содержание .. 61 62 63 64 ..
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год) - часть 63
Однородность массы (2.9.5). Порошки и гранулы для приготовления сиропа в
однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы
для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность
массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено
для всех действующих веществ.
ИММУННЫЕ СЫВОРОТКИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Иммунные сыворотки для медицинского применения
- это очищенные
лекарственные средства, содержащие иммуноглобулины, полученные из сыворотки
иммунизированных животных. Иммуноглобулины обладают способностью
специфической нейтрализации ядов или токсинов, сформированных бактериями или
некоторыми комбинациями бактерий, вирусов или других антигенов.
ПРОИЗВОДСТВО
Иммунные сыворотки получают от здоровых животных, которых иммунизируют
инъекциями соответствующих токсинов или анатоксинов, ядов, суспензиями
микроорганизмов или других антигенов. В период иммунизации животных их нельзя
лечить пенициллином. Иммуноглобулины, содержащие иммунизирующие антитела,
могут быть получены из сыворотки посредством ферментной обработки и
фракционного осаждения или другими химическими или физическими методами.
Допускается добавление подходящего антимикробного консерванта. Если
препарат выпускается в многодозовой упаковке, то добавление антимикробного
консерванта обязательно. Готовые стерильные продукты помещаются в стерильные
емкости, которые закупориваются таким образом, чтобы исключить любое
загрязнение.
Продукты могут быть высушены вымораживанием путем уменьшения
содержания воды в готовом продукте до уровня не более 1,0 % м/м.
Иммунные сыворотки, приготовленные путем ферментной обработки и
фракционного осаждения, наиболее устойчивы при значении pH около 6. При таком
значении pH иммунные сыворотки теряют не более 5 % активности в год, если они
хранятся при температуре 20 °C и не более 20 % в год, если они хранятся при
температуре 37 °C.
Производственный метод может считаться пригодным, если доказано, что при
тестировании готовый продукт будет выдерживать испытание на аномальную
токсичность для иммуносывороток и вакцин для медицинского применения (2.6.9).
ХАРАКТЕРИСТИКИ
Иммунные сыворотки - почти бесцветные или слабо желтые жидкости, без
помутнения. Лиофилизированные иммунные сыворотки имеют вид белых или
бледно-желтых порошков или уплотненной массы, легко растворимых в воде до
образования бесцветных или бледно-желтых растворов с теми же
характеристиками, что и соответствующие жидкие формы.
ИСПЫТАНИЯ
Данные требования относятся к жидким иммунным сывороткам и
приготовленным из лиофилизатов растворам.
pH (2.2.3). pH 6,0 - 7,0.
Инородные белки. При проведении испытания на осаждение с
определенными антисыворотками обнаруживаются протеины только указанного
вида животного.
Общий белок. Не более 170 г/л. Определение азота проводится после
минерализации серной кислотой (2.5.9), полученный результат умножают на 6,25.
Альбумины. При электрофоретическом исследовании в иммуносыворотке
обнаруживаются только следы альбуминов, если не указано иначе в частной статье.
Фенол (2.5.15). Если иммуносыворотки содержат фенол, то его концентрация
должна быть не более 2,5 г/л.
Стерильность (2.6.1). Иммунные сыворотки должны выдерживать тест на
стерильность.
АКТИВНОСТЬ
Если необходимо, проводятся биологические пробы, как указывается в
частной статье, и результаты выражаются в Международных Единицах на
миллилитр.
ХРАНЕНИЕ
Хранить при температуре
5±3°C. Жидкие иммуносыворотки не должны
подвергаться замораживанию.
Срок годности. Срок годности исчисляется с начала испытания на
активность. Это относится к сывороткам, хранящимся в указанных условиях.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывается:
- наименование препарата,
- число Международных Единиц на миллилитр, там, где это применимо,
- номер партии или другого контрольного знака,
- область применения,
- условия хранения,
- срок годности, за исключением контейнеров емкостью 1 мл или менее,
упакованных индивидуально. В этом случае срок годности наносится на
общую упаковку с указанием, что данная емкость должна храниться в общей
упаковке до момента ее использования,
- название разновидности животного, от которого получена иммунная
сыворотка,
- наименование и количество любого антимикробного консерванта или
другого вещества, добавленного в иммунную сыворотку,
- вещества, которые могут вызвать какую-либо неблагоприятную реакцию и
любые противопоказания к использованию препарата,
- для высушенной сублимацией (вымораживанием) сыворотки:
- наименование или состав и объем жидкости для приготовления,
которая будет добавлена,
- предупреждение о том, что иммуносыворотка должна использоваться
сразу же после приготовления,
- наименование и адрес изготовителя.
КАПСУЛЫ
Требования данной статьи не обязательны для лекарственных средств,
изготовленных в виде капсул, предназначенных к применению не оральным, а
другим способом. Требования к таким лекарственным средствам приведены в
других общих статьях, например «Лекарственные средства для ректального
применения» или «Лекарственные средства для вагинального применения».
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Капсулы - твердые лекарственные средства с твердой или мягкой оболочкой
разной формы и вместимости. Капсула содержит одну дозу действующего вещества
и предназначена для орального применения.
Оболочки капсул изготавливают из желатина или других веществ, консистенция
оболочки может быть обеспечена путем добавления таких веществ как глицерин или
сорбит. В состав оболочки могут входить такие вспомогательные вещества, как
поверхностно-активные вещества, непрозрачные наполнители, антимикробные
консерванты, подсластители, красители, разрешенные к медицинскому применению,
ароматизаторы и др. Поверхность капсул может быть маркирована.
