содержание .. 63 64 65 66 ..
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год) - часть 65
Лекарственное растительное сырье
- это цельные растения, фрагменты
растений или измельченные растения, части растений, морские водоросли, грибы,
лишайники в не переработанной форме, обычно высушенные, а иногда и в свежем
виде. Некоторые эксудаты, которые не были подвергнуты специальной обработке,
также могут относиться к лекарственному растительному сырью. Лекарственное
растительное сырье точно определяется его ботаническим научным названием и в
соответствии с имеющейся биноминальной системой (род, вид, разновидность и
класс).
ПРОИЗВОДСТВО
Лекарственное растительное сырье получают из специально выращиваемых
или из дикорастущих растений. Чтобы гарантировать высокое качество
лекарственного растительного сырья важно соблюдать соответствующие правила
отбора для выращивания, сбора урожая, сушки, измельчения и условий хранения.
Лекарственное растительное сырье должно быть по возможности тщательно
очищено от примесей, таких как остатки почвы, пыли, грязи, загрязнений наподобие
грибов, насекомых и других примесей животного происхождения. Оно не должно
быть подгнившим.
Если применялась дезинфицирующая обработка, необходимо убедиться, что
не пострадали части растения и что после обработки на растении не остались
примеси дезинфицирующих средств. Для дезинфекции лекарственного
растительного сырья запрещается использование окиси этилена.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
Лекарственное растительное сырье идентифицируется с использованием их
макроскопических и микроскопических признаков, могут применяться в случае
необходимости и некоторые другие методы испытаний (например, тонкослойная
хроматография).
ИСПЫТАНИЯ
Проводится испытание на посторонние примеси (2.8.2), если не указано иначе
в частной статье.
Специальное испытание на соответствие может проводиться, если есть
подозрение, что растение другого вида.
При необходимости лекарственное растительное сырье подвергают
испытаниям, например: на содержание общей золы (2.4.16), на содержание золы,
нерастворимой в кислоте хлористоводородной (2.8.1), на содержание экстрактивных
веществ, на определение коэффициента набухания (2.8.4) и показателя горечи.
Испытание на потерю в массе при высушивании (2.2.32) для лекарственного
растительного сырья проводится, если не указано иначе в частной статье.
Определение воды (2.2.13) выполняется для лекарственного растительного сырья с
высоким содержанием эфирных масел.
Лекарственное растительное сырье должно соответствовать требованиям в
отношении остатка пестицидов (2.8.13). Эти требования применяются с учетом
происхождения растения, его дальнейшего использования с учетом протокола
полных данных по обработке определенной партии растения. Содержание остатков
пестицидов может быть определено посредством метода, описанного в приложении
к основному методу.
Необходимо учитывать также риск загрязнения лекарственного растительного
сырья тяжелыми металлами. Если в частной статье не указывается предельное
содержание тяжелых металлов или других отдельных элементов, такие предельные
нормы при необходимости могут быть установлены.
Рекомендации по исследованию микробиологической чистоты продуктов,
состоящих из одного или нескольких видов лекарственного растительного сырья,
приводятся в разделе «Микробиологическая чистота лекарственных средств»
(5.1.4 . - Категория 4).
Может возникнуть необходимость и в исследовании на предельное
содержание афлатоксинов.
При определенных обстоятельствах необходимо учитывать и риск возможного
радиоактивного загрязнения.
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ СОДЕРЖАНИЕ.
Если нет специальных требований, тест на количественное содержание
проводится с использованием подходящего метода для количественного
определения.
ХРАНЕНИЕ
Хранят в защищенном от света месте.
Растительные чаи
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Растительные чаи состоят из одного или более растительного сырья и
предназначены для приготовления жидких лекарственных средств для орального
применения путем заваривания или настаивания. Эти лекарственные средства
готовят непосредственно перед применением.
Растительные чаи изготавливают «ангро» или расфасовывают в пакетики.
Растительное сырье, входящее в состав растительного чая, должно
соответствовать требованиям общей и частной статьи.
При определении микробиологической чистоты растительных чаев
(5.1.4.
-
Категория 4) должны учитывать используемый метод приготовления (используется
кипяченная или не кипяченая вода).
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
Для идентификации растительного сырья, входящего в растительный чай,
применяют соответствующие методики.
ИСПЫТАНИЯ
Соотношение растительного сырья, входящего в растительный чай определяется
соответствующими методами.
Растительные чаи, расфасованные в пакетики, должны выдерживать следующие
испытания.
Однородность массы. Определяют среднюю массу 20 выбранных случайно
единиц следующим образом: взвешивают один полный пакетик растительного чая,
затем его открывают таким образом, чтобы не были утеряны какие-либо фрагменты.
Пакетик полностью очищают от содержимого при помощи щеточки. Взвешивают
пустой пакетик и вычисляют массу содержимого пакетика путем вычитания.
Повторяют данные действия на девятнадцати оставшихся пакетиках. Если нет
других указаний, то не более, чем две из двадцати индивидуальных масс
содержимого отклоняются от средней массы содержимого больше, чем на
процентное отклонение, приведенное в таблице, но не более чем вдвое.
Средняя масса
Допустимое отклонение
менее 1,5 г
15 %
от 1,5 г до 2,0 г включительно
10 %
более 2,0 г
7,5 %
ХРАНЕНИЕ
Хранят в защищенном от света месте, если нет других указаний в частной
статье.
Экстракты
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Экстракты - лекарственные средства жидкой (жидкие экстракты и настойки),
мягкой (густые экстракты) или твердой (сухие экстракты) консистенции, получаемые
из лекарственного растительного сырья или животного материала, которые обычно
используются в высушенном виде.
