ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год)

366

F. R = СH

-CO

H: [4-(1,1-Диметилэтил)-2,6-

диметилфенил]уксусная кислота.

Е. Этан-1,2-диамин моно(4-метилбензол-

сульфонат).

ЛЕВОМЕНТОЛ

Levomentholum

LEVOMENTHOL

М.м. 156,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

)-5-Метил-2-(1-метилэтил)цикло-

гексанол.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Призматические или игольчатые бесцвет-

ные блестящие кристаллы.

Практически нерастворим в воде, очень

легко растворим в 96 % спирте и в петролей-
ном эфире, легкорастворим в жирных маслах
и в вазелиновом масле, очень мало раство-
рим в глицерине.

Температура плавления: около 43°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С.
Вторая идентификация: В, D.

А.

Испытуемый образец выдерживает ис-

пытание «Удельное оптическое вращение»
как указано в разделе «Испытания».

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

25 мг испытуемо-

го образца растворяют в

метаноле Р

и дово-

дят до объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

25 мг

ФСО менто-

ла

растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 5 мл этим же растворителем.

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем

си-

ликагеля G Р

Подвижная фаза

этилацетат Р —

толуол Р

(5:95,

об/об

Наносимый объем пробы

: 2 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см

от линии старта.

Высушивание:

на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором анисового альдегида Р

и нагревают

при температуре от 100°С до 105°С в тече-
ние 5—10 мин. Просматривают при дневном
свете.

Результаты

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается основное
пятно, соответствующее по расположению,
размеру и цвету основному пятну на хромато-
грамме раствора сравнения.

С.

Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие приме-
си». Основной пик на хроматограмме испыту-
емого раствора (b) соответствует по располо-
жению и размеру основному пику на хромато-
грамме раствора сравнения (с).

0,20 г испытуемого образца растворяют

в 0,5 мл

пиридина безводного Р

и прибавляют

3 мл раствора 150 г/л

динитробензоилхлорида

пиридине безводном Р

. Нагревают на водя-

ной бане в течение 10 мин, прибавляют 7,0 мл

воды Р

небольшими порциями при перемеши-

вании и выдерживают в ледяной бане в тече-
ние 30 мин. Образуется осадок. Раствор от-
стаивают и сливают надосадочную жидкость.
Осадок дважды промывают ледяной

водой Р

порциями по 5 мл, перекристаллизовывают из
10 мл

ацетона Р

, промывают ледяным

аце-

тоном Р

и сушат при температуре 75°С и дав-

лении, не превышающем 2,7 кПа, в течение
30 мин. Температура плавления (

2.2.14

) полу-

ченных кристаллов: от 154°С до 157°С.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,50 г испытуемого образца

растворяют в 10 мл

96 % спирта Р

и доводят

до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

Кислотность или щелочность

. 1,0 г ис-

пытуемого образца растворяют в

96 % спирте

и доводят до объема 10 мл этим же раст-

ворителем. Прибавляют 0,1 мл

раствора фе-

нолфталеина Р

. Раствор остается бесцвет-

ным. При прибавлении не более 0,5 мл

0,01 М

раствора натрия гидроксида

должно поя-

виться розовое окрашивание.

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От -48 до -51. Определяют удельное оптиче-
ское вращение раствора S.

Сопутствующие примеси

. Газовая хро-

матография (

2.2.28

): определение проводят

методом внутренней нормализации.

Испытуемый раствор (а).

0,20 г испытуе-

мого образца растворяют в

метиленхлориде

и доводят до объема 50,0 мл этим же раст-

ворителем.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

367

Левотироксин натрия (# тироксин натрия)

Испытуемый раствор (b).

1,0 мл испы-

туемого раствора (а) доводят

метиленхлори-

дом Р

до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (а).

40,0 мг испытуе-

мого образца и 40,0 мг

изоментола Р

раст-

воряют в

метиленхлориде Р

и доводят до

объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

0,10 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят

метиленхлоридом

до объема100,0 мл.

Раствор сравнения (с).

40,0 мг

ФСО мен-

тола

растворяют в

метиленхлориде Р

и до-

водят до объема 100,0 мл этим же раствори-
телем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

стеклянная длиной 2,0 м и вну-

тренним диаметром 2 мм, заполненная

диа-

томитом для газовой хроматографии Р

, им-

прегнированным 15 % (

м/м

)

макрогола 1500 Р

;

–

газ-носитель

азот для хроматогра-

фии Р

;

–

скорость газа-носителя

: 30 мл/мин;

–

температура

: колонка — 120°С, блок

ввода проб — 150°С, детектор — 200°С;

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

объем вводимой пробы

: 1 мкл;

–

время хроматографирования

: 2-крат-

ное время удерживания ментола.

Пригодность хроматографической сис-

темы

–

разрешение

: не менее 1,4 между пиками

ментола и изоментола на хроматограмме
раствора сравнения (а);

–

отношение сигнал/шум

: не менее 5 для

основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (b).

Предельное содержание примесей

: испы-

туемый раствор (а):

–

сумма примесей

: не более 1 % площади

основного пика.

На хроматограмме испытуемого раст-

вора (а) не учитывают пики, площадь которых
менее 0,05 % площади основного пика на хро-
матограмме испытуемого раствора (а).