Содержимое капсул может быть твердым, жидким или пастообразным. Оно
состоит из одного или более действующих веществ и вспомогательных веществ,
таких как растворители, разбавители, смазывающие, разрыхляющие вещества и др.,
или без вспомогательных веществ. Содержимое капсул не должно разрушать
оболочку. Однако оболочка, напротив, под воздействием пищеварительных соков
должна высвобождать содержимое капсул.
#Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых
воздушных и механических включений.
Контейнеры для капсул должны соответствовать требованиям статей
«Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и
«Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.
Капсулы могут быть классифицированы как:
- капсулы твердые;
- капсулы мягкие;
- капсулы кишечно-растворимые;
- капсулы с модифицированным высвобождением;
- облатки.
ПРОИЗВОДСТВО
В процессе производства, упаковки, хранения и реализации капсул
предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в
соответствии с требованиями статьи
«Микробиологическая чистота
лекарственных средств» (5.1.4).
ИСПЫТАНИЯ
Однородность содержания
(2.9.6). Капсулы с содержанием действующего
вещества менее
2 мг или менее
2% от общей массы содержимого должны
выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в
единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний
в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного
действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества,
содержание которых соответствуют выше указанным условиям.
Однородность массы (2.9.5). Капсулы должны выдерживать испытание на
однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства.
Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность
содержания предусмотрено для всех действующих веществ.
Растворение. Испытание проводят для подтверждения высвобождения
действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанных в
статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).
Если проводится испытание по показателю
«Растворение», испытание по
показателю «Распадаемость» не требуется.
ХРАНЕНИЕ
Хранят при температуре не выше 30°С, если нет других указаний в частной
статье.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают название всех добавленных антимикробных консервантов.
Капсулы твердые
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Капсулы твердые имеют оболочку, состоящую из двух предварительно
изготовленных частей цилиндрической формы, один конец которых закруглен и
закрыт, а другой конец открыт.
# Обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, и могут
иметь специальные канавки и выступы для обеспечения «замка».
# В зависимости от вместимости изготавливают капсулы восьми номеров - от 000
(наибольшего размера) до
5
(наименьшего размера). Номера капсул и
соответствующая им вместимость приведены в таблице:
Номер
000
00
0
1
2
3
4
5
Средняя
1,37
0,95
0,68
0,5
0,37
0,3
0,21
0,13
вместимость
капсулы, мл
ПРОИЗВОДСТВО
Действующее вещество или вещества, обычно в твердом состоянии (в виде
порошка или гранул), засыпают в одну из частей оболочки и закрывают второй
частью. Надежность закрытия капсулы может быть усилена соответствующими
способами.
ИСПЫТАНИЯ
Распадаемость. Капсулы твердые должны выдерживать испытание на
распадаемость таблеток и капсул (2.9.1). В качестве жидкой среды используют воду
Р. Если указано в частной статье, в качестве жидкой среды может быть
использована 0,1М кислота хлористоводородная или искусственный желудочный
сок Р. Если капсула всплывает на поверхность воды, следует использовать диск.
Прибор включают на 30 мин, если нет других указаний в частной статье, и исследуют
состояние капсул. Лекарственное средство выдерживает испытание, если все шесть
капсул распались.
Капсулы мягкие
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Капсулы мягкие обычно имеют более толстую оболочку, чем капсулы твердые.
Оболочка цельная и имеет различные формы.
# Капсулы мягкие могут быть различных размеров, вместимостью до 1,5 мл.
Оболочка может быть жесткой или эластичной в зависимости от содержания
пластификаторов.
ПРОИЗВОДСТВО
Капсулы мягкие обычно формируют, заполняют и запечатывают в одной
операции.
Жидкости могут быть заключены в капсулу непосредственно; твердые вещества
обычно растворяют или диспергируют в подходящем растворителе для получения
раствора или суспензии пастообразной консистенции.
Возможна частичная миграция компонентов содержимого капсулы в оболочку и
наоборот, обусловленная природой контактирующих материалов и поверхностей.
ИСПЫТАНИЯ
Распадаемость. Капсулы мягкие должны выдерживать испытание на
распадаемость таблеток и капсул (2.9.1). В качестве жидкой среды используют воду
Р. Если указано в частной статье, в качестве жидкой среды может быть
использована 0,1М кислота хлористоводородная или искусственный желудочный
сок Р. В каждую стеклянную трубку помещают диск. Жидкие действующие вещества,
распределенные в мягкой капсуле, могут обволакивать диск; в таких случаях или,
если указано в частной статье, диск не используют. Прибор включают на 30 мин,
если нет других указаний в частной статье, и исследуют состояние капсул. Если
капсулы не полностью распались из-за прилипания к дискам, испытание повторяют
на следующих шести капсулах без дисков. Лекарственное средство выдерживает
испытание, если все шесть капсул распались.
Капсулы кишечно-растворимые
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Капсулы кишечно-растворимые
- капсулы с замедленным высвобождением,
которые должны быть устойчивыми к действию желудочного сока и высвобождать
действующее вещество или вещества в кишечном соке.
Как правило, они изготовлены путем заполнения капсул гранулами или
частицами, покрытыми кислотоустойчивой оболочкой или, в некоторых случаях,
путем покрытия твердых или мягких капсул кислотоустойчивой оболочкой (кишечные
капсулы).
ПРОИЗВОДСТВО
Для капсул, заполненных гранулами или частицами, покрытыми
кислотоустойчивой
оболочкой,
проводят
испытание,
подтверждающее
высвобождение действующего вещества или веществ.