Известно несколько разных типов экстрактов. Стандартизованные экстракты -
экстракты, в которых содержание компонентов с известной терапевтической
активностью регулируется в определенных пределах. Стандартизация достигается
смешиванием экстракта с инертным материалом или другими сериями экстракта.
Количественные экстракты
- экстракты, имеющие определенный состав. Их
стандартизацию проводят смешением разных серий экстракта. Другие экстракты
характеризуются процессом их производства (в зависимости от вида используемого
лекарственного растительного сырья или животного материала, растворителя,
условий экстракции) и их спецификаций.
ПРОИЗВОДСТВО
Экстракты изготавливают соответствующими методами, используя спирт или
другой подходящий растворитель. Разные серии лекарственного растительного
сырья или животного материала перед экстракцией могут смешивать. В некоторых
случаях материал, что экстрагируется, могут подвергать предварительной
обработке, например, инактивации ферментов, измельчению или обезжириванию.
После экстракции ненужные материалы, если необходимо, удаляют.
Лекарственное растительное сырье, животные материалы и органические
растворители, что используются при изготовлении экстрактов, должны выдерживать
требования соответствующих статьях Фармакопеи. Для густых и сухих экстрактов, в
которых растворители удаляют выпариванием, могут использовать перегнанные или
рецеркулированные растворители при условии, что процесс перегонки
контролируется, и растворитель проверяют на соответствие стандартам перед
повторным использованием или смешиванием с другим предложенным материалом.
Вода, которую используют при экстрагировании, должна быть соответствующего
качества. Подходящей водой считается вода, которая выдерживает требования
статьи
«Вода очищенная», за исключением испытания на содержание
бактериальных эндотоксинов, приведенного в данной статье. Питьевую воду можно
использовать, при условии, что она выдерживает требования соответствующей
спецификации, обеспечивающие надлежащее качество воды для производства
соответствующего экстракта.
При необходимости, концентрирование до желаемой консистенции проводят,
используя подходящие методы, обычно под пониженным давлением и с
использованием температуры, при которой разрушение компонентов сводится к
минимуму. Эфирные масла, выделенные в процессе обработки, могут быть
добавлены в экстракт на определенной стадии производственного процесса. На
разных стадиях производственного процесса могут быть добавлены
вспомогательные вещества, например, для обеспечения гомогенности или
консистенции. Также могут быть добавлены стабилизаторы и антимикробные
консерванты.
Экстрагирование определенным растворителем проводят до стандартных
соотношений характерных компонентов в материале, который экстрагируется;
однако в процессе производства стандартизованных или количественных
экстрактов, процедуры очистки могут привести к изменению этих пропорций по
сравнению с составляющими вещества. Такие экстракты называют «очищенными».
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
Идентификацию экстрактов проводят, используя подходящие методы.
ИСПЫТАНИЯ
Учитывая анализ лекарственного растительного сырья или животного материала,
который используют в производстве, и, оценив процесс производства, для
экстрактов могут быть проведены испытания на микробиологическую чистоту (5.1.4),
тяжелые металлы, афлатоксины, содержание пестицидов (2.8.13).
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Где возможно, определяют количественное содержание компонентов экстрактов
соответствующими методами.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают:
- тип использованного растительного сырья или животного материала;
- является данный экстракт жидким, густым или сухим, или это настойка;
- для стандартизованных экстрактов
- содержание компонентов с известной
терапевтической активностью;
- для количественных экстрактов - содержание компонентов (маркеров), которые
определяют количественно;
- соотношение исходного материала и полученного экстракта (DER);
- использование при экстракции растворителя или растворителей;
- если необходимо, указывают, использовалось ли свежее растительные сырье
или животный материал;
- если необходимо, экстракт «очищенный»;
- названия и количество всех вспомогательных веществ, в том числе
стабилизаторов и антимикробных консервантов;
- если необходимо, содержание сухого остатка в процентах.
Жидкие экстракты
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Жидкие экстракты - жидкие лекарственные формы, в которых, обычно одна часть
по массе или объему эквивалента одной части по массе исходного высушенного
лекарственного сырья. Их стандартизируют, если необходимо, таким образом, чтобы
они соответствовали требованиям по содержанию растворителя и, где возможно,
действующих веществ.
ПРОИЗВОДСТВО
Жидкие экстракты могут быть изготовлены экстракцией лекарственного
растительного сырья или животного материала спиртом (если не указан какой спирт,
то имеется ввиду этиловый спирт) определенной концентрации или водой, или
растворением густого или сухого экстрактов, полученных путем использования тех
же растворителей в тех же концентрациях, что и при изготовлении жидкого
экстракта, изготовленного путем прямой экстракции. При необходимости жидкие
экстракты фильтруют.
При хранении может образовываться небольшой осадок при условии отсутствия
существенного изменения состава.
Экстракты могут содержать соответствующие антимикробные консерванты.
ИСПЫТАНИЯ
Относительная плотность (2.2.5). Значение относительной плотности должно
соответствовать пределам, указанным в частной статье.
Содержание этанола
(2.9.10). Для спиртосодержащих жидких экстрактов
проводят определение содержания этанола. Содержание этанола должно
соответствовать пределам, указанным в частной статье.
Метанол и
2-пропанол
(2.9.11). В спиртосодержащих жидких экстрактах
допускается содержание не более 0,05% (об/об) метанола и не более 0,05% (об/об)
2-пропанола, если нет других указаний в частной статье.
Сухой остаток. Содержание сухого остатка должно соответствовать пределам,
указанным в частной статье.