Остаток после выпаривания

. Не более

0,05 %. 2,00 г испытуемого образца выпарива-
ют на водяной бане и сушат при температуре
от 100°С до 105°С в течение 1 ч. Масса остат-
ка не должна превышать 1,0 мг.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Левоментол в условиях испы-

тания обладает антимикробным действием.
Для устранения антимикробного действия
посев на питательные среды проводят мето-
дом мембранной фильтрации.

# ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере при

температуре от 8°С до 15°С.

ЛЕВОТИРОКСИН НАТРИЯ
(# ТИРОКСИН НАТРИЯ)

Levothyroxinum natricum

LEVOTHYROXINE SODIUM

NNaO

•

М.м. 799

(безводное

вещество)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Левотироксин натрия содержит не менее

97,0

% и не более 102,0

% натрия (2

)-2-

амино-3-[4-(4-гидрокси-3,5-дийодофенокси)-
3,5-дийодофенил]пропионата в пересчете на
сухое вещество. Содержит переменное коли-
чество воды.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Почти белый или слегка коричневато-

желтый порошок либо мелкий кристалличе-
ский порошок.

Очень мало растворим в воде, малораство-

рим в 96 % спирте. Растворяется в разведенных
растворах гидроксидов щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В, Е.
Вторая идентификация: А, С, D, Е.

А.

Испытуемый образец выдерживает ис-

пытание «Удельное оптическое вращение»
как указано в разделе «Испытания».

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в

инфракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО левотироксина натрия

# или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

5 мг испытуемого

образца растворяют в смеси из

раствора ам-

миака концентрированного Р

метанола Р

(5:70,

об/об

)

и доводят до объема 5 мл этой

же смесью растворителей.

Раствор сравнения (а).

5 мг

ФСО левоти-

роксина натрия

растворяют в смеси из

раст-

вора аммиака концентрированного Р

ме-

танола Р

(5:70,

об/об

)

и доводят до объема

5 мл этой же смесью растворителей.

Раствор сравнения (b).

5 мг

ФСО лиоти-

ронина натрия

растворяют в смеси из

раст-

вора аммиака концентрированного Р

ме-

танола Р

(5:70,

об/об

)

и доводят до объема

5 мл этой же смесью растворителей. К 1 мл
полученного раствора прибавляют 1 мл испы-
туемого раствора.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

368

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем

сили-

кагеля G Р.

Подвижная фаза

раствор аммиака концен-

трированный Р — 2-пропанол Р — этилаце-
тат Р

(20:35:55,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором нингидрина Р

и нагревают при темпе-

ратуре от 100°С до 105°С до появления пятен.
Просматривают при дневном свете.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению, цвету и размеру
основному пятну на хроматограмме раствора
сравнения (а).

К 50 мг испытуемого образца в фарфоро-

вой чашке прибавляют несколько капель

кисло-

ты серной Р

и нагревают. Появляются фиолето-

вые пары.

Е.

К 200 мг испытуемого образца прибавля-

ют 2 мл

кислоты серной разведенной Р

, нагре-

вают на водяной бане и затем осторожно над от-
крытым пламенем, постепенно увеличивая тем-
пературу до (600±50)°С. Продолжают сжигание
до исчезновения большинства черных частиц.
Остаток растворяют в 2 мл

воды Р

. Полученный

раствор дает реакцию (а) на натрий (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,500 г испытуемого образца раст-

воряют в 23 мл слабо кипящей смеси

1 М раст-

вор кислоты

хлористоводородной

—

96 % спирт

(1:4,

об/об

). Охлаждают и доводят смесью

1 М

раствор кислоты

хлористоводородной

—

96 %

спирт Р

(1:4,

об/об

) до объема 25,0 мл.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска свеже-

приготовленного раствора S должна быть не ин-
тенсивнее эталона BY(КЖ)

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +16 до +20 в пересчете на сухое вещество.
Определяют удельное оптическое вращение
раствора S.

Лиотиронин и другие сопутствующие

примеси

. Просматривают хроматограммы, по-

лученные в испытании «Количественное опре-
деление».

Предельное содержание примесей

–

лиотиронин

(не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора (а) площадь пика,
соответствующего лиотиронину, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 1,0 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) сумма
площадей всех пиков, кроме основного и пика
лиотиронина, не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

(а) не учитывают пики с площадью менее пло-
щади пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (d) (0,1 %).

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО левотироксина натрия

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

369

Лейцин

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не менее 6,0 % и не более 12,0 %. 0,100 г испы-
туемого образца сушат при температуре 105°С.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Левотироксин натрия в услови-

ях испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

Рас-

творы защищают от света в течение всего
испытания.

Испытуемый раствор (а)

. 20,0 мг испы-

туемого образца растворяют в

метанольном

растворе натрия гидроксида Р

и доводят до

объема 100,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b)

. 2,0 мл испыту-

емого раствора (а) доводят

метанольным рас-

твором натрия гидроксида Р

до объема 200 мл.

Раствор сравнения (а).

20,0 мг

ФСО лево-

тироксина

натрия растворяют в

метанольном

растворе натрия гидроксида Р

и доводят до

объема 100,0 мл этим же растворителем. 2,0 мл
полученного раствора доводят

метанольным

раствором натрия гидроксида Р

до объема

200 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг

ФСО лиоти-

ронина

натрия

растворяют в

метанольном

растворе натрия гидроксида Р

и доводят до

объема 50,0 мл этим же растворителем. 10,0 мл
полученного раствора доводят

метанольным

раствором натрия гидроксида Р

до объема

50 мл. 10,0 мл полученного раствора доводят

метанольным раствором натрия гидроксида Р

до объема 100 мл.

