ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год)

ям, обусловленным непредвиденным замораживанием, которое может произойти

при транспортировании готового лекарственного средства. Контейнеры должны

быть прозрачными для того, чтобы обеспечить возможность визуального осмотра

содержимого в любой момент, если нет других предписаний.

Пустые контейнеры не должны иметь дефектов, которые могли бы привести к

просачиванию, наполненные и закрытые контейнеры не должны проявлять при-

знаков просачивания.

Для соответствующего сохранения некоторых лекарственных средств кон-

тейнер следует упаковывать в защитную упаковку. В этом случае первичную

оценку сохранности проводят, используя контейнер в упаковке.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. Раствор S используют в течение 4 ч после приготовления.

Контейнер наполняют водой Р до номинального объема и укупоривают его, по

возможности используя обычные укупорочные средства; можно закрыть контей-

нер фольгой алюминиевой. Нагревают контейнер в автоклаве таким образом,

чтобы за 20-30 мин температура достигла (121+2)⁰С, и выдерживают при этой

температуре в течение 30 мин. Если нагревание при температуре 121⁰С ведет к

разрушению контейнера, нагревание ведут при температуре 100⁰С в течение 2 ч.

Контрольный раствор. Параллельно с раствором S готовят контрольный

раствор, используя воду Р и колбу из боросиликатного стекла, закрытую фольгой

алюминиевой.

Внешний вид раствора S. Раствор S должен быть прозрачным (2.2.1) и бес-

цветным (2.2.2, Метод II).

Кислотность или щелочность. К объему раствора S, соответствующему

4% номинального объема контейнера, прибавляют 0,1 мл раствора фенолфта-

леина Р. Раствор должен быть бесцветным. Для изменения окраски раствора на

розовую должно потребоваться 0,4 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. При-

бавляют 0,8 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной и 0,1 мл рас-

твора метилового красного Р. Окрашивание раствора должно измениться до

оранжево-красного или красного.

Оптическая плотность (2.2.25). Измеряют оптическую плотность раствора S

в области от 230 нм до 360 нм, используя контрольный раствор в качестве рас-

твора сравнения (см. раствор S). Оптическая плотность не должна превышать

0,20.

Восстановители. К 20,0 мл раствора S прибавляют 1 мл кислоты серной

разведенной Р и 20,0 мл 0,002 М раствора калия перманганата. Кипятят с об-

ратным холодильником в течение 3 мин и сразу охлаждают. К полученному рас-

твору прибавляют 1 г калия иодида Р и немедленно титруют 0,01 М раствором

натрия тиосульфата, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора крах-

мала Р. Параллельно проводят контрольный опыт, используя 20,0 мл контрольно-

го раствора. Разность между объемами титранта не должна превышать 1,5 мл.

Прозрачность. Контейнер, предварительно использованный для приготов-

ления раствора S, наполняют суспензией с первичной мутностью (2.2.1), разве-

денной в соотношении 1:200 для контейнеров, изготовленных из полиэтилена или

полипропилена, и 1:400 для других контейнеров, в количестве, равном номиналь-

ному объему контейнера. При просмотре через контейнер и в сравнении с контей-

нером, наполненным водой Р, должно быть заметно помутнение.

МАРКИРОВКА

Маркировка партии пустых контейнеров содержит:

- наименование и адрес изготовителя,

- номер серии, который позволяет проследить историю контейнера и поли-

мерного материала, из которого он изготовлен.

3.2.3. СТЕРИЛЬНЫЕ ПЛАСТМАССОВЫЕ КОНТЕЙНЕРЫ

ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ КРОВИ И ЕЕ КОМПОНЕНТОВ

Пластмассовые контейнеры для сбора, хранения, обработки и переливания

крови и ее компонентов производят из одного или нескольких полимеров, если

необходимо, с использованием добавок. Состав и условия производства контей-

неров регламентируются соответствующими компетентными органами в соответ-

ствии с действующим национальным законодательством и международными тре-

бованиями.

Если состав материалов разных частей контейнера соответствует конкрет-

ным спецификациям, их качество контролируется методами, описанными в дан-

ных спецификациях (см. раздел 3.1. «Материалы, используемые для производ-

ства контейнеров» и его подразделы).

Материалы, отличные от тех, что описаны в Фармакопее, могут быть исполь-

зованы для производства контейнеров в том случае, если их состав утвержден

компетентным уполномоченным органом, а также, если полученные контейнеры

отвечают требованиям для стерильных пластмассовых контейнеров для челове-

ческой крови и ее компонентов.

В нормальных условиях при использовании материалы не должны выделять

мономеры или другие вещества в количествах, вредных для человека или вызы-

вающих аномальные изменения крови.

Контейнеры могут содержать растворы антикоагулянтов в зависимости от их

предполагаемого использования и должны быть стерильными.

Каждый контейнер снабжается приспособлениями в зависимости от его

предполагаемого использования. Контейнер может быть в виде одного элемента.

Контейнер для отбора крови может быть соединен одной или несколькими труб-

ками к другому (одному или нескольким контейнерам) для разделения компонен-

тов крови в закрытой системе.