2,00 г или
2,00 мл экстракта помещают в плоскодонную чашку или бюкс
диаметром около 50 мм и высотой около 30 мм. Выпаривают досуха на водяной
бане и сушат в сушильном шкафу при температуре от 1000С до 1050С в течение 3 ч.
Охлаждают в эксикаторе над фосфором (V) оксидом Р и взвешивают. Результат
выражают в массовых процентах или в граммах на литр.
# Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,01% (100 ppm).
К 1,0 мл жидкого экстракта прибавляют 1 мл кислоты серной Р, осторожно
сжигают и прокаливают. К полученному остатку прибавляют при нагревании 5 мл
раствора
615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через беззольный фильтр,
промывают 5 мл воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до 100 мл.
12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm
Pb) Р.
В лекарственных средствах, содержащих железо в количестве 0,05% и более,
определение тяжелых металлов проводят после отделения железа согласно
указаниям в частной статье.
# Количественное определение. Содержание определяемых веществ для
жидких экстрактов выражают в процентах (м/об).
ХРАНЕНИЕ
В воздухонепроницаемых контейнерах, в защищенном от света месте, если нет
других указаний в частной статье.
МАРКИРОВКА
На этикетке дополнительно к вышеперечисленным требованиям указывают:
- если необходимо, содержание этанола в процентах (об/об) в готовом экстракте.
Густые экстракты
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Густые экстракты
- мягкие лекарственные формы, изготовленные путем
упаривания или частичного упаривания используемого растворителя.
Густые экстракты могут содержать подходящие антимикробные консерванты.
ИСПЫТАНИЯ
Сухой остаток. Содержание сухого остатка должно соответствовать пределам,
указанным в частной статье.
2,00 г экстракта помещают в плоскодонную чашку или бюкс диаметром около 50
мм и высотой около 30 мм. Выпаривают досуха на водяной бане и сушат в
сушильном шкафу при температуре от 1000С до 1050С в течение 3 ч. Охлаждают в
эксикаторе над фосфором (V) оксидом Р и взвешивают. Результат выражают в
массовых процентах.
# Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,01% (100 ppm).
К 1,00 г густого экстракта прибавляют 1 мл кислоты серной Р, осторожно сжигают
и прокаливают. К полученному остатку прибавляют при нагревании 5 мл раствора
615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл
воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до 100 мл.
12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm
Pb) Р.
В лекарственных средствах, содержащих железо в количестве 0,05 % и более,
определение тяжелых металлов проводят после отделения железа согласно
указаниям в частной статье.
# Количественное определение. Содержание определяемых веществ для густых
экстрактов выражают в процентах (м/м).
# Растворители. Если необходимо, содержание и метод определения
растворителя указывают в частной статье.
ХРАНЕНИЕ
В защищенном от света месте, если нет других указаний в частной статье.
Сухие экстракты
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Сухие экстракты
- твердые лекарственные формы, получаемые удалением
растворителя, использованного для их приготовления. Потеря в массе при
высушивании или содержание воды в сухих экстрактах обычно не превышает 5%
(м/м).
ИСПЫТАНИЯ
Вода. Если необходимо, содержание воды должно соответствовать пределам,
указанным в частной статье.
Потеря в массе при высушивании (2.2.32.). Значение потери в массе при
высушивании должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.
0,50 г измельченного в тонкий порошок экстракта помещают в плоскодонную
чашку или бюкс диаметром около 50 мм и высотой около 30 мм и сушат в сушильном
шкафу при температуре от 1000С до 1050С в течение 3 ч. Охлаждают в эксикаторе
над фосфором (V) оксидом Р и взвешивают. Результат выражают в массовых
процентах.
# Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,01% (100 ppm).
К 1,00г сухого экстракта прибавляют 1 мл кислоты серной Р, осторожно сжигают
и прокаливают. К полученному остатку прибавляют при нагревании 5 мл раствора
615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл
воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до 100 мл.
12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm
Pb) Р.
В лекарственных средствах, содержащих железо в количестве 0,05 % и более,
определение тяжелых металлов проводят после отделения железа согласно
указаниям в частной статье.
# Количественное определение. Содержание определяемых веществ для сухих
экстрактов выражают в процентах (м/м).
# Растворители. Если необходимо, содержание и метод определения
растворителя указывают в частной статье.
ХРАНЕНИЕ
В воздухонепроницаемых контейнерах, в защищенном от света месте.
Настойки
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Настойки - жидкие лекарственные средства, обычно изготавливают, используя
одну часть лекарственного растительного сырья или животного материала и десять
частей экстрагента или одну часть лекарственного растительного сырья или
животного материала и пять частей экстрагента.
ПРОИЗВОДСТВО
Настойки изготавливают мацерацией или перколяцией,
# или другими
валидированными методами
(например,
реперколяцией, противоточной
экстракцией), используя только спирт соответствующей концентрации для
экстракции лекарственного растительного сырья или животного материала или
разведением в спирте соответствующей концентрации густых или сухих экстрактов,
при изготовлении которых использовали те же растворители и в тех же
концентрациях, что и при изготовлении жидкого экстракта, изготовленного путем
прямой экстракции.
# Полученные извлечения обычно отстаивают не менее 2 суток при температуре
не выше 100С до получения прозрачной жидкости и фильтруют. Настойки обычно
прозрачные жидкости. При хранении может образовываться небольшой осадок при
условии отсутствия существенного изменения состава.
Метод мацерации. Если нет других указаний, экстрагируемое лекарственное
растительное сырье или животный материал измельчают до частиц определенного
размера, тщательно смешивают с указанным экстрагентом и выдерживают в
закрытом контейнере необходимое время. Остаток отделяют от экстрагента и, если
необходимо, отжимают. В последнем случае обе жидкости объединяют.
