восстановления:

2KMn0₄ —^ 2КОН + 2Мп0₃ + 30

Из растворов труднорастворимых веществ возмож­но получение легкорастворимых комплексов. Кри­сталлический йод растворим в воде (1:5000). Такой раствор для медицинских целей не применяется. Для получения более концентрированных растворов ис­пользуют способность йода образовывать легкораст­воримые комплексные соединения с калия или натрия йодидами. Наиболее распространенными в медицин­

ской практике являются растворы Люголя для вну­треннего (5 %) и наружного (1 %) применения.

Rp.: Solutionis Lugoli 20 ml

D. S. Для смазывания десен

Раствор йода (Люголя) для наружного применения готовят по следующей прописи.

Йода кристаллического 0,2 г

Калия йодида 0,4 г

Воды дистиллированной 20 мл

Вначале растворяют калий йодид в небольшом количестве воды и в концентрированном его растворе растворяют кристаллический йод. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр № 1.

Необходимо учитывать светочувствительность рас­творов йода и отпускать их во флаконах оранжевого стекла.

Ртути дихлорид (сулема) применяют как сильное антисептическое средство в виде 0,1 % раствора (его наносят на кожу) и 0,1—0,2 % раствора на слизистые оболочки. Сулема медленно растворяется в холодной воде (1:18,5), при нагревании ее растворимость повы­шается (1:3). При изготовлении раствора сулемы иногда используют ее свойство образовывать легко­растворимые комплексы с натрия хлоридом:

HgCh + 2NaCI = NajHgCl,

Натрия хлорид понижает гидролиз сулемы, повы­шает устойчивость раствора и уменьшает раздражение тканей вследствие снижения гидролиза ртути дихло­рида и перехода кислой реакции в нейтральную. В ГФ X имеется пропись таблеток для приготовления растворов сулемы для наружного применения следую­щего состава.

Ртути дихлорида 0,5 или 1,0 г Натрия хлорида 0,5 или 1,0 г Эозина — достаточное количество

Вследствие высокой ядовитости раствор сулемы для дезинфекции согласно приказу Минздрава СССР № 523 от 03.07.68 г. надлежит подкрашивать фукси­ном или эозином. Флакон с раствором сулемы опеча­тывают и снабжают этикетками «Яд» (с изображе­

но нием черепа со скрещенными костями), «Обращаться осторожно». Кроме того, Должно быть указано назва­ние и концентрация раствора сулемы на русском или национальном языке.

Образование растворимых солей можно рассмо­треть на примере осарсола. Осарсол очень мало раст­ворим в воде, но легко растворим в растворе натрия гидрокарбоната.

Rp.: Osarsoli 1,5 Iodi 0,06 Kalii iodidi 0,3 Natrii hydrocarbonatis 4,0 Glycerini 15,0 Aquae destillatae 15 ml M. D. S. Для влагалищных тампонов

В данном случае при растворении имеет место реакция нейтрализации, поэтому сначала растворяют натрия гидрокарбонат в воде и к раствору частями добавляют осарсол при постоянном взбалтывании. Калия йодид и йод растворяют в нескольких каплях воды, добавляют глицерин и затем раствор осарсола. Врач указал в рецепте натрия гидрокарбонат, если же он не прописан, то отпускать лекарственный препарат нельзя. Для получения раствора осарсола необходимо добавить натрия гидрокарбонат в количестве, требуе­мом по стехеометрическому расчету:

C₈H_a0₃NAs (ОН) ₂ + 2ЫаНСОз - -^C₈H_e0₃NAs (Na) ₂ +

+ 2Н₂0 + 2С0₂

На 275 г осарсола, согласно реакции, требуется

168  г натрия гидрокарбоната, т. е. на 1,0 г осарсола — соответственно 0,61 г натрия гидрокарбоната.

Оформление и отпуск растворов осарсола (спи­сок А) производят согласно приказу Минздрава СССР № 523 от 03.07.68 г.

Контрольные вопросы

1.  Каковы характеристика и классификация водных растворов как лекарственных форм?

2.  Как используется теория растворов в технологии лекарственных форм?

3.  Как характеризуется в ГФ растворимость веществ? Каково ее использование?

4.  Чем объясняется использование различных приемов с целыо

ускорения растворения лекарственных веществ? Перечислите эти приемы.

5.  Что такое коэффициент увеличения объема? Как он использу­ется?

6.  Каково влияние фильтровальных материалов на качество ра­створов?

7.  Какие фильтровальные материалы Вам известны? Охарактери­зуйте их,

8.  Какие показатели используют при оценке качества растворов?

9.  Чем обусловлен небольшой срок хранения водных растворов и какие существуют возможности его продления?