Форма и размер выходного отверстия должны обеспечивать соединение кон-

тейнера с устройством для подачи крови. Защитное покрытие иглы для отбора

крови и дополнительных элементов должно обеспечивать сохранение стерильно-

сти. Они должны легко отсоединяться и иметь контроль первого вскрытия.

Емкость контейнеров связана с номинальным объемом, который установлен

соответствующим национальным органом в соответствии с объемом раствора ан-

тикоагулянта. Номинальный объем - это объем крови, который следует собрать в

контейнер. Контейнеры должны иметь такую форму, чтобы после их наполнения

обеспечить возможность центрифугирования.

Контейнеры должны быть обеспечены соответствующим приспособлением

для подвешивания и фиксации, которое не должно быть помехой для отбора, хра-

нения, обработки и переливания крови.

Контейнеры должны быть упакованы в герметичную защитную упаковку.

ОПИСАНИЕ

Контейнер должен быть достаточно прозрачным для визуального контроля

содержимого до и после отбора крови и достаточно эластичным для обеспечения

минимального сопротивления в процессе наполнения и опустошения от содержи-

мого в нормальных условиях. Наполненный контейнер может содержать не более

5 мл воздуха.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S1. Наполняют контейнер 100 мл стерильного, свободного от пиро-

генных веществ раствора 9 г/л натрия хлорида Р. Закрывают и нагревают в авто-

клаве таким образом, чтобы температура содержимого поддерживалась на уровне

110⁰С в течение 30 мин.

Если испытуемый контейнер содержит раствор антикоагулянта, содержимое

удаляют, промывают контейнер 250 мл воды для инъекций Р при температуре

(20±1)⁰С и сливают промывную жидкость.

Раствор S2. Количество воды для инъекций Р, соответствующее предпола-

гаемому объему раствора антикоагулянта, помещают в контейнер. Закрывают

контейнер и нагревают в автоклаве таким образом, чтобы температура содержи-

мого поддерживалась на уровне 110⁰С в течение 30 мин. После охлаждения до-

бавляют воду для инъекций Р до номинального объема контейнера.

Если испытуемый контейнер содержит раствор антикоагулянта, содержимое

удаляют и обрабатывают его, как описано выше.

Устойчивость к центрифугированию. Помещают в контейнер количество

воды Р, подкисленной 1 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р, соот-

ветствующее его номинальному объему. Заворачивают контейнер в абсорбирую-

щую бумагу, пропитанную разведенным в соотношении 1:5 раствором бромфе-

нолового синего Р1 или другим подходящим индикатором, и высушенную. Цен-

трифугируют со скоростью 5000 об/мин в течение 10 мин. Не должно наблюдаться

протекания раствора на индикаторную бумагу, а также каких-либо изменений

формы контейнера.

Устойчивость к растяжению. Помещают в контейнер количество воды Р,

подкисленной 1 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р, соответствую-

щее его номинальному объему. Подвешивают контейнер с помощью приспособ-

ления для подвешивания за конец, противоположный трубке для отбора крови и

вдоль оси трубки добавляют усилие в 20 Н (2,05 кгс). Поддерживают усилие рас-

тяжения в течение 5 с. Повторяют испытание, добавляя усилие к каждому эле-

менту контейнера для наполнения и опустошения контейнера. Не должно проис-

ходить разрывов и других повреждений контейнера.

Герметичность. Контейнер, который прошел испытание на устойчивость к

растяжению, помещают между двумя пластинами, покрытыми абсорбирующей

бумагой, пропитанной разведенным в соотношении 1:5 раствором бромфеноло-

вого синего Р1 или другим подходящим индикатором, и высушенной. Постепенно

прикладывают усилие к пластинам для сжатия контейнера таким образом, чтобы

его внутреннее давление (т.е. разность между приложенным и атмосферным дав-

лением) достигло 67 кПа в течение 1 мин. Поддерживают давление на этом уров-

не в течение 10 мин. На индикаторной бумаге, а также в любой из точек присое-

динения элементов не должно наблюдаться следов протекания.

Проницаемость для паров. Если контейнер содержит раствор антикоагу-

лянта, наполняют его раствором 9 г/л натрия хлорида Р в объеме, равном объе-

му крови, для которого он предназначен.

Если контейнер пустой, то его наполняют соответствующим количеством

смеси раствора антикоагулянта и раствора натрия хлорида. Закрывают контей-

нер, взвешивают его и оставляют при температуре (5±1)⁰С в атмосфере с относи-

тельной влажностью (50±5) % в течение 21 дня. По окончании этого периода по-

теря в массе не должна превышать 1 %.

Удаление содержимого под давлением. Наполняют контейнер водой Р при

температуре (5±1)⁰С в количестве, равном его номинальному объему. Присоеди-

няют приспособление для переливания крови без внутривенной канюли к одному

из элементов. Сжимают контейнер таким образом, чтобы внутреннее давление

(т.е. разность между приложенным и атмосферным давлением) при удалении его

содержимого достигло 40 кПа. Контейнер должен освобождаться от содержимого

в течение не более 2 мин.