Метод перколяции. Если необходимо, экстрагируемое сырье измельчают до
частиц определенного размера, тщательно смешивают с порцией указанного
экстрагента и оставляют на необходимое время. Затем переносят смесь в
перколятор и медленно перколируют, следя за тем, чтобы сырье все время было
полностью покрыто слоем экстрагента. Остаток может быть отжат, а полученную
жидкость объединяют с перколятом.
ИСПЫТАНИЯ
Относительная плотность (2.2.5). Значение относительной плотности должно
соответствовать пределам, установленным в частной статье.
Содержание этанола (2.9.10). Содержание этанола должно соответствовать
пределам, указанным в частной статье.
Метанол и 2-пропанол (2.9.11). В настойках допускается содержание не более
0,05% (об/об) метанола и не более 0,05% (об/об) 2-пропанола, если нет других
указаний в частной статье.
Сухой остаток. Содержание сухого остатка должно соответствовать пределам,
указанным в частной статье.
2,00 г или
2,00 мл настойки помещают в плоскодонную чашку или бюкс
диаметром около 50 мм и высотой около 30 мм. Выпаривают досуха на водяной
бане и сушат в сушильном шкафу при температуре от 1000С до 1050С в течение 3 ч.
Охлаждают в эксикаторе над фосфора (V) оксидом Р и взвешивают. Результат
выражают в массовых процентах или в граммах на литр.
# Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,001% (10 ppm), если нет других
указаний в частной статье.
5,0 мл настойки выпаривают досуха, прибавляют
1 мл кислоты серной Р,
осторожно сжигают и прокаливают. К полученному остатку прибавляют при
нагревании
5 мл раствора
615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через
беззольный фильтр, промывают 5 мл воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до
50 мл.
12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm
Pb) Р.
# Количественное определение. Содержание определяемых веществ в
настойках выражают в процентах (м/об).
ХРАНЕНИЕ
В защищенном от света месте, если нет других указаний в частной статье.
МАРКИРОВКА
На этикетке дополнительно к вышеперечисленным требованиям указывают:
- для настоек, за исключением стандартизованных и количественных,
указывают соотношение исходного сырья и экстрагента или исходного материала и
готовой настойки;
-концентрацию этанола в процентах (об/об) в готовой настойке.
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
Требования данной статьи распространяются на все мягкие лекарственные
средства для местного применения. К мягким лекарственным средствам,
предназначенным для применения на определенных поверхностях тела или
слизистых оболочках, должны быть предъявлены дополнительные требования в
соответствующих статьях «Ушные лекарственные средства»,
«Назальные
лекарственные средства»,
«Лекарственные средства для ректального
применения», «Глазные лекарственные средства» и «Лекарственные средства
для вагинального применения», если нет других указаний в частных статьях.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Мягкие лекарственные средства для местного применения предназначены для
местного или трансдермального высвобождения действующих веществ или для
смягчающего или защитного действия. По внешнему виду они однородны.
Мягкие лекарственные средства для местного применения состоят из простой или
сложной основы, в которой действующие вещества растворены или диспергированы
в основе. В зависимости от состава, основа может влиять на активность
лекарственного средства. Основа может состоять из природных или синтетических
веществ и может представлять собой однофазную или многофазную систему. В
зависимости от природы основы лекарственное средство может обладать как
гидрофильными, так и гидрофобными свойствами. В их состав могут входить
подходящие вспомогательные вещества, такие, как антимикробные консерванты,
антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители и агенты, усиливающие
проникновение действующего вещества.
Мягкие лекарственные средства для местного применения, предназначенные для
применения на раневой поверхности, должны быть стерильными.
Контейнеры для мягких лекарственных средств для местного применения должны
соответствовать требованиям статей
«Материалы, используемые для
производства контейнеров»
(3.1 и подразделы) и
«Контейнеры»
(3.2 и
подразделы), если нет других указаний в частной статье.
Мягкие лекарственные средства для местного применения можно
классифицировать как:
- мази;
- кремы;
- гели;
- пасты;
- линименты;
- припарки;
- пластыри медицинские.
В зависимости от структуры мази, кремы и гели характеризуются реологическими
свойствами: определенной структурной вязкостью, псевдопластическими или
пластическими и тиксотропными свойствами. Пасты обладают способностью к
расширению.
ПРОИЗВОДСТВО
При разработке мягких лекарственных средств для местного применения, в
состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу
представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов.
Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны
соответствовать требованиям статьи
«Эффективность антимикробных
консервантов» (5.1.3).
При производстве, упаковке, хранении и реализации мягких лекарственных
средств для местного применения предпринимают меры, обеспечивающие
микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи
«Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).
Стерильные мягкие лекарственные средства для местного применения
изготавливают с использованием материалов и методов, обеспечивающих
стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие
микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «Методы приготовления
стерильных продуктов» (5.1.1).
В процессе производства мягких лекарственных средств для местного
применения предпринимают меры, обеспечивающие определенные реологические
свойства. При необходимости выполняют следующие испытания: пенетрометрию
(2.9.9), определение вязкости
(2.2.10), и подходящее испытание, позволяющее
оценить высвобождение действующего вещества или веществ. В процессе
производства мягких лекарственных средств для местного применения, содержащие
действующее вещество или вещества, которые не растворяются в основе
(например, эмульсии или суспензии), предпринимают меры, обеспечивающие
однородность лекарственного средства. При производстве мягких лекарственных
средств для местного применения, содержащих диспергированные частицы,
предпринимают меры по обеспечению и контролю необходимого размера частиц в
соответствии с назначением данного лекарственного средства.