Капсулы с модифицированным высвобождением
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Капсулы с модифицированным высвобождением - твердые или мягкие капсулы,
которые имеют в составе содержимого или оболочки, или в том и другом
одновременно специальные вспомогательные вещества, или изготовлены
специальным методом, предназначенные для изменения скорости, места или
времени высвобождения действующего вещества.
Различают капсулы с модифицированным высвобождением пролонгированного
действия и замедленного действия.
ПРОИЗВОДСТВО
Проводят испытание, подтверждающее соответствующее высвобождение
действующего вещества или веществ.
ИСПЫТАНИЯ
Распадаемость. Для капсул с кислотоустойчивой оболочкой проводят испытание
на распадаемость (2.9.1) со следующими изменениями: в качестве жидкой среды
используют 0,1М кислоту хлористоводородную и прибор включают на 2 ч, если нет
других указаний в частной статье, без дисков. Исследуют состояние капсул. Время
устойчивости в кислой среде колеблется в зависимости от состава. Обычно оно
составляет от 2 ч до 3 ч, но, в любом случае, оно должно быть не менее 1 ч. Ни одна
из капсул не должна обнаруживать признаков распада или разрывов, через которые
возможен выход содержимого. Кислоту заменяют фосфатным буферным
раствором рН 6,8 Р. Если указано в частной статье, может быть использован
буферный раствор рН 6,8 с добавлением порошка панкреатина Р (например, 0,35 г
порошка панкреатина Р на 100 мл буферного раствора). В каждую стеклянную
трубку помещают диск. Прибор включают на 60 мин и исследуют капсулы. Если
капсулы не выдержали испытание из-за прилипания к дискам, испытание повторяют
на следующих шести капсулах без дисков. Лекарственное средство выдерживает
испытание, если все шесть капсул распались.
Растворение. Для капсул, заполненных гранулами или частицами, покрытыми
кислотоустойчивой
оболочкой,
проводят
испытание,
подтверждающее
высвобождение действующего вещества или веществ, например, одним из
способов, описанным в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных
форм» (2.9.3).
Облатки
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Облатки - твердые лекарственные средства с твердой оболочкой и содержат одну
дозу действующего вещества или веществ. Оболочку облатки изготавливают из
пресного хлеба, изготовленного из рисовой муки. Оболочка состоит из двух,
предварительно изготовленных, плоских цилиндрических частей. Перед
применением облатку погружают в воду на несколько минут, затем проглатывают,
запивая водой.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают способ применения облатки.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Лекарственные средства для вагинального применения - жидкие, мягкие или
твердые лекарственные средства, предназначенные для применения во влагалище
с целью обеспечения местного действия. Они содержат одно или более
действующих веществ в соответствующей основе.
Контейнеры для лекарственных средств для вагинального применения, должны
соответствовать требованиям статей
«Материалы, используемые для
производства контейнеров»
(3.1 и подразделы) и
«Контейнеры»
(3.2 и
подразделы), если нет других указаний в частной статье.
Лекарственные
средства
для
вагинального
применения
можно
классифицировать как:
- пессарии;
- вагинальные таблетки;
- вагинальные капсулы;
- вагинальные растворы, эмульсии и суспензии;
- таблетки для приготовления вагинальных растворов и суспензий;
- мягкие лекарственные средства для вагинального применения;
- вагинальные пены;
- вагинальные тампоны.
ПРОИЗВОДСТВО
При производстве, упаковке, хранении и реализации лекарственных средств для
вагинального
применения
предпринимают
меры,
обеспечивающие
микробиологическую чистоту в соответствии
с требованиями статьи
«Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).
ИСПЫТАНИЯ
Однородность содержания
(2.9.6). Твердые лекарственные средства в
однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или
менее
2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на
однородность содержания действующего вещества в единице дозированного
лекарственного средства (тест А - вагинальные таблетки или тест В - пессарии,
вагинальные капсулы), если нет других указаний в частной статье. Если
лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это
требование распространяется только на те вещества, содержание которых
соответствуют выше указанным условиям.
Однородность массы (2.9.5). Твердые лекарственные средства в однодозовых
контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы
дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не
требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех
действующих веществ.
Определение массы или объема содержимого контейнера (2.9.28). Жидкие и
мягкие лекарственные средства для вагинального применения в однодозовых
контейнерах должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого
контейнера.
Растворение. Проводят испытание для подтверждения соответствующего
высвобождения действующего вещества твердых лекарственных средств в
однодозовых контейнерах, например, одним из способов, описанных в статье «Тест
«Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).
Если проводят испытание по показателю
«Растворение», испытание по
показателю «Распадаемость» не требуется.
Пессарии
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Пессарии - твердые однодозовые лекарственные средства. Пессарии могут быть
различной формы, обычно яйцевидной; по объему и консистенции должны
соответствовать вагинальному применению.
Пессарии содержат одно или более действующих веществ, диспергированных
или растворенных в подходящей основе, которая растворяется или диспергируется
в воде или расплавляется при температуре тела. В состав пессариев, если
необходимо, могут входить вспомогательные вещества, такие как разбавители,
адсорбенты, поверхностно-активные и смачивающие вещества, антимикробные
консерванты, а также красители, разрешенные к медицинскому применению.
ПРОИЗВОДСТВО
Пессарии обычно изготавливают методом выливания. При производстве
пессариев предусматривают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц
действующего вещества или веществ, диспергированных или растворенных в
подходящей основе, и его контроль. Если необходимо, действующее вещество или
вещества предварительно измельчают и просеивают через соответствующее сито.
Если пессарии изготавливают методом выливания, приготовленную массу
предварительно расплавляют при нагревании и разливают в соответствующие
формы. Пессарии затвердевают при охлаждении. Чтобы обеспечить процесс
затвердевания, вводят такие вспомогательные вещества, как твердый жир,
макроголы, масло какао, разные гелеобразующие смеси, которые содержат,
например, желатин, воду и глицерин.
Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения
действующего вещества или веществ из пессариев, предназначенных для
пролонгированного местного действия.
Проводят определение устойчивости пессариев к разрушению (2.9.24), если нет
других указаний в частной статье.
ИСПЫТАНИЯ
Распадаемость. Если пессарии не предназначены для местного
пролонгированного действия, они должны выдерживать испытание на
распадаемость суппозиториев и пессариев (2.9.2). Состояние пессариев исследуют
через 60 мин, если нет других указаний в частной статье.
Вагинальные таблетки
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вагинальные таблетки - твердые однодозовые лекарственные средства, в общем
сходные с таблетками без оболочки или таблетками, покрытыми оболочкой, по
определению, приведенному в статье «Таблетки».
ПРОИЗВОДСТВО
Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения
действующего вещества или веществ из вагинальных таблеток, предназначенных
для пролонгированного местного действия.
ИСПЫТАНИЯ
Распадаемость. Если вагинальные таблетки не предназначены для местного
пролонгированного действия, они должны выдерживать испытание на
распадаемость суппозиториев и пессариев (специальный метод для вагинальных
таблеток, 2.9.2). Состояние таблеток исследуют через 30 мин, если нет других
указаний в частной статье.
Вагинальные капсулы
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вагинальные капсулы
(пессарии с оболочкой)
- твердые однодозовые
лекарственные средства, в общем сходные с мягкими капсулами, отличающиеся
только формой и размером. Вагинальные капсулы могут иметь различную форму,
обычно яйцевидную. Они должны быть гладкими и однородными по внешнему виду.
ПРОИЗВОДСТВО
Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения
действующего вещества или веществ из вагинальных капсул, предназначенных для
местного пролонгированного действия.
ИСПЫТАНИЯ
Распадаемость. Если вагинальные капсулы не предназначены для местного
пролонгированного действия, они должны выдерживать испытание на
распадаемость суппозиториев и пессариев (2.9.2). Состояние капсул исследуют
через 30 мин, если нет других указаний в частной статье.
Вагинальные растворы, эмульсии и суспензии
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вагинальные растворы, эмульсии и суспензии - жидкие лекарственные средства,
предназначенные для местного действия, орошения или для применения с
диагностической целью. Они могут содержать вспомогательные вещества,
например, для обеспечения необходимой вязкости, создания или стабилизации
необходимого значения рН, повышения растворимости действующего вещества или
веществ или обеспечения стабильности лекарственного средства. Вспомогательные
вещества не должны отрицательно влиять на основное действие лекарственного
средства или, в используемых концентрациях, не должны оказывать нежелательного
местного раздражающего действия.
Вагинальные эмульсии могут расслаиваться, однако должны быстро
восстанавливаться при взбалтывании.
Вагинальные суспензии могут образовывать осадок, который быстро
ресуспендируется при взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную,
чтобы обеспечить однородность лекарственного средства при введении.
Вагинальные растворы, эмульсии и суспензии обычно выпускают в однодозовых
контейнерах, которые приспособлены для введения лекарственного средства во
влагалище или снабжены подходящей насадкой.
ПРОИЗВОДСТВО
При изготовлении вагинальных суспензий предусматривают меры,
обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль, в зависимости от
способа применения лекарственного средства.
Таблетки для приготовления вагинальных растворов или суспензий
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Таблетки для приготовления вагинальных растворов и суспензий - однодозовые
лекарственные средства, которые растворяют или диспергируют в воде
непосредственно перед применением. Они могут содержать вспомогательные
вещества, которые способствуют растворению или диспергированию или
предотвращают агрегацию частиц.
За исключением испытания на распадаемость таблетки для приготовления
растворов или суспензий для влагалищного применения соответствуют
определению, приведенному в статье «Таблетки».
После растворения или диспергирования они должны выдерживать требования,
которые предъявляют к вагинальным растворам или суспензиям соответственно.
ИСПЫТАНИЯ
Распадаемость. Таблетки для приготовления вагинальных растворов или
суспензий должны распадаться в течение
3 мин, если испытание проводят в
соответствии проводят по методике, описанной в статье «Распадаемость таблеток
и капсул» (2.9.1), используя в качестве жидкой среды воду Р при температуре от
150С до 250С.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают:
- способ приготовления вагинальных растворов или суспензий;
- условия и срок хранения раствора или суспензии после приготовления.
Мягкие лекарственные средства для вагинального применения
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
К мягким лекарственным средствам для вагинального применения относятся
мази, крема или гели.
Они обычно представляют собой однодозовые лекарственные средства в
контейнерах, снабженных подходящей насадкой.
Мягкие лекарственные средства для вагинального применения должны
выдерживать требования статьи «Мягкие лекарственные средства для местного
применения».
Вагинальные пены
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вагинальные пены должны соответствовать требованиям статьи
«Пены
медицинские».
Вагинальные тампоны
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вагинальные тампоны
- твердые однодозовые лекарственные средства,
предназначенные для введения во влагалище на определенное время.
Они должны соответствовать требованиям статьи «Тампоны медицинские».
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Лекарственные средства для ингаляций - жидкие или твердые лекарственные
средства в виде паров или аэрозолей, предназначенные для получения местного
или системного эффекта при поступлении в дыхательные пути. Лекарственные
средства для ингаляции содержат одно или более действующих веществ, которые
растворяют или диспергируют в соответствующем носителе.
Лекарственные средства для ингаляций, в зависимости от типа лекарственного
средства, содержат пропелленты, вспомогательные растворители, разбавители,
антимикробные консерванты, солюбилизирующие и стабилизирующие агенты и др.