Скорость наполнения. С помощью трубки для отбора крови (снабженной

иглой) присоединяют контейнер к резервуару, содержащему раствор, вязкость ко-

торого соответствует вязкости крови, например, раствор 335 г/л сахарозы Р с тем-

пературой 37⁰С. Поддерживают внутреннее давление в резервуаре (т.е. разность

между приложенным и атмосферным давлением) на уровне 9,3 кПа, при этом ос-

нова резервуара и верхняя часть контейнера должны находиться на одном уров-

не. Объем жидкости, который набирается в контейнер в течение 8 мин, не должен

быть меньше номинального объема контейнера.

Устойчивость к колебанию температуры. Контейнер помещают в камеру с

температурой от 20⁰С до 23⁰С. Быстро охлаждают с глубоким замораживанием до

температуры -80⁰С и выдерживают при этой температуре в течение 24 ч. Подни-

мают температуру до 50⁰С и выдерживают в течение 12 ч. Охлаждают до комнат-

ной температуры. Контейнер должен выдерживать испытания на устойчивость к

центрифугированию, устойчивость к растяжению, герметичность, проницаемость

для паров, удаление содержимого под давлением и скорость наполнения, описан-

ные выше.

Прозрачность. Контейнер наполняют до номинального объема суспензией с

первичной мутностью (2.2.1), разбавленной таким образом, чтобы оптическая

плотность (2.2.25) при длине волны 640 нм составляла от 0,37 до 0,43 (фактор

разведения около 1:16). Мутность суспензии должна быть сравнима с мутностью

воды Р при наполнении идентичного контейнера.

Экстрагируемые вещества. Испытания проводят такими методами, чтобы

контакт между контейнером и его содержимым как можно ближе соответствовал

их контакту в реальных условиях использования контейнера.

Условия контакта, а также испытания, которые следует выполнять для элюа-

тов, описаны, в зависимости от природы материала, в требованиях к конкретному

классу контейнера.

Гемолитические эффекты в буферных системах

Основной буферный раствор. Растворяют

90,0 г натрия хлорида Р,

34,6 г натрия гидрофосфата Р и 2,43 г натрия дигидрофосфата Р в воде Р и

доводят объем раствора тем же растворителем до 1000 мл.

Буферный раствор А₀. К 30,0 мл основного буферного раствора прибавляют

10,0 мл воды Р.

Буферный раствор В₀. К 30,0 мл основного буферного раствора прибавляют

20,0 мл воды Р.

Буферный раствор С₀. К 15,0 мл основного буферного раствора прибавляют

85,0 мл воды Р.

Помещают 1,4 мл раствора S2 в каждую из трех пробирок центрифуги. В про-

бирку I прибавляют 0,1 мл буферного раствора А₀, в пробирку II - 0,1 мл буферно-

го раствора В₀, в пробирку III - 0,1 мл буферного раствора С₀. В каждую из проби-

рок добавляют 0,02 мл свежей гепаринизированной человеческой крови, тща-

тельно перемешивают и нагревают на водяной бане при температуре (30±1)⁰С в

течение 40 мин. Используют кровь, отобранную менее чем за 3 ч или кровь, ото-

бранную в раствор антикоагулянта - раствор цитрат - фосфат - декстрозы (ЦФД)

- менее чем за 24 ч до проведения испытания.

Готовят три раствора, содержащих соответственно:

3,0 мл буферного раствора А₀ и 12,0 мл воды Р (раствор А₁),

4,0 мл буферного раствора В₀ и 11,0 мл воды Р (раствор В₁),

4,75 мл буферного раствора С₀ и 10,25 мл воды Р (раствор С₁).

В пробирки центрифуги I, II, III прибавляют соответственно 1,5 мл раствора

А₁, 1,5 мл раствора В₁ и 1,5 мл раствора С₁. Параллельно готовят три другие про-

бирки центрифуги, заменяя раствор S2 водой Р. Центрифугируют одновременно

пробирки с испытуемым и контрольным растворами в горизонтальной центрифуге

со скоростью 2500 об/мин в течение 5 мин. После центрифугирования измеряют

оптическую плотность (2.2.25) растворов при длине волны 540 нм, используя в ка-

честве раствора сравнения основной буферный раствор. Гемолитическое число

(%) вычисляют по формуле:

exp

¥100

100

где:

А₁₀₀ - оптическая плотность раствора из пробирки III,

А_exp - оптическая плотность раствора из пробирки I или II или соответствую-

щих контрольных растворов.

Гемолитическое число раствора из пробирки I должно быть не более 10 %, а

гемолитическое число раствора из пробирки II не должно отличаться более, чем

на 10 % от соответствующего контрольного раствора.

Стерильность (2.6.1). Контейнеры должны выдерживать испытание на сте-

рильность. В асептических условиях помещают в контейнер 100 мл стерильного

раствора 9 г/л натрия хлорида Р и встряхивают контейнер до тех пор, пока его

внутренняя стенка не будет полностью смочена. Фильтруют содержимое контей-

нера через мембранный фильтр, а затем помещают мембрану в соответствующую

питательную среду, как описано в испытании на стерильность.