Раствор сравнения (с)

. Смешивают равные

объемы раствора сравнения (а) и раствора срав-
нения (b).

Раствор сравнения (d).

1 мл раствора срав-

нения (а) доводят

метанольным раствором

натрия гидроксида Р

до объема 10 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4 мм, заполненная

силикагелем ни-

трильным для хроматографии Р

с размером

частиц от 5 мкм до10 мкм;

–

подвижная фаза

кислота фосфорная Р —

ацетонитрил Р — вода Р

(1:300:700,

об/об/об

);

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 225 нм;

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

–

объем вводимой пробы

: 50 мкл;

–

время хроматографирования

: 3,5-крат-

ное время удерживания основного пика.

Пригодность хроматографической сис-

темы

–

разрешение

: не менее 4 между пиками ле-

вотироксина и лиотиронина на хроматограмме
раствора сравнения (с);

–

отношение сигнал/шум

: не менее 5 для

основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (d).

Cодержание С

NNaО

в процентах рас-

считывают с учетом содержания

левотироксина

натрия в

ФСО

левотироксина натрия.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте при температуре от
2°С до 8°С.

ЛЕЙЦИН

Leucinum

LЕUCINE

М.м

131,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лейцин содержит не менее 98,5 % и не более

101,0 % (

)-2-амино-4-метилпентановой кислоты

в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок или блестящие чешуйки.

Умеренно растворим в воде, практически

нерастворим в 96 % спирте. Растворяется в
разведенных минеральных кислотах и в разве-
денных растворах гидроксидов щелочных ме-
таллов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С.
Вторая идентификация: А, В, D.

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

0,50 г испытуемого образца растворяют в

воде Р

и доводят до объема 25 мл этим же раст-

ворителем. Полученный раствор является ле-
вовращающим.

С.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО лейцина

# или спектр,

представленный на рисунке 1.

Просматривают хроматограммы, получен-

ные в испытании «Нингидрин-положительные
вещества». На хроматограмме испытуемого
раствора (b) обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению, цвету и размеру
основному пятну на хроматограмме раствора
сравнения (а).

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

370

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

1 М растворе кислоты хлористоводо-

родной

и доводят до объема 10 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
BY(КЖ)

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +14,5 до +16,5 в пересчете на сухое веще-
ство. 1,00 г испытуемого образца растворяют в

кислоте хлористоводородной Р1

и доводят до

объема 25,0 мл этим же растворителем.

Нингидрин-положительные вещества

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор (а)

. 0,10 г испытуемо-

го образца растворяют в

0,1 М растворе

кисло-

ты хлористоводородной

и доводят до объема

10 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b)

. 1 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят

водой Р

до объема 50 мл.

Раствор сравнения (a).

10 мг

ФСО лейцина

растворяют в

0,1 М

растворе

кислоты хлори-

стоводородной

и доводят до объема 50 мл этим

же растворителем.

Раствор сравнения (b).

5 мл испытуемого

раствора (b) доводят

водой Р

до объема 20 мл.

Раствор сравнения (с).

10 мг

ФСО лейцина

и 10 мг

ФСО валина

растворяют в

0,1 М

раство-

ре

кислоты хлористоводородной

и доводят до

объема 25 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля Р

Подвижная фаза

кислота уксусная ле-

дяная Р — вода Р — бутанол Р

(20:20:60,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором нингидрина Р

и высушивают при тем-

пературе от 100°С до 105°C в течение 15 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) любое
пятно, кроме основного, должно быть не интен-
сивнее пятна на хроматограмме раствора срав-
нения (b).

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 0,02 % (200 ppm).

0,25 г испытуемого образца растворяют в

воде Р

и доводят до объема 15 мл этим же растворите-
лем. Полученный раствор должен выдерживать
испытание на хлориды.

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,03

(300 ppm). 0,5 г испытуемого образца раство-
ряют в 3 мл

кислоте хлористоводородной раз-

веденной Р

и доводят

водой дистиллирован-

ной

до объема 15 мл. Полученный раствор

должен выдерживать испытание на сульфаты.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО лейцина в дисках с калия бромидом Р

100

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

371

Лидокаина гидрохлорид

Аммония соли

(

2.4.1, метод В

). Не более

0,02 % (200 ppm). 50 мг испытуемого образца
должны выдерживать испытание на аммоний.
Эталон готовят с использованием 0,1 мл

эта-

лонного раствора аммония (100 ppm NH

) Р

Железо

(

2.4.9

). Не более 0,001 % (10 ppm).

1,0 г испытуемого образца помещают в дели-
тельную воронку, растворяют в 10 мл

кислоты

хлористоводородной разведенной Р

, встряхи-

вают трижды, каждый раз в течение 3 мин, с

ме-

тилизобутилкетоном Р1

порциями по 10 мл.

Объединенные органические слои встряхивают
с 10 мл

воды Р

в течение 3 мин. Водный слой

должен выдерживать испытание на железо.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод D

). Не

более 0,001 % (10 ррm). 2,0 г испытуемого об-
разца должны выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использо-
ванием 2 мл

эталонного раствора свинца

(10 ppm Pb) P.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого об-

разца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Лейцин в условиях испытания не

обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в

3 мл

кислоты

муравьиной безводной Р

, прибав-

ляют 30 мл

кислоты уксусной безводной Р

и ти-

труют

0,1 М раствором кислоты хлорной

, ис-

пользуя в качестве индикатора 0,1 мл

раствора

нафтолбензеина Р

, до изменения окраски раст-

вора от коричневато-желтой до зеленой.