ИСПЫТАНИЯ
Масса или объем содержимого контейнера (2.9.28). Мягкие лекарственные
средства для местного применения, содержащие одну дозу лекарственного
средства, должны выдерживать данное испытание.
Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство
стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.
ХРАНЕНИЕ
Если в состав лекарственного средства входит вода или другие испаряющиеся
вещества, его хранят в воздухонепроницаемых контейнерах, если нет других
указаний в частной статье. Если лекарственное средство стерильно, его хранят в
стерильных, воздухонепроницаемых контейнерах.
МАРКИРОВКА
На этикетке должны быть указывают:
- название всех добавленных антимикробных консервантов;
- для стерильных лекарственных средств - указание о стерильности.
Мази
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Мазь состоит из однофазной основы, в которой диспергированы твердые
вещества или жидкости.
Гидрофобные мази
Гидрофобные мази могут адсорбировать лишь небольшое количество воды.
Основы, которые используют для приготовления таких мазей, представляют собой
твердые, жидкие и легкие жидкие парафины, растительные масла, животные жиры,
синтетические глицериды, воски и жидкие полиалкилсилоксаны.
Водоэмульсионные мази
Водоэмульсионные мази могут адсорбировать большое количество воды и
образуют эмульсии типа вода/масло или масло/вода, в зависимости от природы
эмульгатора. Эмульсии вода/масло образуются при использовании таких
эмульгаторов как спирты шерстного воска, сложные эфиры, моноглицериды и
жирные спирты. Эмульсии масло/вода образуются при использовании таких
эмульгаторов как жирные спирты, полисорбаты, цетостеариловый эфир макрогола
или сложные эфиры жирных кислот с макроголами могут быть использованы для
этих целей. Основа этих мазей такая же, как при приготовлении гидрофобных мазей.
Гидрофильные мази
Гидрофильные мази представляют собой лекарственные средства, имеющие
основу, которая смешивается с водой. В качестве основы чаще всего используют
смеси жидких и твердых макроголов
(полиэтиленгликолей). Эти мази могут
содержать некоторое количество воды.
Кремы
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Кремы представляют собой многофазные лекарственные средства, состоящие из
липофильной фазы и водной фазы.
Липофильные кремы
В липофильных кремах в качестве постоянной фазы используют липофильную
фазу. Они содержат эмульгаторы типа вода/масло, такие как спирты шерстного
воска, эфиры сорбитана и моноглицериды.
Гидрофильные кремы
В гидрофильных кремах в качестве постоянной фазы используют водную фазу.
Они содержат эмульгаторы типа масло/вода, такие как натриевые или
троламиновые мыла, сульфатные жирные спирты, полисорбаты и полиоксильные
жирные кислоты или эфиры высших жирных спиртов смешанные, при
необходимости, с водно-жировыми эмульгаторами.
Гели
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Гели состоят из жидкостей, превращенных в гели с помощью гелеобразователей.
Липофильные гели
Липофильные гели (олеогели) представляют собой лекарственные средства,
состоящие из основы, содержащей вазелиновое масло с полиэтиленом или
жирными маслами, и гелеобразователей, таких как кремний диоксид коллоидный,
алюминиевое или цинковое мыло.
Гидрофильные гели
Гидрофильные гели (гидрогели) представляют собой лекарственные средства,
приготовленные на основах, состоящих из воды, глицерина или пропиленгликоля, и
гелеобразователей, таких как крахмал, производные целлюлозы, карбомеры и
магний-алюминиевые силикаты.
Пасты
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Пасты представляют собой мягкие лекарственные средства для местного
применения, содержащие значительное количество твердых веществ (# обычно
более 25% м/м), диспергированных в основе.
Линименты
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Линименты
- мягкие лекарственные средства для местного применения,
плавящиеся при температуре тела. К линиментам могут быть отнесены мази, кремы,
гели и пасты, характеризующиеся этим признаком.
Припарки
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Припарки состоят из гидрофильной, сохраняющей высокую температуру, основы,
в которой диспергированы твердые или жидкие действующие вещества. Как
правило, припарки распределяют на подходящем перевязочном материале и
нагревают перед наложением на кожу.
НАЗАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Назальные лекарственные средства - жидкие, мягкие или твёрдые лекарственные
средства, предназначенные для введения в носовую полость с целью получения
системного или местного действия. Они содержат одно или более действующих
веществ. Назальные лекарственные средства не должны оказывать раздражающего
и другого неблагоприятного воздействия на слизистую носа и ее волоски. Водные
назальные лекарственные средства обычно изотоничны и могут содержать
вспомогательные вещества, например, для обеспечения вязкости, создания или
стабилизации pH, повышения растворимости действующего вещества или
обеспечения стабильности лекарственного средства.
Назальные лекарственные средства выпускают в контейнерах, содержащих одну
или несколько доз лекарственного средства, снабженных, если необходимо,
приспособлением, которое обеспечивает удобство применения и предотвращает
загрязнение.
Если нет других указаний в частной статье, водные назальные лекарственные
средства в многодозовых контейнерах содержат подходящий антимикробный
консервант в необходимой концентрации, за исключением лекарственных средств,
обладающих достаточным антимикробным действием.
Контейнеры для назальных лекарственных средств должны соответствовать
требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров»
(3.1 и подразделы) и «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в
частной статье.
Назальные лекарственные средства можно классифицировать как:
- назальные капли и жидкие назальные спреи, аэрозоли;
- назальные порошки;
- назальные мягкие лекарственные средства;
- назальные промывки;
- назальные палочки.