Пирогенные вещества (2.6.8). Раствор S1 должен выдерживать испытание

на пирогенность. На 1 кг массы кролика вводят 10 мл раствора.

Аномальная токсичность (2.6.9). Раствор S1 должен выдерживать испыта-

ние на аномальную токсичность. Каждой мыши вводят 0,5 мл раствора.

УПАКОВКА

Контейнеры упаковывают в защитную упаковку.

При удалении контейнера из упаковки не должно наблюдаться протекание и

рост микроорганизмов. Защитная оболочка должна быть достаточно крепкой, что-

бы выдерживать хранение в обычных условиях.

Защитная оболочка должна быть такой, чтобы ее невозможно было открыть и

повторно закрыть без видимых следов.

МАРКИРОВКА

Маркировка контейнеров должна соответствовать требованиям национально-

го законодательства и международным требованиям. На этикетке указывают:

- наименование и адрес производителя,

- номер серии, который позволяет проследить историю контейнера и поли-

мерного материала, из которого он был изготовлен.

Часть этикетки оставляют незаполненной для:

- указания группы крови, номера поставки и другой информации в соответст-

вии с национальным законодательством и международными требованиями, а так-

же свободное место для дополнительной информации.

На этикетке защитной упаковки или этикетке контейнера, видимой сквозь

оболочку, указывают:

- дату истечения срока годности,

«После удаления из защитной оболочки контейнер необходимо использо-

вать в течение 10 дней».

Чернила или другие вещества, используемые для печати этикеток, не долж-

ны проникать в материал контейнера, надписи должны быть четкими в течение

всего времени использования контейнера.

3.2.4. ПУСТЫЕ СТЕРИЛЬНЫЕ КОНТЕЙНЕРЫ ИЗ ПЛАСТИФИ-

ЦИРОВАННОГО ПОЛИВИНИЛХЛОРИДА ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ

КРОВИ И ЕЕ КОМПОНЕНТОВ

Если нет других указаний в соответствии со статьей «Стерильные пласт-

массовые контейнеры для человеческой крови и компонентов крови» (3.2.3.),

природа и состав материалов, из которых изготавливают контейнеры, должны со-

ответствовать требованиям статьи «Материалы для контейнеров для человече-

ской крови и компонентов крови» (3.1.1).

ИСПЫТАНИЯ

Контейнеры должны выдерживать испытания, обозначенные в статье «Сте-

рильные пластмассовые контейнеры для человеческой крови и компонентов

крови» (3.2.3), а также следующие испытания для определения экстрагируемых

веществ.

Раствор сравнения. Воду для инъекций Р нагревают в колбе из боросили-

катного стекла в автоклаве при температуре 110⁰С в течение 30 мин.

Окислители. Свежеприготовленный раствор S2 (3.2.3) помещают в колбу из

боросиликатного стекла в количестве, соответствующем 8% от номинального

объема контейнера. Одновременно с испытуемым раствором в другой колбе из

боросиликатного стекла готовят контрольный раствор, используя такой же объем

свежеприготовленного раствора сравнения. К каждому раствору прибавляют по

20,0 мл 0,002 М раствора калия перманганата и 1 мл кислоты серной разведен-

ной Р. Выдерживают в защищенном от света месте в течение 15 мин. К каждому

раствору прибавляют 0,1 г калия йодида Р. Выдерживают в защищенном от света

месте в течение 5 мин и немедленно титруют 0,01 М раствором натрия тио-

сульфата, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора крахмала Р. Раз-

ность между объемами титранта не должна превышать 2,0 мл.

Кислотность или щелочность. К объему раствора S2, соответствующего

4% номинального объема контейнера, прибавляют 0,1 мл раствора фенолфта-

леина Р. Раствор должен быть бесцветным. Для изменения окраски раствора на

розовую должно потребоваться 0,4 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. При-

бавляют 0,8 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной и 0,1 мл рас-

твора метилового красного Р. Окрашивание раствора может измениться до

оранжево-красного или красного.

Хлориды (2.4.4).15 мл раствора S2 должны выдерживать испытания на хло-

риды (0,4 ppm). Эталонный раствор готовят с использованием 1,2 мл эталонного

раствора хлорида (5 ppm Cl) Р и 13,8 мл воды Р.

Аммоний (2.4.1). 5 мл раствора S2 доводят водой Р до объема 14 мл. Рас-

твор должен выдерживать испытания на аммоний (2 ppm).

Сухой остаток. 100 мл раствора S2, предварительно подогретого до темпе-

ратуры 105⁰С, выпаривают досуха в стакане из боросиликатного стекла необхо-

димой вместимости. 100 мл раствора сравнения выпаривают досуха в тех же ус-

ловиях (контрольный опыт). Сушат до постоянной массы при температуре от

100⁰С до 105⁰С. Масса остатка от раствора S2 не должна превышать 3 мг с уче-

том контрольного опыта.

Оптическая плотность (2.2.25). Измеряют оптическую плотность раствора

S2 в области от 230 нм до 360 нм относительно раствора сравнения. Оптическая

плотность в области от 230 нм до 250 нм не должна превышать 0,30 и в области

от

251 нм до 360 нм не должна превышать 0,10.