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 13,12 мг C

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД

Lidocaini hydrochloridum

LIDOCAINE HYDROCHLORIDE

HCl

O · HCl · H

М.м. 288,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лидокаина гидрохлорид содержит не менее

99,0 % и не более 101,0 % 2-(диэтиламино)-

(2,6-диметилфенил)ацетамида гидрохлорида в
пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Очень легко растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В, D.
Вторая идентификация: А, С, D.

А.

Температура плавления (

2.2.14

): от 74°С

до 79°С. Определение проводят без предвари-
тельного высушивания испытуемого образца.

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО лидокаина гидрохлорида

или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

К 5 мг испытуемого образца прибавляют

0,5 мл

азотной кислоты дымящейся Р

, выпари-

вают на водяной бане досуха, охлаждают и раст-
воряют остаток в 5 мл

ацетона Р

. Прибавляют

0,2 мл

спиртового раствора калия гидроксида

. Появляется зеленое окрашивание.

Испытуемый образец дает реакцию (а) на

хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде

свободной от углерода диокси-

да, Р

и доводят до объема 20 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

рН

(

2.2.3

). От 4,0 до 5,5. 1 мл раствора S до-

водят

водой, свободной от углерода диоксида,

до объема 10 мл.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Испытуемый раствор

. 50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в подвижной фазе
и доводят до объема 10,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (а)

. 50,0 мг

2,6-димети-

ланилин Р

(примесь А) растворяют в подвижной

фазе и доводят до 100,0 мл этим же растворите-
лем. 10,0 мл полученного раствора доводят по-
движной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг

2-хлор-N-(2,6-

диметилфенил)ацетамида Р

(примесь H) раст-

воряют в подвижной фазе и доводят до объема
10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с)

. 1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
10,0 мл.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

372

Раствор сравнения (d)

. К 1,0 мл раствора

сравнения (а) прибавляют 1,0 мл раствора срав-
нения (b), 1,0 мл раствора сравнения (с) и дово-
дят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 3,9 мм, заполненная

полимером органо-

силикатным аморфным с введенными полярны-
ми группами, октадецилсилильным эндкепиро-
ванным Р

с размером частиц 5 мкм;

–

температура

: 30°С;

–

подвижная фаза

ацетонитрил для хро-

матографии Р

— раствор 4,85 г/л

калия диги-

дрофосфата Р

, доведенный до рН 8,0

раство-

ром натрия гидроксида концентрированным Р

(30:70,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 230 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

–

время хроматографирования

: 3,5-крат-

ное время удерживания лидокаина.

Относительное удерживание

(по отношению

к лидокаину; время удерживания — около 17 мин):
примесь H — около 0,37; примесь А — около 0,40.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

–

разрешение

: не менее 1,5 между пиками

примеси Н и примеси А.

Предельное содержание примесей

–

примесь А

(не более 0,01 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (d);

–

неспецифицированные примеси

(не более

0,10 %): на хроматограмме испытуемого раствора
площадь любого пика, кроме основного и пика при-
меси А, не должна превышать площадь пика лидо-
каина на хроматограмме раствора сравнения (d);

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 5-кратную площадь пика лидокаина
на хроматограмме раствора сравнения (d).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади пика лидокаина на хроматограмме раст-
вора сравнения (d) (0,05 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод E

). Не

более 0,0005 % (5 ррm). 1,0 г испытуемого об-
разца растворяют в

воде Р

, доводят до объема

25 мл этим же растворителем. Проводят пред-
фильтрацию раствора. 10 мл предфильтрата
должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора

свинца

(1 ppm Pb) Р

Вода

(

2.5.12

). Не менее 5,5 % и не более

7,0 %. Определение проводят из 0,25 г испыту-
емого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Лидокаина гидрохлорид в усло-

виях испытания не обладает антимикробным
действием.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО лидокаина гидрохлорида.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

373

Лизина гидрохлорид

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,220 г испытуемого образца растворяют

в 50 мл

96 % спирта Р

, прибавляют 5,0 мл

0,01 М раствора кислоты

хлористоводород-

ной

и титруют

0,1 М раствором натрия гид-

роксида

потенциометрически (

2.2.20

). Отме-

чают объем титранта между двумя точками
перегиба на кривой титрования.

1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

соответствует 27,08 мг C

O·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А.
Другие обнаруживаемые примеси

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в
частной статье. Их содержание лимитируется
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей
статьей

Субстанции для фармацевтическо-

го использования

. Вследствие этого нет не-

обходимости идентифицировать эти примеси
для доказательства соответствия требовани-
ям. См. также статью

5.10. Контроль приме-

сей в субстанциях для фармацевтического
использования

)

: В, С, D, Е, F, G, H, I, J, K.

А. R = H: 2,6-Диметиланилин.
С. R = СО-СН

-(2,6-Диметилфенил)ацета-

мид.

D. R = CO-CH

-NH-C

-(2,6-Диметил-

фенил)-2-(этиламино)ацетамид.

G. R = CO-CH

-NH-CH(CH

)

-(2,6-Диметил-

фенил)-2-[(1-метилэтил)амино]ацетамид.

Н. R = CO-CH

-Cl: 2-Хлор-

-(2,6-диметил-

фенил)ацетамид.