Эти наполнители не должны оказывать неблагоприятное воздействие на функции
слизистой дыхательных путей и ее ресничек.
Лекарственные средства для ингаляций выпускают в многодозовых или
однодозовых контейнерах. Лекарственные средства для ингаляций, выпускаемые в
контейнерах под давлением, должны соответствовать требованиям статьи
«Лекарственные средства, находящиеся под давлением».
Лекарственные средства для ингаляций в виде аэрозолей (дисперсии твердых
или жидких частиц в газовой среде), применяют при помощи одного из специального
приспособления:
- распылителя;
- дозированного ингалятора, находящегося под давлением;
- сухо-порошкового ингалятора.
ПРОИЗВОДСТВО
При разработке лекарственных средств для ингаляций, в состав которых входят
антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные,
подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и
критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать
требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).
Значительная часть частиц аэрозоля, который вдыхают, оседает в легком,
поэтому необходимо контролировать их размер. Характеристики мелких частиц в
лекарственных средствах для ингаляций определяют методом, указанным в статье
«Аэродинамические испытания мелких частиц» (2.9.18).
При оценке однородности высвобождаемой дозы из многодозового ингалятора
оценивают однородность дозы при одном нажатии в начале, середине и конце
нажатия количества доз, указанных на маркировке ингалятора.
Дозированные ингаляторы, находящиеся под давлением, испытывают на
герметичность. Все ингаляторы испытывают на загрязнение посторонними
примесями по методике, приведенной в частной статье.
# ИСПЫТАНИЯ
# Проверка упаковки на герметичность. Контейнер без колпачка и
распылителя и насадки полностью погружают в водяную баню при температуре
45±50С не менее чем на 15 мин и не более чем на 30 мин для стеклянного
контейнера и не менее чем на 10 мин и не более чем на 20 мин для металлического
контейнера. Толщина слоя воды над штоком клапана должна быть не менее 1 см. Не
должно наблюдаться выделение пузырьков газа.
МАРКИРОВКА
На этикетке дозированных ингаляторов должно быть указано:
- доза, за исключением лекарственных средств, для которых доза отмерена;
-
количество нажатий на ингалятор для получения минимальной
рекомендованной дозы;
- число доз в ингаляторе.
На этикетке также указывают названия всех входящих в состав лекарственного
средства антимикробных консервантов.
Жидкие лекарственные средства для ингаляций
Различают три категории жидких лекарственных средств для ингаляций:
А. Лекарственные средства, которые переводятся в парообразное состояние.
В. Жидкие лекарственные средства для распыления.
С. Дозированные лекарственные средства для ингаляций, находящиеся под
давлением.
Жидкие лекарственные средства для ингаляций представляют собой растворы
или дисперсии.
Дисперсии применяют после встряхивания и они достаточно устойчивы, чтобы
гарантировать однородность дозирования. В их состав могут входить
вспомогательные вещества.
А. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ПЕРЕВОДЯТСЯ В ПАРООБРАЗНОЕ
СОСТОЯНИЕ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Лекарственные средства, которые переводятся в парообразное состояние,
представляют собой растворы, дисперсии или твердые лекарственные средства.
Обычно в них добавляют горячую воду и образующийся пар вдыхают.
В. ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РАСПЫЛЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Жидкие лекарственные средства для распыления преобразуются в аэрозоли при
помощи распылителей или дозированных распылителей для растворов, суспензий и
эмульсий. Для усиления растворимости действующих веществ используют
вспомогательные растворители или солюбилизаторы.
Жидкие лекарственные средства в распылителях непрерывного действия
представляют собой концентрат, который растворяют в предписанном объеме
указанной жидкости перед применением. Жидкие лекарственные средства для
распыления могут также быть приготовлены из порошков.
рН жидких лекарственных средств в распылителях непрерывного действия
должно быть не менее 3 и не более 8,5.
Суспензии и эмульсии быстро восстанавливаются при встряхивании и остаются
достаточно стабильными, чтобы обеспечить однородность дозирования.
Водные лекарственные средства для распыления, которые выпускают в
многодозовых контейнерах, могут содержать антимикробные консерванты, за
исключением лекарственных средств, которые сами обладают антимикробными
свойствами.
Распылители непрерывного действия представляет собой приспособления,
преобразующие жидкости в аэрозоли, оказывая давление на газы при помощи
ультразвука или под другим воздействием. Они позволяют вдыхать необходимую
дозу лекарственного средства с определенной скоростью. При этом образуются
частицы определенного размера, что позволяет распределяться лекарственному
средству в легких.
Дозированные распылители представляют собой приспособления, которые под
высоким давлением или в результате ультразвука превращают жидкости в аэрозоли.
Объем жидкости в распылителе отмеряется таким образом, чтобы при вдохе доза
аэрозоля полностью попадала в дыхательные пути.
С. ДОЗИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ,
НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ
Дозированные лекарственные средства для ингаляций, находящиеся под
давлением, представляют собой растворы, суспензии или эмульсии, которые
выпускают в специальных контейнерах, снабженных дозировочным клапаном, и
которые находятся под давлением с подходящими пропеллентами или
подходящими смесями растворенных пропеллентов, которые могут выступать в
роли растворителей. В состав этих лекарственных средств могут входить
вспомогательные растворители, солюбилизаторы и стабилизаторы.
Высвобожденная доза для некоторых лекарственных средств отмеривается
дозатором, также дозу вводят непосредственно с помощью ингалятора.