Экстрагируемый ди(2-этилгексил)фталат. В качестве экстрагента исполь-

зуют спирт Р, разбавленный водой Р до получения относительной плотности

(2.2.5) от 0,9389 до 0,9395, определенной с помощью пикнометра.

Основной раствор. 0,100 г ди(2-этилгексил)фталата Р растворяют в экст-

рагенте и доводят объем раствора тем же растворителем до 100,0 мл.

Эталонные растворы:

(а) 20,0 мл основного раствора доводят экстрагентом до объема 100,0 мл.

(b) 10,0 мл основного раствора доводят экстрагентом до объема 100,0 мл.

(d) 2,0 мл основного раствора доводят экстрагентом до объема 100,0 мл.

(e) 1,0 мл основного раствора доводят экстрагентом до объема 100,0 мл.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25) эталонных растворов в максимуме

при длине волны 272 нм, используя экстрагент в качестве раствора сравнения, и

строят кривую зависимости оптической плотности от концентрации

ди(2-этилгексил)фталата.

Методика экстракции. Контейнер наполняют экстрагентом, используя до-

норскую трубку и иглу или адаптер. Объем экстрагента, предварительно подогре-

того до температуры 37⁰С в плотно закупоренной колбе, составляет половину но-

минального объема контейнера. Полностью удаляют воздух из контейнера и гер-

метично закрывают донорскую трубку. Заполненный контейнер опускают в гори-

зонтальном положении в водяную баню, в которой поддерживают температуру

(37±1)⁰С в течение (60±1) мин, не встряхивая. Вынимают контейнер из водяной

бани, аккуратно переворачивают его десять раз, потом переносят содержимое в

стеклянную колбу. Сразу же измеряют оптическую плотность в максимуме при

длине волны 272 нм, используя экстрагент в качестве раствора сравнения.

Определяют содержание ди(2-этилгексил)фталата в миллиграммах на 100

мл экстракта, используя градуировочный график. Содержание не должно превы-

шать:

- 10 мг на 100 мл для контейнеров с номинальным объемом от 300 мл до 500

мл;

- 13 мг на 100 мл для контейнеров с номинальным объемом от 150 мл до 300

мл;

- 14 мг на 100 мл для контейнеров с номинальным объемом до 150 мл.

УПАКОВКА

Как обозначено в разделе «Стерильные пластмассовые контейнеры для

человеческой крови и компонентов крови» (3.2.3).

МАРКИРОВКА

Как обозначено в разделе «Стерильные пластмассовые контейнеры для

человеческой крови и компонентов крови» (3.2.3).

3.2.5. СТЕРИЛЬНЫЕ КОНТЕЙНЕРЫ ИЗ ПЛАСТИФИЦИРОВАН-

НОГО ПОЛИВИНИЛХЛОРИДА ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ КРОВИ, СО-

ДЕРЖАЩИЕ РАСТВОР АНТИКОАГУЛЯНТА

Стерильные пластмассовые контейнеры, содержащие раствор антикоагулян-

та, которые соответствуют требованиям раздела «Растворы антикоагулянтов и

консервантов для человеческой крови (0209)», используют для сбора, хранения и

введения крови. Перед наполнением они должны соответствовать описанию и ха-

рактеристикам, приведенным в разделе «Пустые стерильные контейнеры из

пластифицированного поливинилхлорида для человеческой крови и компонен-

тов крови» (3.2.4).

Если нет других указаний в соответствии со статьей «Стерильные пласт-

массовые контейнеры для человеческой крови и компонентов крови» (3.2.3.),

природа и состав материалов, из которых изготавливают контейнеры, должны со-

ответствовать требованиям статьи «Материалы для контейнеров для человече-

ской крови и компонентов крови» (3.1.1).

ИСПЫТАНИЯ

Контейнеры должны выдерживать испытания, обозначенные в статье «Сте-

рильные пластмассовые контейнеры для человеческой крови и компонентов

крови» (3.2.3), а также следующие испытания - определение объема раствора ан-

тикоагулянта и определение экстрагируемых веществ.

Объем раствора антикоагулянта. Раствор антикоагулянта переносят из

контейнера в градуированный цилиндр. Объем не должен отличаться от обозна-

ченного на этикетке более чем на ±10%.

Спектрофотометрическое определение (2.2.25). Измеряют оптическую

плотность раствора антикоагулянта из контейнера в области длин волн от 250 нм

до 350 нм, используя раствор антикоагулянта того же состава, который не был в

контакте с пластическим материалом, в качестве раствора сравнения. Оптическая

плотность в максимуме при длине волны 280 нм не должна превышать 0,5.

Экстрагируемый ди(2-этилгексил)фталат. Раствор антикоагулянта акку-

ратно удаляют из контейнера с помощью гибкой соединительной трубки. Исполь-

зуя воронку, соединенную с трубкой, наполняют контейнер водой Р, оставляют в

контакте в течение 1 мин, аккуратно сдавливая контейнер, потом полностью осво-

бождают от содержимого. Повторяют промывание.