K. R = CO-CH

-N(CH

-(2,6-Диметил-

фенил)-2-(этилметиламино)ацетамид.

B. 2-(Диэтилазиноил)-

-(2,6-диметилфенил)-

ацетамид (лидокаин

-оксид).

Е. 2-2’-(Азанедиил)бис[

-(2,6-диметилфенил)-

ацетамид].

F. R1 = CH

, R2 = R3 = H: 2-(Диэтиламино)-

(2,3-диметилфенил)ацетамид.

I. R1 = R3 = H, R2 = CH

: 2-(Диэтиламино)-

(2,4-диметилфенил)ацетамид.

J. R1 =R2 =H, R3 = CH

: 2-(Диэтиламино)-

(2,5-диметилфенил)ацетамид.

ЛИЗИНА ГИДРОХЛОРИД

Lysini hydrochloridum

LYSINE HYDROCHLORIDE

HCl

· HCl

М.м. 182,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лизина гидрохлорид содержит не менее 98,5 %

и не более 101,0 % (

)-2,6-диаминогексановой кис-

лоты гидрохлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок либо бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде, малорастворим в

96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A, B, E.
Вторая идентификация: A, C, D, E.

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО лизина гидрохлорида

или спектр, представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то ис-

пытуемый образец и

ФСО лизина гидрохлорида

растворяют по отдельности в минимальном ко-
личестве

воды Р

, выпаривают при температуре

60°С до сухих остатков, которые используют для
получения новых спектров.

С.

Просматривают хроматограммы, получен-

ные в испытании «Нингидрин-положительные ве-
щества». На хроматограмме испытуемого раст-
вора (b) обнаруживается пятно, соответствующее
по расположению, цвету и размеру основному
пятну на хроматограмме раствора сравнения (а).

К 0,1 мл раствора S, приготовленно-

го как указано в разделе «Испытания», прибав-
ляют 2 мл

воды Р

и 1 мл раствора 50 г/ л

фос-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

374

форномолибденовой кислоты Р

. Образуется

желтовато-белый осадок.

Е.

К 0,1 мл раствора S прибавляют 2 мл

воды Р

. Полученный раствор дает реакцию (а)

на хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 5,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде, свободной от углерода диок-

сида, Р

, приготовленной из

воды дистиллиро-

ванной Р

, и доводят до объема 50 мл этим же

растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
B(К)

или GY(ЗЖ)

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +21,0 до +22,5 в пересчете на сухое веще-
ство. 2,00 г испытуемого образца растворяют в

кислоте хлористоводородной Р1

и доводят до

объема 25,0 мл этим же растворителем.

Нингидрин-положительные вещества

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор (а)

. 0,10 г испытуе-

мого образца растворяют в

воде Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b)

. 1 мл испытуемого

раствора (а) доводят

водой Р

до объема 50 мл.

Раствор сравнения (a).

10 мг

ФСО лизина

гидрохлорида

растворяют в

воде Р

и доводят до

объема 50 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

5 мл испытуемого

раствора (b) доводят

водой Р

до объема 20 мл.

Раствор сравнения (с).

10 мг

ФСО лизина

гидрохлорида

и 10 мг

ФСО аргинина

раство-

ряют в

воде Р

и доводят до объема 25 мл этим

же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля Р

Подвижная фаза

аммиака раствор концен-

трированный Р — 2-пропанол Р

(30:70,

об/об

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: при температуре от 100°С до

105°С до полного удаления аммиака.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором нингидрина Р

и нагревают при темпера-

туре от 100°С до 105°C в течение 15 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,5 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (а) любое пятно,
кроме основного, должно быть не интенсивнее
пятна на хроматограмме раствора сравнения (b).

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,03

(300 ppm). 5 мл раствора S доводят

водой дис-

тиллированной Р

до объема 15 мл. Получен-

ный раствор должен выдерживать испытание на
сульфаты.

Аммония соли

(

2.4.1, метод В

). Не более

0,02 % (200 ppm). 50 мг испытуемого образ-
ца должны выдерживать испытание на аммо-
ния соли. Эталон готовят с использованием

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО

лизина гидрохлорида

в дисках с калия бромидом Р

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

375

Лизиноприл дигидрат

0,1 мл

эталонного раствора аммония (100

ppm NH

) Р

Железо

(

2.4.9

). Не более 0,003 % (30 ppm).

0,33 г испытуемого образца помещают в де-
лительную воронку, растворяют в 10 мл

кис-

лоты хлористоводородной разведенной Р

встряхивают трижды, каждый раз в течение 3
мин, с

метилизобутилкетоном Р1

порциями

по 10 мл. Объединенные органические слои
встряхивают с 10 мл

воды Р

в течение 3 мин.

Водный слой должен выдерживать испытание
на железо.