ПРОИЗВОДСТВО
При разработке назальных лекарственных средств, в состав которых входят
антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные,
подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и
критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать
требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).
При производстве, упаковке, хранении и реализации назальных лекарственных
средств предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в
соответствии с требованиями статьи
«Микробиологическая чистота
лекарственных средств» (5.1.4).
Стерильные назальные лекарственные средства производят с использованием
материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих
загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с
требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).
При производстве назальных лекарственных средств, содержащих
диспергированные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый
размер частиц и его контроль.
ИСПЫТАНИЯ
Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство
стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.
ХРАНЕНИЕ
Если лекарственное средство стерильно, хранят в стерильных,
воздухонепроницаемых контейнерах с контролем первого вскрытия, если нет других
указаний в частной статье.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают:
- название всех добавленных антимикробных консервантов;
- стерильно, если необходимо.
Назальные капли и жидкие назальные спреи
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Назальные капли и жидкие назальные спреи - растворы, эмульсии или суспензии,
предназначенные для закапывания или распыления в носовую полость.
Эмульсии могут расслаиваться, однако быстро восстанавливаются при
взбалтывании.
Суспензии могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при
взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную, чтобы обеспечить
однородность лекарственного средства при дозировании.
Назальные капли обычно выпускают в многодозовых контейнерах, снабженных
подходящей насадкой.
Жидкие назальные спреи выпускают в контейнерах с дозирующим устройством
или в контейнерах под давлением, снабженных подходящей насадкой, а также с
дозирующим клапаном или без него. Если спреи выпускают в контейнерах под
давлением, они должны выдерживать требования статьи
«Лекарственные
средства, находящиеся под давлением».
Размер распыленных капелек должен быть таким, чтобы обеспечивать их
осаждение в полости носа.
ИСПЫТАНИЯ
Если нет других указаний в частных статьях, назальные капли и дозированные
спреи, выпускаемые в однодозовых контейнерах и предназначенные для системного
действия, должны выдерживать следующие испытания.
Однородность массы. Назальные капли, представляющие собой растворы,
должны выдерживать следующее испытание: освобождают каждый из
10
контейнеров как можно полнее и взвешивают содержимое каждого контейнера,
определяют среднюю массу содержимого. Масса содержимого не более чем двух
контейнеров может отклоняться более чем на 10% от средней массы, и масса
содержимого ни одного контейнера не должна отклоняться более чем на 20 % от
средней массы.
Дозированные назальные спреи, представляющие собой растворы, должны
выдерживать следующее испытание: один раз нажимают на клапан и
высвободившееся содержимое отбрасывают. Спустя не менее 5 с нажимают на
клапан и высвободившееся содержимое снова отбрасывают. Повторяют эту
операцию еще три раза. Взвешивают контейнер, нажимают на клапан и снова
взвешивают контейнер. По разнице вычисляют массу высвободившегося
содержимого. Повторяют эту операцию еще для девяти контейнеров. Масса
содержимого не более чем двух контейнеров может отклоняться более чем на 25 %
от средней массы, но не более чем на 35%.
Однородность содержания (2.9.6). Назальные капли, представляющие собой
суспензии или эмульсии, должны выдерживать следующее испытание: освобождают
каждый контейнер как можно полнее и определяют содержание действующего
вещества для каждого контейнера. Лекарственное средство должно выдерживать
испытание на однородность содержания (тест В).
Однородность
дозирования.
Дозированные
назальные
спреи,
представляющие собой суспензии или эмульсии, должны выдерживать следующее
испытание. Используют прибор, позволяющий количественно удерживать дозу после
нажатия распылительного устройства.
Встряхивают контейнер в течение 5 с, выпускают дозу и отбрасывают. Спустя не
менее 5 с снова встряхивают контейнер в течение 5 с, выпускают дозу и
отбрасывают. Повторяют указанную операцию три раза. Спустя 2 с нажимают на
распылительное устройство, направляя дозу назального спрея в собирающий сосуд.
Содержимое собирающего сосуда путем последовательных промываний
растворителем, указанным в частной статье, объединяют и определяют содержание
действующего вещества в объединенном растворе.
Повторяют вышеописанную процедуру еще для девяти контейнеров.
Если нет других указаний в частной статье, лекарственное средство
удовлетворяет требованиям, если содержание действующего вещества в дозе не
более чем одного контейнера не укладывается в пределы от 75% до 125%, но не
выходит за пределы от 65% до 135% от среднего значения.
Если содержание действующего вещества в дозе двух или трех отдельных
контейнеров не укладываются в пределы от 75% до 125%, но укладывается в
пределы от
65% до
135%, повторяют испытание ещё для
20 контейнеров.
Лекарственное средство выдерживает испытание, если содержание действующего
вещества в дозе не более чем трех контейнеров не укладывается в пределы от 75%
до 125%, но не выходит за пределы от 65% до 135% от среднего значения.
Назальные порошки
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Назальные порошки
- порошки, предназначенные для введения в носовую
полость посредством подходящего приспособления. Они должны выдерживать
требования статьи «Порошки для наружного применения».
Размер частиц, которые осаждаются в носовых полостях, подтверждают
соответствующими методами определения размера частиц.
Назальные мягкие лекарственные средства
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Мягкие назальные лекарственные средства должны выдерживать требования
статьи «Мягкие лекарственные средства для местного применения».
Контейнер должен иметь подходящее приспособление для нанесения
лекарственного средства.
Назальные промывки
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Назальные промывки обычно представляют собой водные изотонические
растворы, предназначенные для очистки носовых полостей.