Контейнер, освобожденный от содержимого и промытый таким образом, дол-

жен выдерживать испытания на экстрагируемый ди(2-этилгексил)фталат, обозна-

ченные в разделе «Пустые стерильные пластмассовые контейнеры из пла-

стифицированного поливинилхлорида для человеческой крови и компонентов

крови» (3.2.4).

УПАКОВКА И МАРКИРОВКА

Как обозначено в разделе «Стерильные пластмассовые контейнеры для

человеческой крови и компонентов крови» (3.2.3).

3.2.6. КОМПЛЕКТЫ ДЛЯ ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ И

КОМПОНЕНТОВ КРОВИ

Комплекты для переливания крови и компонентов крови состоят, обычно, из

пластмассовой трубки, к которой присоединены остальные элементы, необходи-

мые для использования комплекта для переливания крови надлежащим образом.

Комплекты включают в себя приспособление для прокалывания пробки, фильтр

для крови, капельницу, регулятор потока, соединительный элемент Luer и, как

правило, приспособление для инъекций во время переливания. Если комплекты

предназначены для использования с контейнерами, для которых необходим воз-

душный фильтр, его можно включить в приспособление для прокалывания пробки

или можно использовать другое приспособление для введения воздуха. Камера,

включающая фильтр для крови, капельница и основная трубка должны быть про-

зрачными. Используемые материалы и модель комплекта для переливания выби-

рают так, чтобы исключить гемолитические эффекты. Комплекты должны соответ-

ствовать действующим на данный момент стандартам размеров и эксплуатацион-

ных характеристик.

Все части комплекта, которые могут находиться в контакте с кровью и ее

компонентами, должны быть стерильными и свободными от пирогенных веществ.

Каждый комплект помещается в индивидуальную упаковку, которая обеспечивает

стерильность содержимого. Комплекты нельзя стерилизовать или использовать

повторно.

Комплекты для переливания крови и ее компонентов должны быть изготов-

лены в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики

для медицинского оборудования, а также требованиями соответствующих нацио-

нальных регламентирующих документов.

ИСПЫТАНИЯ

Испытания проводятся на стерильных комплектах.

Раствор S. Готовят замкнутую циркуляционную систему из трех комплектов и

сосуда из боросиликатного стекла вместимостью 300 мл. Присоединяют к сосуду

термостат, который поддерживает температуру жидкости в сосуде на уровне

(37±1)⁰С. Пропускают через систему в направлении переливания 250 мл воды для

инъекций Р в течение 2 ч со скоростью 1 л/ч (например, с помощью перистальти-

ческого насоса, присоединенного к максимально меньшему участку силиконовой

трубки). Собирают весь раствор и охлаждают.

Внешний вид раствора S. Раствор S должен быть прозрачным (2.2.1) и бес-

цветным (2.2.2., Метод II).

Кислотность или щелочность. К

25 мл раствора S прибавляют

0,15 мл раствора BRP индикатора Р. Для изменения окраски раствора на синюю

должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. К

25 мл раствора S прибавляют 0,2 мл раствора метилового оранжевого Р. Для

изменения окраски раствора должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М рас-

твора кислоты хлористоводородной.

Оптическая плотность (2.2.25). Оптическая плотность раствора S в диапа-

зоне длин волн от 230 нм до 250 нм не должна превышать 0,30. В диапазоне длин

волн от 251 нм до 360 нм - не должна превышать 0,15.

Этиленоксид. Если на этикетке указано, что для стерилизации использовал-

ся этиленоксид, то его содержание, определенное нижеописанным методом, не

должно превышать 10 ppm. Определение проводят методом газовой хроматогра-

фии (2.2.28).

Условия хроматографирования:

- колонка из нержавеющей стали длиной 1,5 м, с внутренним диаметром

6,4 мм, заполненная сорбентом диатомит силанизированный для газовой

хроматографии Р, импрегнированным макроголем 1500 Р (3 г на 10 г),

- газ-носитель - гелий для хроматографии Р; скорость газа-носителя -

20 мл/мин;

- детектор пламенно-ионизационный;

- температура колонки - 40⁰С;

- температура блока ввода проб - 100⁰С;

- температура детектора - 150⁰С.

Проверяют отсутствие пиков, выходящих одновременно с пиком этиленокси-

да, проводя в следующих условиях хроматографирования испытание на несте-

рильных комплектах:

- колонка из нержавеющей стали длиной 3 м, с внутренним диаметром

3,2 мм, заполненная сорбентом диатомит силанизированный для газовой

хроматографии Р, импрегнированным трисцианоэтоксипропаном Р (2 г на 10 г),

- газ-носитель - гелий для хроматографии Р; скорость газа-носителя -

20 мл/мин;

- детектор пламенно-ионизационный;

- температура колонки - 60⁰С;

- температура блока ввода проб - 100⁰С;

- температура детектора - 150⁰С.