# Мышьяк

(

2.4.2, метод А

). Не более

0,0002

% (2 ppm). 0,5 г испытуемого образца

должны выдерживать испытание на мышьяк.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,001

% (10 ррm). 12 мл раствора S

должны выдерживать испытание на тяжелые ме-
таллы. Эталон готовят с использованием

эта-

лонного раствора свинца (1 ppm Pb) P.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Лизина гидрохлорид в условиях

испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворяют в

5 мл

кислоты

муравьиной безводной Р

, прибав-

ляют 50 мл

кислоты уксусной безводной Р

и ти-

труют

0,1 М раствором кислоту хлорной

потен-

циометрически (

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 18,27 мг C

·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ЛИЗИНОПРИЛ ДИГИДРАТ

Lisinoprilum dihydricum

LISINOPRIL DIHYDRATE

2 H

· 2H

М.м. 441,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лизиноприл дигидрат содержит не менее

98,5 % и не более 101,5 % (2

)-1-[(2

)-6-амино-

2-[[(1

)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино]гекса-

ноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в пере-
счете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Растворим в воде, умеренно растворим в

метаноле, практически нерастворим в ацетоне и
в этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО лизиноприла дигидрата

или спектр, представленный на рисунке 1

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

). От

-43 до -47 в пересчете на безводное вещество.
0,5 г испытуемого образца растворяют в

рас-

творе цинка ацетата Р

и доводят до объема

50,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор

. 20,0 мг испытуемого

образца растворяют

подвижной фазе А и дово-

дят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (a).

Содержимое кон-

тейнера с

ФСО лизиноприла дигидрата для

проверки пригодности хроматографиче-
ской системы

растворяют

1,0 мл

подвиж-

ной фазы А.

Раствор сравнения (b).

0,5 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой А до
объема 50,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная

силикагелем

октилсилильным для хроматографии Р

;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А:

ацетонитрил Р —

раствор 3,12 г/л

натрия дигидрофосфата

, доведенный раствором 50 г/л

натрия ги-

дроксида Р

до рН 5,0, (30:970,

об/об

);

– подвижная фаза В:

ацетонитрил Р —

раствор 3,12 г/л

натрия дигидрофосфата

, доведенный раствором 50 г/л

натрия ги-

дроксида Р

до рН 5,0, (200:800,

об/об

);

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—35

100 → 70

0 → 30

35—45

45—50

70 → 100

30 → 0

50 = 0

100

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

376

–

скорость подвижной фазы

: 1,8 мл/мин;

–

температура

: 50°С;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 210 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл.

Колонку уравновешивают подвижной фазой

А в течение не менее 30 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

– отношения

А1/В1

А2/В2

более 9 (изме-

ряют высоты пиков примеси А и примеси Е над
базовой линией (

А1

А2

) и высоты над базо-

вой линией самой низкой точки хроматограм-
мы, отделяющей данные пики от пика лизино-
прила (

В1

В2

)).

– хроматограмма должна соответствовать

хроматограмме, прилагаемой к

ФСО лизинопри-

ла дигидрата для проверки пригодности хро-
матографической системы.

Пики примеси А и

примеси Е должны находиться с разных сторон
от пика лизиноприла.

При необходимости доводят рН подвиж-

ной фазы до 4,5

кислотой фосфорной Р

и по-

вторяют хроматографирование. Для удовлетво-
рительного разделения пиков примеси А, лизи-
ноприла и примеси Е на некоторых хроматогра-
фических колонках может потребоваться после-
дующее доведение рН подвижной фазы до 4,0.
Если после доведения рН времена удерживания
пиков примеси С и примеси D увеличиваются
до порога, при котором их интегрирование ста-
новится затруднительным, увеличивают содер-
жание подвижной фазы В от 30 % до 40 % в ин-
тервале от 30 мин до 40 мин от начала хрома-

тографирования и поддерживают такое соотно-
шение компонентов подвижной фазы в течение
последующих 10 мин. Перед следующим вводом
пробы возвращают исходное содержание по-
движной фазы А (100 %) в течение 10 мин.

Предельное содержание примесей

–

примесь Е

(не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика
примеси Е не должна превышать 0,3 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (b);

–

любая другая примесь

(не более 0,3

каждая): на хроматограмме испытуемого раст-
вора площадь любого пика, кроме основного и
пика примеси Е, не должна превышать 0,3 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного и пика
примеси Е, не должна превышать 0,5 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пик растворителя, пик, выходя-
щий в течение первых 3 мин, и пики с площадью
менее 0,05 площади основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b) (0,05 %).

Вода

(

2.5.12

). Не менее 8,0 % и не более

9,5 %. Определение проводят из 0,200 г испыту-
емого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14,метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО

лизиноприла дигидрата

в дисках с калия бромидом Р.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

377

Линкомицина гидрохлорид

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Лизиноприла дигидрат в услови-

ях испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,350 г испытуемого образца растворяют

в 50 мл

воды дистиллированной Р

и титруют

0,1 М раствором натрия гидроксида

потенцио-

метрически (

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

со-

ответствует 40,55 мг С

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

и энантиомер

A. (2

)-2-Амино-4-фенилбутановая кислота.

B. 4-Метилбензолсульфоновая кислота.

C. (2

)-2-[(3

,8a

)-3-(4-Аминобутил)-1,4-диоксо-

гексагидропирроло[1,2-

]пиразин-2(1

)-ил]-4-

фенилбутановая кислота (

-дикетопипе-

разин).

D. (2

)-2-[(3

,8a

)-3-(4-Аминобутил)-1,4-диоксо-

гексагидропирроло[1,2-

]пиразин-2(1

)-ил]-4-

фенилбутановая кислота (

-дикетопипе-

разин),

E. (2

)-1-[(2

)-6-Амино-2-[[(1

)-1-карбокси-

3-фенилпропил]амино]гексаноил]пирролидин-

2-карбоновая кислота (лизиноприла

изомер).

F. (2

)-1-[(2

)-6-Амино-2-[[(1

)-1-карбокси-

3-циклогексилпропил]амино]гексаноил]пир-
ролидин-2-карбоновая кислота (циклогексило-
вый аналог).

ЛИНКОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД

Lincomycini hydrochloridum

LINCOMYCIN HUDROCHLORIDE

HCl

S · HCl · H

М.м. 461,0

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Линкомицина гидрохлорид состоит в основ-

ном из метил-6,8-дидезокси-6-[[[(2

)-1-метил-

4-пропилпирролидин-2-ил]карбонил]амино]-1-
тио-D-

эритро

-α-D-

галакто

-октопиранозида ги-

дрохлорида — антимикробного вещества, про-
дуцируемого

Streptomyces lincolnensis

var.

lincolnensis

или полученного другим способом.

Содержит не менее 89,5 % и не более 102,0 %

линкомицина гидрохлорида (C

S·HCl) в

пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Легкорастворим в воде, малорастворим в

96 % спирте и очень мало растворим в ацетоне.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A, D.
Вторая идентификация: B, C, D.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО линкомицина гидрохлори-

да

# или спектр, представленный на рисунке 1.

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор

. 10 мг испытуемого

образца растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

378

Раствор сравнения (а)

. 10 мг

ФСО линкоми-

цина гидрохлорида

растворяют в

метаноле Р

доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 10 мг

ФСО линко-

мицина гидрохлорида

и 10 мг

ФСО клиндамици-

на гидрохлорида

растворяют в

метаноле Р

и до-

водят до объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля G Р

Подвижная фаза

: верхний слой смеси из 20

объемов

2-пропанола Р

, 40 объемов раствора

150 г/л

аммония ацетата Р

, предварительно

доведенного до рН 9,6

раствором аммиака Р

, и

45 объемов

этилацетата Р

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают рас-

твором 1 г/л

калия перманганата Р

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается основное пятно,
соответствующее по расположению, цвету и раз-
меру основному пятну на хроматограмме раст-
вора сравнения (а).

С.

10 мг испытуемого образца растворяют

в 2 мл

кислоты хлористоводородной разве-

денной Р

, нагревают в водяной бане в течение

3 мин, прибавляют 3 мл

раствора натрия кар-

боната Р

и 1 мл раствора 20 г/л

натрия ни-

тропруссида Р

. Появляется фиолетово-красное

окрашивание.

0,1 г испытуемого образца растворяют в

воде Р

и доводят до объема 10 мл этим же раст-

ворителем. Полученный раствор дает реакцию
(а) на хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,0 г испытуемого образца раство-

ряют в

воде, свободной от углерода диоксида, Р

доводят до объема 20 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раствора

S должна быть не интенсивнее эталона Y(Ж)

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

). От

+135 до +150 в пересчете на безводное веще-
ство. 1,000 г испытуемого образца растворяют
в

воде Р

и доводят до объема 25,0 мл этим же

растворителем.

Линкомицин В

. Просматривают хрома-

тограмму испытуемого раствора (а), получен-
ную в разделе «Количественное определение».
Площадь пика линкомицина В, элюирующегося
перед линкомицином, не должна превышать 5 %
от площади пика линкомицина.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,0005 % (5 ppm). 2,0 г испытуемого образ-
ца должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 1,0 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р

Вода

(

2.5.12

). Не менее 3,1 % и не более

4,6 %. Определение проводят из 0,500 г испыту-
емого образца.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО линкомицина гидрохлорида.

Пропус

кание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

379

Ловастатин

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,5 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый обра-

зец должен выдерживать требования статьи
(

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12

2.6.13

5.1.4

). Линкомицина гидрохлорид в

условиях испытания обладает антимикроб-
ным действием. Посев на питательные среды
проводят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Газовая хроматография (

2.2.28

) с исполь-

зованием в качестве внутреннего стандарта

до-

триаконтана Р

Раствор внутреннего стандарта

. 0,200 г

до-

триаконтана Р

растворяют в

хлороформе Р

и до-

водят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (а)

. 0,100 г испытуе-

мого образца растворяют в растворе 20 г/л

ими-

дазола Р

хлороформе Р

и доводят до объема

100,0 мл этим же раствором. Встряхивают до
полного растворения. 4,0 мл полученного раст-
вора помещают в центрифужную пробирку вме-
стимостью 15 мл со шлифом, прибавляют 1,0 мл
смеси из 1 объема

хлортриметилсилана Р

99 объемов

N,O-бис(триметилсилил)ацетами-

да Р

и аккуратно взбалтывают. Неплотно закры-

вают пробирку стеклянной пробкой и нагревают
при температуре 65°С в течение 30 мин.

Испытуемый раствор (b)

. Готовят анало-

гично испытуемому раствору (а), прибавляя
10,0 мл раствора внутреннего стандарта перед
растворением испытуемого образца.

Раствор сравнения

. Готовят аналогично ис-

пытуемому раствору (а), используя 0,100 г

ФСО

линкомицина гидрохлорида

вместо испытуемого

образца и прибавляя 10,0 мл раствора внутрен-
него стандарта перед растворением стандартно-
го образца.

Условия хроматографирования:

–

колонка

стеклянная длиной 1,5 м и вну-

тренним диаметром 3 мм, заполненная

диа-

томитом силанизированным для газовой хро-
матографии Р

, импрегнированным 3

% (

м/м

)

поли(метилфенилсилоксаном) Р

;

–

газ-носитель

гелий для хроматографии Р

;

–

скорость газа-носителя

: 45 мл/мин;

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

температура

: колонка — 260°С, блок

ввода проб и детектор — от 260°С до 290°С;

–

объем вводимой пробы

: вводят подходя-

щие объемы испытуемых растворов (a) и (b) и
раствора сравнения.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере при

температуре не выше 30°С.