ИСПЫТАНИЯ
Однородность высвобождаемой дозы. Контейнеры, как правило, используют в
перевернутом виде. Для контейнеров, которые применяются вертикально,
используют методы испытания, позволяющие определять высвобожденную дозу. В
любом случае ингалятором пользуются в соответствии с описанием в инструкции по
применению.
Аппарат для сбора дозы предназначен для количественного измерения дозы. С
этой целью могут быть использованы следующие аппараты и методики.
внутренняя резьба
Трубка
наружная резьба
внутренняя резьба
присоединение вакуума
держатель фильтра
фильтр
уплотнительное
кольцо
адаптер мундштука
трубка для сбора
образца
Рисунок 0671.-1. - Аппарат для сбора дозы в дозированных лекарственных
средствах, находящихся под давлением.
Размеры указаны в миллиметрах
Аппарат (Рисунок 0671.-1) состоит из держателя фильтра в виде стального
экрана. В состав входит собирающая трубка, которая прижата или прикручена к
держателю фильтра, и адаптер, который герметично соединяет собирающую трубку
и выходное отверстие. Вакуумный ниппель соединяет систему, включающую
источник вакуума и регулятор потока. Источник должен быть отрегулирован таким
образом, чтобы воздух проходил через всю конструкцию, включая фильтр и
ингалятор, со скоростью 28,3±1,5 л/мин. Воздух быстро проходит через аппарат. Это
позволяет избежать потери действующего вещества. Фильтр и другие составляющие
части конструкции должны быть совместимы с действующим веществом и
растворителями, которые используются для извлечения действующего вещества из
фильтра. Один конец соединительной трубки сделан таким образом, чтобы
поддерживать диск напротив держателя фильтра. В собранном виде соединения
компонентов аппарата герметичны. Поэтому при воздействии вакуума на держатель
фильтра, весь воздух проходит через собирательную трубку ингалятора.
Если нет особых указаний в инструкции по применению, перед использованием
ингалятор встряхивают в течение 5 с и сбрасывают одну дозу. Вставляют ингалятор
в аппарат, отжимают клапан на некоторое время, чтобы выпустить порцию
лекарственного средства. Повторяют процедуру несколько раз. Измеряют
количество действующего вещества в собранной порции. Процедуру повторяют
дважды.
Несколько доз сбрасывают, с интервалом не менее 5 с. Когда остается (n/2)+1
доз, где n - количество доз, указанных на этикетке, собирают 4 дозы по описанной
выше методике.
Опять сбрасывают несколько доз, с интервалами не менее 5 с, пока не останется
3 дозы. Собирают три последние дозы по описанной выше методике. Для
лекарственных средств, содержащих более одного действующего вещества,
испытание на однородность высвобождаемой дозы выполняют для каждого.
Лекарственное средство выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов
находятся в пределах от 75% до 125% среднего значения, а все результаты
находятся в пределах от 65% до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из
пределов
75%
-
125%, испытание повторяют с использование двух других
ингаляторов. Не более 3 их 30 значений должны выходить за пределы 75% - 125% и
все значения должны быть в пределах 65%-135%.
Размер частиц. Используют аппарат и методику, описанную в статье
«Аэродинамические испытания мелких частиц» (2.9.18 - аппарат С или D).
Число доз в ингаляторе. Берут один ингалятор и выпускают его содержимое.
Клапан нажимают с интервалом не менее 5 с. Полученное количество доз должно
быть не меньше значения, указанного на этикетке (это испытание можно выполнять
одновременно с определением однородности высвобождаемой дозы).
Порошки для ингаляций
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Порошки для ингаляций содержат одну или несколько доз порошка. Для более
эффективного их использования, действующие вещества могут быть в смеси с
носителями. Как правило, порошки вводят с помощью порошковых ингаляторов. В
системах, имеющих дозаторы, порошок используется в капсулах или в других
удобных дозированных формах. В приспособлениях, содержащих резервуар для
порошка, доза лекарственного средства отмеряется автоматически.
ИСПЫТАНИЯ
Однородность высвобождаемой дозы. Ингалятор используют, как описано в
инструкции по применению. Аппарат для сбора дозы позволяет автоматически
отмерять количество лекарственного средства. Аппарат для сбора дозы аналогичен
тому, который описан для дозированных аэрозолей, находящихся под давлением.
Размеры его фильтра и соединительной трубки должны соответствовать скорости
потока. Образец трубки представлен на рисунке 0671.-2 и в таблице 0671.-1.
Если нет других указаний в частной статье, следует определить скорость потока и
продолжительность с помощью собирательной трубки.
Ингалятор готовят, как указано в инструкции по применению и соединяют его с
аппаратом при помощи адаптера, убедившись в герметичности соединения.
Лицевую сторону адаптера совмещают с лицевой поверхностью собирательной
трубки. Соединяют одно отверстие манометра со шкалой давления, Р1 (Рисунок
0671.-2), а второе оставляют открытым. Включают насос, открывают клапан. С
помощью контрольного клапана устанавливается давление ингалятора на уровне 4,0
кПА (40,8 см H2O). Отсоединяют ингалятор от адаптера мундштука и, не нажимая
контрольный клапан, присоединяют измеритель расхода к выходному отверстию
аппарата. Если скорость потока составляет более
100 л/мин, с помощью
контрольного клапана регулируют этот показатель в пределах
100±5 л/мин.
Замечают объемную скорость потока воздуха (тестируемая скорость потока, Q,
л/мин). Замеряют продолжительность потока (Т, сек.) - время, в течение которого 4
л воздуха проходят через ингалятор.