Раствор этиленоксида. Готовят в вытяжном шкафу. Во флакон вместимо-

стью 50 мл помещают 50,0 мл диметилацетамида Р, укупоривают, закрепляют

пробку и взвешивают с точностью до 0,1 мг. Полиэтиленовый или полипропилено-

вый шприц вместимостью 50 мл наполняют газообразным этиленоксидом Р, ос-

тавляют газ в контакте со шприцем в течение 3 мин, освобождают шприц от со-

держимого и снова наполняют его 50 мл газообразного этиленоксида Р. Присое-

диняют к шприцу гиподермальную иглу и уменьшают объем газа в шприце от 50

мл до 25 мл. Медленно вводят эти 25 мл во флакон, аккуратно встряхивая и пре-

дотвращая контакт между иглой и жидкостью. Снова взвешивают флакон: увели-

чение массы должно составлять от 45 мг до 60 мг, эта величина используется для

расчета точной концентрации раствора (около 1 г/л).

Испытание. После удаления упаковки взвешивают комплект. Разрезают его

на части с максимальным размером сторон 1 см и помещают во флакон вмести-

мостью от 250 мл до 500 мл, содержащий 150 мл диметилацетамида Р. Укупори-

вают флакон и закрепляют пробку. Помещают флакон в сушильный шкаф с тем-

пературой (70±1)⁰С на 16 ч. Отбирают из флакона 1 мл горячего газа и вводят в

колонку. Содержание этиленоксида вычисляют, используя градуировочный гра-

фик по высоте полученных пиков.

Градуировочный график. В серию из семи флаконов аналогичных флакону

для испытания, содержащих по 150 мл диметилацетамида Р, помещают 0 мл,

0,05 мл, 0,10 м, 0,20 мл, 0,50 мл, 1,00 мл и 2,00 мл раствора этиленоксида соот-

ветственно. Полученные таким образом растворы содержат 0 мкг, 50 мкг, 100 мкг,

200 мкг, 500 мкг, 1000 мкг и 2000 мкг этиленоксида. Флаконы укупоривают, закреп-

ляют пробки и помещают в сушильный шкаф при температуре (70±1)⁰С на 16 ч.

Отбирают из каждого флакона по 1 мл горячего газа, вводят в колонку, по высоте

полученных пиков и содержанию этиленоксида в каждом флаконе строят градуи-

ровочный график.

Восстановители. Испытание проводят в течение 4 ч после приготовле-

ния раствора S. К 20,0 мл раствора S прибавляют 1 мл кислоты серной разве-

денной Р и 20,0 мл 0,002 М раствора калия перманганата. Кипятят в течение 3

мин и сразу охлаждают. Прибавляют 1 г калия иодида Р и титруют 0,01 М раство-

ром натрия тиосульфата, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора

крахмала Р. Параллельно проводят контрольный опыт, используя 20 мл воды для

инъекций Р. Разность между объемами титранта не должна превышать 2,0 мл.

Посторонние вещества. Через входное отверстие наполняют контейнер

раствором 0,1 г/л натрия лаурилсульфата Р, предварительно профильтрован-

ным через стеклянный фильтр (16) и нагретым до температуры 37⁰С. Собирают

жидкость, вытекающую из выходного отверстия. При просматривании в соответ-

ствующих условиях жидкость должна быть прозрачной и свободной от каких-либо

видимых частиц или волокон (предполагается, что частицы и волокна диаметром

50 мкм и более видны невооруженным глазом).

Скорость потока. Через полный комплект с полностью открытым регулято-

ром потока пропускают 50 мл раствора с вязкостью 3 мПа·с (3 сП) (например,

раствор 33 г/л макроголя 4000 Р при температуре 20⁰С) под гидростатическим

давлением, соответствующим 1 м. Время, необходимое для протекания 50 мл

раствора, не должно превышать 90 с.

Устойчивость к сжатию. Герметизируют концы комплекта и все входные от-

верстия для воздуха. Присоединяют комплект к выходному отверстию для сжатого

воздуха, снабженного регулятором давления. Помещают контейнер в резервуар с

водой при температуре от 20⁰С до 23⁰С. Постепенно подают избыточное давле-

ние величиной 100 кПа и выдерживают в течение 1 мин. Из комплекта не должны

выделяться пузырьки воздуха.

Прозрачность. В качестве стандартной суспензии выступает суспензия с

первичной мутностью (2.2.1), разбавленная в соотношении 1:8 для комплектов с

трубкой с внешним диаметром менее 5 мм и разбавленная в соотношении 1:16

для комплектов с трубкой с внешним диаметром 5 мм и более. Пропускают стан-

дартную суспензию через комплект и сравнивают с другим комплектом из этой се-

рии, заполненным водой Р. Должно наблюдаться наличие мутности и пузырьки.

Сухой остаток. 50,0 мл раствора S выпаривают досуха на водяной бане и

высушивают до постоянной массы в сушильном шкафу при температуре (100-

105)⁰С. Параллельно проводят контрольный опыт, используя 50,0 мл воды для

инъекций Р. Разность между массами сухих остатков не должна превышать 1,5 мг.