Стерильная субстанция — в стерильном

контейнере с контролем первого вскрытия.

ЛОВАСТАТИН

Lovastatinum

LOVASTATIN

М.м. 404,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ловастатин содержит не менее 97,0 % и не

более 102,0 % (1

,8a

)-8-[2-[(2

)-4-

гидрокси-6-оксотетрагидро-2

-пиран-2-ил]этил]-

3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-
ил (2

)-2-метилбутаноата в пересчете на сухое

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Практически нерастворим в воде, раство-

рим в ацетоне, умеренно растворим в этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО ловастатина

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,200 г испытуемого образца

растворяют в

ацетонитриле Р

и доводят до

объема 20,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II).

Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
В(К)

или BY(КЖ)

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +325

до +340 в пересчете на сухое вещество.

0,125 г испытуемого образца растворяют в

аце-

тонитриле Р

и доводят до объема 25,0 мл этим

же растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

380

Испытуемый раствор (а).

20,0 мг испы-

туемого образца растворяют

ацетонитри-

ле Р

и доводят до объема 50,0 мл этим же

растворителем.

Испытуемый раствор (b).

10,0 мл испы-

туемого раствора (а) доводят

ацетонитри-

лом Р

до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (a).

10,0 мг

ФСО ло-

вастатина

растворяют

ацетонитриле Р

доводят до объема 50,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (b).

0,5 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят

ацетонитрилом Р

до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с).

К 5,0 мл раствора

сравнения (а) прибавляют 1 мг

ФСО симва-

статина

и доводят

ацетонитрилом Р

до

объема 50,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная

силикагелем

октилсилильным для хроматографии Р

размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А:

ацетонитрил Р

;

– подвижная фаза В: 0,1 % (

об/об

) раст-

вор

кислоты фосфорной Р

;

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—5

5—7

60 → 65

40 → 35

7—13

65 → 90

35 → 10

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

13—15

15—17

90 → 60

10 → 40

17—20

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 238 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 10 мкл испытуе-

мого раствора (а) и растворов сравнения (b) и (c).

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к ловастатину; время удерживания — около
7 мин): примесь А — около 0,8; примесь В —
около 0,6; примесь С — около 1,2; примесь D —
около 2,3.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

–

разрешение

: не менее 5,0 между пиками

ловастатина и симвастатина.

Предельное содержание примесей

–

примеси А, В, С, D

(не более 0,3 %): на

хроматограмме испытуемого раствора (а) пло-
щади пиков, соответствующих примесям А, В, С
и D, не должны превышать 0,6 площади основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (b);

–

сумма примесей

(не более 1 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (а) сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (b).

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО ловастатина в дисках с калия бромидом Р.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

381

Лоперамида гидрохлорид

На хроматограмме испытуемого раствора

(а) не учитывают пики с площадью менее 0,1
площади основного пика на хроматограмме
раствора сравнения (b) (0,05 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого образ-
ца должен выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат в вакууме при температуре 60°С в тече-
ние 3 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,2 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Ловастатин в условиях испытания

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 10 мкл испытуе-

мого раствора (b) и раствора сравнения (а).

Содержание С

рассчитывают с

учетом содержания ловастатина

ФСО лова-

статина.

ХРАНЕНИЕ

При температуре от 2°С до 8°С в среде

азота.

ПРИМЕСИ

R =

A. (1

,8a

)-8-[2-[(2

)-4-Гидрокси-

6-оксотетрагидро-2

-пиран-2-ил]этил]-7-метил-

1,2,3,7,8,8a-гексагидронафтален-1-ил (2

)-2-

метилбутаноат (мевастатин).

B. (3

)-7-[(1

,8a

)-2,6-Диметил-

8 - [ [ ( 2

) - 2 - м ет и л бу та н о и л ] o к с и ] - 1 , 2 , 6 , 7 , 8 ,

8a-гексагидронафтален-1-ил]-3,5-дигидро-
ксигептановая кислота (гидроксикислота лова-
статина).

C. (1

,8a

)-3,7-Диметил-8-[2-

[(2

)-6-oксo-3,6-дигидро-2

-пиран-2-ил]этил]-

1,2,3,7,8,8a-гексагидронафтален-1-ил (2

)-2-

метилбутаноат (дегидроловастатин).

D. (2

)-2-[2-[(1

,8a

)-2,6-Диметил-

8-[[(2

)-2-метилбутаноил]окси]-1,2,6,7,8,8a-

гексагидронафтален-1-ил]этил]-6-оксотетра-
гидро-2

-пиран-4-ил (3

)-7-[(1

,8a

2 , 6 - д и м е т и л - 8 - [ [ ( 2

) - 2 - м е т и л б у т а н о и л ]

окси]-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафтален-1-ил]-3,5-
дигидроксигептаноат (димер ловастатина).

ЛОПЕРАМИДА ГИДРОХЛОРИД

Loperamidi hydrochloridum

LOPERAMIDE HYDROCHLORIDE

HCl

ClN

· HCl

М.м. 513,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лоперамида гидрохлорид содержит не

менее 99,0 % и не более 101,0 % 4-[4-(4-хл-
орфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-

N,N

диметил-2,2-дифенилбутанамида гидрохло-
рида в пересчете на сухое вещество.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 39