Назальные промывки, предназначенные для применения на поврежденных
участках носа или используемые перед проведением хирургических операций,
должны быть стерильными.
ИСПЫТАНИЯ
Определение массы или объёма содержимого контейнера
(2.9.28).
Назальные
промывки, выпускаемые в однодозовых контейнерах, должны
выдерживать испытания на массу или объем содержимого контейнера.
Назальные палочки
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Назальные палочки должны выдерживать требования статьи «Палочки».
ПАЛОЧКИ
К палочкам могут быть предъявлены дополнительные требования, указанные в
других статьях, например «Назальные лекарственные средства».
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Палочки - твердые лекарственные средства, предназначенные для местного
применения. Они имеют форму конического стержня и состоят из одного или более
действующих веществ, распределенных в соответствующей основе, которая
распадается или расплавляется при температуре тела. Палочки, которые вставляют
в уретру и которые помещают в раны, должны быть стерильными.
При производстве, упаковке, хранении и реализации палочек предпринимают
меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с
требованиями статьи
«Микробиологическая чистота лекарственных средств»
(5.1.4).
Стерильные палочки производят с использованием материалов и методов,
обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных
средств и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи
«Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).
Производство палочек обеспечивает однородность массы и/или однородность
содержания действующего вещества.
ИСПЫТАНИЯ
Стерильность (2.6.1). Палочки, которые вставляют в уретру и которые помещают
в раны, должны выдерживать испытание на стерильность.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают:
- количество действующего вещества, содержащегося в палочке;
- «стерильно», если необходимо.
ПЕНЫ МЕДИЦИНСКИЕ
К пенам медицинским могут быть предъявлены дополнительные требования,
указанные в других статьях, например «Лекарственные средства для ректального
применения»,
«Лекарственные средства для вагинального применения» и
«Жидкие лекарственные средства для наружного применения».
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Содержащие лекарственные вещества пены, состоят из большого объёма
диспергированного в жидкости газа и содержат обычно одно или более действующих
веществ, поверхностно-активные вещества, обеспечивающие образование пены, а
также другие вспомогательные вещества. Пены медицинские обычно
предназначаются для нанесения на кожные покровы или слизистые оболочки. Пены
медицинские обычно образуются непосредственно во время применения из жидкого
лекарственного средства, находящегося в контейнере под давлением. Контейнер
должен быть снабжен устройством, состоящим из клапана и насадкой нажимного
типа, обеспечивающим высвобождение пены.
Пены медицинские, предназначенные для использования на сильно поражённых
участках кожных покровов или на больших открытых ранах, должны быть
стерильными.
Пены медицинские, выпускаемые в контейнере под давлением, должны
соответствовать требованиям статьи «Лекарственные средства, находящиеся под
давлением».
ПРОИЗВОДСТВО
Стерильные пены медицинские производят с использованием материалов и
методов, обеспечивающих их стерильность и исключающих возможность их
последующего загрязнения и развитие микроорганизмов в соответствии с
требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).
ИСПЫТАНИЯ
Относительная плотность пены медицинской. Контейнер выдерживают при
температуре около 25оC в течение, как минимум, 24 ч. Следя за тем, чтобы не
нагреть контейнер, устанавливают на насадку нажимного типа жесткую трубку
длиной 70-100 мм с внутренним диаметром отверстия около 1 мм. Встряхивают
контейнер для получения однородного содержимого, выпускают и отбрасывают
5-10 мл пены. Взвешивают плоскодонную чашу вместимостью около 60 мл и
высотой около 35 мм. Помещают конец жесткой трубки, установленной на насадке
нажимного типа в угол ёмкости, нажимают насадку и равномерно, круговыми
движениями, заполняют емкость. После того как пена расширится, сглаживают ее
уровень, удалив излишки пены подходящим плоским предметом, например
предметным стеклом. Взвешивают. Определяют массу такого же объема воды Р,
наполнив ту же чашу водой Р.
Относительную плотность пены медицинской определяют по формуле:
m
,
e
где:
m - масса навески испытуемого образца пены, г;
е
- масса такого же объема воды Р, г.
Проводят три определения. Ни одно из индивидуальных значений не должно
отклоняться более чем на 20% от среднего значения.
Время расширения. Прибор (Рис. 1105.-1) состоит из бюретки вместимостью 50
мл, внутренним диаметром 15 мм и ценой деления 0,1 мл, снабженной запорным
краном с одним отверстием диаметром 4 мм. Отметка, соответствующая 30 мл,
должна находиться на расстоянии не менее 210 мм от оси запорного крана. Нижняя
часть бюретки соединена при помощи пластмассовой трубки длиной не более 50 мм
и с внутренним диаметром 4 мм с пенообразующим контейнером, оборудованным
подходящей для данного соединения насадкой нажимного типа. Контейнер
выдерживают при температуре около 25оC в течение, как минимум, 24 ч. Следя за
тем, чтобы не нагреть, встряхивают контейнер для получения однородного
содержимого, выпускают и отбрасывают 5-10 мл пены. Соединяют насадку и носик
бюретки. Открывают запорный кран, нажимают на насадку и выпускают одну дозу
пены объемом около 30 мл. Закрывают запорный кран и одновременно включают
хронометр. Наблюдают за объёмом пены в бюретке, каждые
10 с отмечают
увеличение объёма пены до тех пор, пока не будет достигнут максимальный объём.
Проводят три определения. Время достижения максимального объема в каждом
определении не должно превышать 5 мин.