Стерильность (2.6.1). Комплекты должны выдерживать испытания на сте-

рильность. Если требуется, чтобы комплект был стерильным только изнутри, про-

пускают через него 50 мл буферного раствора с натрия хлоридом и пептоном с pH

7,0 (2.6.12) , затем анализируют его методом мембранной фильтрации.

Если комплект должен быть стерильным снаружи и изнутри, вскрывают упа-

ковку с соблюдением требований асептики и:

- при использовании метода прямого посева помещают комплект или его от-

дельные части в соответствующую емкость, содержащую достаточное количество

питательной среды для полного погружения комплекта;

- при использовании метода мембранной фильтрации помещают комплект

или его отдельные части в соответствующую емкость, содержащую достаточное

количество буферного раствора с натрия хлоридом и пептоном с pH 7,0 (2.6.12)

для его полного промывания в течение 10 мин.

Пирогенные вещества (2.6.8). Пять комплектов присоединяют друг к другу и

пропускают через полученную установку со скоростью не более 10 мл/мин 250 мл

стерильного,

свободного

от

пирогенных

веществ

раствора

9 г/л натрия хлорида Р. В асептических условиях собирают раствор в контейнер,

свободный от пирогенных веществ. Раствор должен выдерживать испытания на

пирогенность. На 1 кг массы кролика вводят 10 мл раствора.

МАРКИРОВКА

Если необходимо, на этикетке указывают, что стерилизация комплекта про-

водилась с использованием этиленоксида.

3.2.8. СТЕРИЛЬНЫЕ ОДНОРАЗОВЫЕ ПЛАСТМАССО-

ВЫЕ ШПРИЦЫ

Стерильные одноразовые пластмассовые шприцы - это медицинские изде-

лия, используемые для непосредственного введения инъекционных лекарствен-

ных средств. Они должны быть стерильными и свободными от пирогенных ве-

ществ, не подвергаются повторной стерилизации и повторному использованию.

Шприцы состоят из цилиндра и поршня, который может быть снабжен эластичным

уплотнительным кольцом; могут комплектоваться иглой, которая может быть не-

съемной. Каждый шприц должен быть индивидуально упакован для обеспечения

стерильности.

Цилиндр шприца должен быть прозрачным для обеспечения точности дози-

рования, а также контроля отсутствия пузырьков и посторонних частиц.

Пластмассовые и эластичные материалы для производства цилиндров и

поршней должны соответствовать определенной спецификации или требованиям

компетентного уполномоченного органа. Наиболее часто используемые материа-

лы - полипропилен и полиэтилен. Шприцы должны соответствовать действующим

на данный момент стандартам размеров и эксплуатационных характеристик.

На внутреннюю стенку шприца для обеспечения плавной работы поршня мо-

жет наноситься масло силиконовое (3.1.8), но в количестве, не допускающем за-

грязнение содержимого в процессе использования.

Чернила, краска и клей, используемые для маркировки шприцев, нанесения

надписи на упаковку, а также, если необходимо, на комплекты шприц / упаковка,

не должны проникать через стенку шприцев.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. Раствор готовят таким образом, чтобы предотвратить его загряз-

нение посторонними частицами. Используя достаточное количество шприцев для

получения 50 мл раствора, наполняют их до номинального объема водой для

инъекций Р и выдерживают при температуре 37⁰С в течение 24 ч. Объединяют

содержимое шприцев в емкость из боросиликатного стекла.

Внешний вид раствора. Раствор S должен быть прозрачным (2.2.1), бес-

цветным (2.2.2., Метод II) и свободным от посторонних твердых частиц.

Кислотность или щелочность. К 20 мл раствора S прибавляют 0,1 мл рас-

твора бромтимолового синего Р1. Для изменения окраски индикатора должно по-

требоваться не более 0,3 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида или 0,01 М

раствора кислоты хлористоводородной.

Оптическая плотность (2.2.25). Оптическая плотность раствора S в диапа-

зоне длин волн от 220 нм до 360 нм не должна превышать 0,40.

Этиленоксид. Если на этикетке указано, что для стерилизации использовал-

ся этиленоксид, то его содержание, определенное нижеописанным методом, не

должно превышать 10 ppm. Определение проводят методом газовой хроматогра-

фии (2.2.28).

Условия хроматографирования:

- колонка из нержавеющей стали длиной 1,5 м, с внутренним диаметром

6,4 мм, заполненная сорбентом диатомит силанизированный для газовой

хроматографии Р, импрегированным макроголем 1500 Р (3 г на 10 г),

- газ-носитель - гелий для хроматографии Р; скорость газа-носителя -

20 мл/мин;

- детектор пламенно-ионизационный;

- температура колонки - 40⁰С;

- температура блока ввода проб - 100⁰С;

- температура детектора - 150⁰С.

Проверяют отсутствие пиков, выходящих одновременно с пиком этиленокси-

да, проводя в следующих условиях хроматографирования испытание на несте-

рильных шприцах:

- колонка из нержавеющей стали длиной 3 м, с внутренним диаметром

3,2 мм, заполненная сорбентом диатомит силанизированный для газовой

хроматографии Р, импрегированным трисцианоэтоксипропаном Р (2 г на 10 г),