Следует проверить скорость потока. При скорости потока, Q, измеряют
абсолютное давление с обеих сторон контрольного клапана (точки замера давления
Р2 и Р3 представлены на рисунке 0671.-2). Если отношение Р2/Р3 ≤ 0,5 - это
критическая скорость потока. При этом следует переключиться на более сильный
насос и повторить измерение скорости потока.
Системы предварительного диспергирования. Ингалятор готовят, как указано в
инструкции по применению, и присоединяют к аппарату, используя адаптер для
герметичного соединения. Пропускают воздух через ингалятор. Повторяют
процедуру до тех пор, пока выделяется минимальное рекомендуемое количество
лекарственного средства. Собирают содержимое и определяют количество
действующего вещества.
Процедуру повторяют 9 раз.
Резервуар. Ингалятор готовят, как указано в инструкции по применению, и
присоединяют к аппарату, используя адаптер для герметичного соединения.
Пропускают воздух через ингалятор. Повторяют процедуру до тех пор, пока
выделяется минимальное рекомендуемое количество лекарственного средства.
Собирают содержимое и определяют количество действующего вещества.
Процедуру повторяют 2 раза.
Опорожняют приспособление до тех пор, пока не останется (n/2)+1 доз (n - число
доз, указанных на этикетке). Собирают 4 дозы, используя описанную методику.
Опорожняют приспособление до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3
дозы, используя описанную методику.
Для лекарственных средств, содержащих более одного действующего вещества,
выполняют испытание на однородность высвобождаемой дозы для каждого
действующего вещества.
Лекарственное средство выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов
находятся в пределах от 75% до 125% среднего значения, а все результаты
находятся в пределах от 65% до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из
пределов
75%
-
125%, испытание повторяют с использование двух других
ингаляторов. Не более 3 их 30 значений должны выходить за пределы 75% - 125% и
все значения должны быть в пределах 65%-135%.
В строго регламентированных случаях границы могут быть расширены, но не
должны превышать 150% и быть менее 50% среднего значения.
Таблица 0671.-1
Спецификации аппарата, описанного на рисунке 0671.-2
Код
Приспособление
Описание
A
Трубка для собирания
Позволяет
выполнять
количественное
образца
определение дозы. Аналогична трубке, описанной
на
Рисунке
0671.-1
с
размерами
34,85 мм (внутренний
диаметр) × 12 см (длина)
(например, продукт номер XX40 047 00, Millipore
Corporation,
Bedford,
MA
01732
с
модифицированной
отводящей
трубкой,
внутренний
диаметр
≥ 8 мм,
снабженной
продуктом Gelman номер 61631), или подобная
трубка.
B
Фильтр
47 мм фильтр, например A/E стеклянный
волокнистый фильтр (Gelman Sciences, Ann Arbor,
MI 48106), или аналог.
C
Соединитель
Внутренний диаметр ≥ 8 мм, например, короткая
металлическая муфта с короткой отводной трубкой
к Р3.
D
Вакуумная трубка
8 ± 0,5 мм (внутренний
диаметр) × 50 ± 10 см
(длина), например, силиконовая трубка с
наружным диаметром
-
14 мм и внутренним
диаметром - 8 мм.
E
Двусторонний
Горловина с минимальной резистентностью, с
электромагнитный
внутренним диаметром ≥ 8 мм и максимальным
клапан
временем ответа 100 мс (например, тип 256-A08,
Bürkert GmbH, D-74653 Ingelfingen), или аналог.
F
Вакуумный насос
Насос должен обеспечивать необходимую
скорость потока в собранном аппарате с
ингалятором для сухого порошка
(например,
продукт 1023, 1423 или 2565, Gast Manufacturing
Inc., Benton Harbor, MI 49022), или аналог. Насос
соединяют с двусторонним электромагнитным
клапаном с помощью короткой и/или широкой
вакуумной трубки (внутренний диаметр ≥ 10 мм).
G
Таймер
Таймер,
способный
погружаться
в
электромагнитный клапан в течение необходимого
времени
(например тип G814, RS Components
International, Corby, NN17 9RS, UK), или аналог.
P1
Отвод к манометру
2,2 мм (внутренний диаметр),
3,1 мм (наружный
диаметр), заполняет внутреннюю поверхность
собирательной трубки.
P1
Измерители давления
Разница давления по сравнению с атмосферным
P2
(P1) или абсолютным давлением (P2 и P3).
P3
H
Контрольный клапан
Регулирующий клапан с максимальным Cv ≥ 1,
(например, тип 8FV12LNSS, Parker Hannifin plc.,
Barnstaple, EX31 1NP, UK), или аналог.
Размер частиц. Используют аппарат и методику, описанную в статье
«Аэродинамические испытания мелких частиц» (2.9.18 - аппарат С или D).
Число доз в ингаляторе. Берут один ингалятор и выпускают его содержимое с
определенной скоростью потока. Отмечают полученное значение. Полученное
количество доз должно быть не меньше значения, указанного на этикетке (это
испытание можно выполнять одновременно с определением однородности
высвобожденной дозы).