Внутренний диаметр 15 мм
Запорный кран с отверстием 4 мм
Насадка нажимного типа
Контейнер, находящийся под
давлением
Рисунок 1105.-1. - Прибор для определения времени расширения.
Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство
стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают «стерильно», если необходимо.
ПОРОШКИ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Требования данной статьи не распространяются на лекарственные
средства, предназначенные для использования в ветеринарии, если нет других
указаний в частной статье.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Порошки для наружного применения - лекарственные средства, состоящие из
твердых отдельных сухих частиц различной степени измельчения, обладающие
свойствами сыпучести. Они содержат одно или более действующих веществ со
вспомогательными веществами или без них и, если необходимо, красители,
разрешенные к медицинскому применению. Порошки для наружного применения
могут содержать одну или несколько доз лекарственного средства.
Порошки, предназначенные для наложения на большие открытые раны или на
сильно поврежденные участки кожи, должны быть стерильными.
Многодозовые порошки упаковывают в контейнеры, снабженные механическим
приспособлением для распыления, или в контейнеры под давлением.
Порошки, выпускаемые в контейнерах под давлением, должны соответствовать
требованиям статьи «Лекарственные средства, находящиеся под давлением».
Контейнеры для порошков для наружного применения должны соответствовать
требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров»
(3.1 и подразделы) и «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в
частной статье.
ПРОИЗВОДСТВО
При производстве порошков для наружного применения предусматривают меры,
обеспечивающие необходимый размер частиц.
При производстве, упаковке, хранении и реализации порошков для применения
предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в
соответствии с требованиями статьи
«Микробиологическая чистота
лекарственных средств» (5.1.4).
Стерильные порошки для наружного применения производят с использованием
материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих
загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с
требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).
ИСПЫТАНИЯ
Измельченность. Измельченность порошка определяют ситовым анализом
(2.9.12) или другим подходящим методом, указанным в частной статье.
Однородность содержания (2.9.6). Порошки для наружного применения в
однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или
менее
2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на
однородность содержания действующего вещества в единице дозированного
лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если
лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это
требование распространяется только на те вещества, содержание которых
соответствуют выше указанным условиям.
Однородность массы (2.9.5). Порошки для наружного применения в однозовых
контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы
дозированного лекарственного средства. Испытание однородности массы не
требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех
действующих веществ.
Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство
стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают:
- лекарственное средство предназначено для наружного применения;
- «стерильно», если необходимо.
ПОРОШКИ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Требования к порошкам, используемых для приготовления растворов или
суспензий для орального применения, приведены в статье
«Жидкие
лекарственные средства для орального применения». Требования данной статьи
не распространяются на порошки для орального применения, используемые в
ветеринарии, если нет других указаний в частной статье.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Порошки для орального применения - лекарственные средства, состоящие из
твердых отдельных сухих частиц различной степени измельчения, обладающие
свойствами сыпучести. Они содержат одно или более действующих веществ со
вспомогательными веществами или без них и, если необходимо, красители,
разрешенные к медицинскому применению, и ароматизаторы. Порошки обычно
принимают с водой или другой подходящей жидкостью. Их можно также глотать
непосредственно. Порошки могут содержать одну или несколько доз лекарственного
средства.
Контейнеры для порошков для орального применения, должны соответствовать
требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров»
(3.1 и подразделы) и «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в
частной статье.
Каждую дозу порошка из многодозового контейнера отбирают с помощью
соответствующего приспособления для отмеривания предписанного количества.
Каждая доза однодозового порошка должна быть упакована в отдельную упаковку,
например в пакетик или флакон.
ПРОИЗВОДСТВО
При производстве порошков для орального применения предпринимают меры,
обеспечивающие необходимый размер частиц.
При производстве, упаковке, хранении и реализации порошков для орального
применения предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в
соответствии с требованиями статьи
«Микробиологическая чистота
лекарственных средств» (5.1.4).
ИСПЫТАНИЯ
Однородность содержания (2.9.6). Порошки для орального применения в
однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или
менее
2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на
однородность содержания действующего вещества в единице дозированного
лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если
лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это
требование распространяется только на те вещества, содержание которых
соответствуют выше указанным условиям.
Однородность массы
(2.9.5). Порошки для орального применения в
однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы
для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность
массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено
для всех действующих веществ.
Однородность массы дозы в многодозовых контейнерах (2.9.27). Порошки
для орального применения в многододозовых контейнерах должны выдерживать
испытание на однородность массы дозы, высвобожденной из многодозового
контейнера.
ХРАНЕНИЕ
Если лекарственное средство содержит летучие вещества или содержимое
должно быть защищено, хранят в воздухонепроницаемом контейнере, если нет
других указаний в частной статье.
Порошки «шипучие»
Порошки «шипучие» - однодозовые или многодозовые порошки, содержащие
главным образом кислоты и карбонаты или гидрокарбонаты, которые при наличии
воды быстро вступают в реакцию с выделением углекислого газа. Они
предназначены для растворения или диспергирования в воде перед применением.
ХРАНЕНИЕ
Хранят в воздухонепроницаемых контейнерах, если нет других указаний в
частной статье.
ПРОДУКТЫ ФЕРМЕНТАЦИИ
Эта общая статья касается побочных
(непрямых) генетических
продуктов, получаемых посредством ферментации. Она не имеет отношения к:
- статьям в Фармакопее касающимся вакцин для медицинского применения;
- продуктам, производным от перевиваемых клеточных линий животного
или человеческого происхождения;
-
непосредственным генетическим продуктам, которые являются
результатом транскрипции гена и преобразования информации нуклеиновой
содержание .. 63 64 65 66 ..