трубка для собирания
образца
таймер
вакуумный
насос
Двусторонний
контрольный
электромагнитный
клапан
клапан
фильтр
соединитель
вакуумная трубка
адаптер
мундштука
Рисунок 0671.-2. - Аппарат для определения однородности дозы в порошковых
ингаляторах.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ
К лекарственным средствам, находящимся под давлением, предъявляют
дополнительные требования, указанные в других статьях, например,
«Лекарственные средства для ингаляций», «Жидкие лекарственные средства для
наружного применения»,
«Порошки для наружного применения»,
«Назальные
лекарственные средства» и «Ушные лекарственные средства», если нет других
указаний в частных статьях.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Лекарственные средства, находящиеся под давлением,
- лекарственные
средства, находящиеся в специальных контейнерах под давлением газа и
содержащие одно или более действующих веществ. Данные лекарственные
средства при выходе из контейнера при нажатии на клапан представляют собой
аэрозоль (дисперсию твердых или жидких частиц в газе, размер которых зависит от
назначения лекарственного средства), жидкость или мягкую пену. Давление,
необходимое для выхода лекарственного средства из контейнера, обеспечивают
соответствующие пропелленты. Лекарственные средства, находящиеся под
давлением, представляют собой раствор, эмульсию или суспензию. Они
предназначены для местного нанесения на кожу, на слизистые оболочки или
ингаляции. В состав лекарственных средств могут входить такие вспомогательные
вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, эмульгаторы, растворители, а
также скользящие вещества, предотвращающие засорение клапана.
Пропелленты. Пропелленты представляют собой сжиженные под давлением
газы, сжатые газы или низкокипящие жидкости. Сжиженными газами являются
фторированные углеводороды и углеводороды с низкой молекулярной массой, такие
как пропан или бутан. Сжатые газы - углерода диоксид, азот или азота закись.
Могут использовать смеси пропеллентов для получения лекарственного средства
с оптимальными свойствами и заданными характеристиками давления, дозы и
распыления.
Контейнеры. Контейнеры должны быть прочными и устойчивыми по отношению к
внутреннему давлению. Они могут быть изготовлены из металла, стекла, пластика
или комбинации этих материалов и не должны взаимодействовать с содержимым.
Стеклянные контейнеры должны иметь защитное пластиковое покрытие.
Распыляющие устройства. Клапан должен герметично закрывать контейнер в
нерабочем положении и обеспечивать необходимую дозу лекарственного средства в
процессе использования. На характеристику распыления влияют размеры,
количество и расположение отверстий, а также тип распыляющего устройства.
Клапаны обеспечивают непрерывный выход (клапан непрерывного действия) или
выдают отмеренное количество лекарственного средства при каждом нажатии
(клапан дозирующего действия).
Материалы, используемые для производства клапанов, не должны
взаимодействовать с содержимым контейнера.
Требования, предъявляемые к лекарственным средствам, находящимся
под давлением. Лекарственные средства, находящиеся под давлением, должны
быть оснащены соответствующим распыляющим устройством, согласно его
назначению.
Лекарственные средства должны соответствовать требованиям, предъявляемым
к пропеллентам, размеру частиц, дозе, получаемой при одном нажатии на
дозирующий клапан.
МАРКИРОВКА:
На этикетке указывают:
- способ применения;
- меры предосторожности;
- для лекарственных средств, находящихся в контейнере с клапаном
дозирующего действия, указывают количество действующего вещества в одной
дозе.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ОРОШЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Лекарственные средства для орошения - стерильные водные лекарственные
средства большого объема, предназначенные для орошения пораженных участков
тела, ран и поверхностей, например, во время хирургического вмешательства.
Лекарственными средствами для орошения являются или растворы,
приготовленные растворением одного или более действующих веществ,
электролитов или осмотически активных веществ в воде, которая соответствует
требованиям статьи «Вода для инъекций» или лекарственные средства, состоящие
только из такой воды. В последнем случае лекарственные средства должны быть
промаркированы
«вода для орошений». Обычно лекарственные средства для
орошения должны быть изотоничными.
Лекарственные средства для орошения в подходящих условиях испытания
должны быть прозрачными и практически свободными от частиц.
Лекарственные средства для орошения выпускают в однодозовых контейнерах.
Контейнеры и укупорочные средства должны соответствовать требованиям,
предъявляемым к контейнерам для лекарственных средств для парентерального
применения (3.2.1 и 3.2.2). Однако приспособление к контейнеру для введения
лекарственного средства не может быть совместимо с приспособлением для
внутривенных инъекций и не может позволять использование лекарственных
средств для орошения для внутривенных инъекций.
ПРОИЗВОДСТВО
Лекарственные средства для орошения производят с использованием
материалов и методов, обеспечивающих их стерильность и исключающих
возможность их последующего загрязнения и развитие микроорганизмов в
соответствии с требованиями статьи
«Методы приготовления стерильных
продуктов» (5.1.1).
ИСПЫТАНИЯ
Определение массы или объема содержимого контейнера
(2.9.28).
Лекарственные средства для орошения, выпускаемые в однодозовых контейнерах,
должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера.
Стерильность
(2.6.1). Лекарственные средства для орошений должны
выдерживать испытание на стерильность.
Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Не более 0,5 IU в 1 мл.
Пирогены
(2.6.8). Лекарственные средства для орошения, для которых
невозможно провести валидационные испытания на бактериальные эндотоксины,
должны выдерживать испытание на пирогены. Если нет других указаний в частной
статье, вводят на 1 кг массы кролика 10 мл лекарственного средства.
МАРКИРОВКА
На этикетке указывают:
- лекарственное средство не может быть использовано для инъекций;
- лекарственное средство должно быть использовано за один раз, а любая
неиспользованная часть должна быть уничтожена.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
Требования данной статьи не распространяются на лекарственные средства,
изготовленные из человеческой крови, иммунологические лекарственные
средства или радиофармацевтические лекарственные средства.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Лекарственные средства для парентерального применения
- стерильные
лекарственные средства, предназначенные для введения путём инъекций, инфузий
или имплантаций в организм человека или животного. Для приготовления
лекарственных средств для парентерального применения используют
вспомогательные вещества, например, обеспечивающие изотоничность
лекарственных средств относительно крови, регулирующие pH, улучшающие
растворимость действующих веществ, предотвращающие их разложения,
содержание .. 61 62 63 64 ..