содержание      ..     11      12      13      14     ..

Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 13

Глава 13
СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ПРИГОТОВЛЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

13.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. ТРЕБОВАНИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ

Промышленное изготовление этой группы лекарственных форм началось позднее других. В России впервые разработал и применил в лаборатории асептические условия и технологию стерильных инъекционных растворов петербургский фармацевт, профессор А.В.Пель (1885). Для хранения стерильных дозированных растворов он впервые в мире предложил запаянные стеклянные сосуды.

Первоначально ампулированные препараты выпускались в аптеках в ограниченном количестве. В дальнейшем их выпуск был перенесен в лаборатории, фабрики и производства. В настоящее время в стране около 20 химико-фармацевтических заводов выпускают более 300 наименований (более 5 млрд ампул в год). Удельный вес лекарственных препаратов для парентерального применения составляет 30% от всех готовых лекарственных средств. Препараты для инъекций заводского производства выпускаются в сосудах из стекла - ампулах, флаконах, прозрачных пластмассовых упаковках из полимерных материалов и шприц-тюбиках разового применения. Широко используется безыгольный способ введения препаратов с помощью специального инъектора.

Широкому применению и производству препаратов для парентерального введения способствует целый ряд преимуществ перед другими готовыми лекарственными средствами: быстрота действия и полная биологическая доступность, отсутствие влияния желудочно-кишечного тракта и печени, точность и удобство дозировки, введение больным, находящимся в бессознательном состоянии и в случаях, когда невозможно пероральное введение, стабильность и возможность заготовки на длительный срок.

Парентеральное применение препаратов предполагает нарушение кожного покрова, что связано с возможным инфицированием и введением механических включений. При введении лекарственных препаратов этим способом часто возникают антигенные, аллергические и пирогенные реакции организма, происходят повреждения кровеносных сосудов и нервов. Посторонние примеси могут вызвать вредные воздействия на организм. Для введения требуется квалифицированный персонал. Все это предъявляет к исходным материалам, лекарственным веществам, условиям изготовления и готовому продукту особые требования: высокая чистота, апирогенность, отсутствие механических включений, стабильность, стерильность, а для отдельных препаратов - изотоничность, изоионич-ность, изогидричность, определенная ионная сила и вязкость.

Все стерильные и асептически изготовляемые в промышленном производстве лекарственные формы можно классифицировать следующим образом: инъекционные (растворы, эмульсии, суспензии, порошки, таблетки для получения растворов и имплантации, Лиофилизированные растворы), глазные (глазные капли, мази, пленки и др.), стерильные примочки.

Технология инъекционных препаратов представляет собой сложное многостадийное производство, включающее как основные, так и вспомогательные процессы.

Схема 13.1. Технология ампулированных препаратов

13.2. СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ.
ТРЕБОВАНИЯ К УСЛОВИЯМ ПРОИЗВОДСТВА. КЛАССЫ ЧИСТОТЫ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ

Для обеспечения всех показателей качества готового продукта создаются специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса, предъявляются особые требования к чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции, системы подготовки основных и вспомогательных материалов, предъявляются также определенные требования к персоналу. На разных стадиях технологии вероятность контаминации и внесения загрязнений различна. Особенно четко должны выполняться требования на стадии получения раствора и его ампулирования (схема 13.1).

В 1982 г. в стране введены в действие «Требования к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях РДП 46-3-80. В соответствии с этими требованиями все производственные помещения делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха (табл. 13.1).

Обычный городской воздух содержит от 100 000 до 1 000 000 частиц размером 0,5 мкм и более в 1 л.

Используемые ранее системы очистки и вентиляции воздуха в производственных помещениях обеспечивали содержание примерно 1000 частиц в 1 л. Принимая во внимание статистические данные о том, что на каждые 1000 частиц в воздухе приходится I микроорганизм и то, что при дыхании человеком за 1 мин в неподвижном состоянии (сидя или стоя) выделяется 100 000 частиц, а при ходьбе от 5 до 10 млн, следует признать эти системы малоэффективными, не обеспечивающими требований условий асептики. Основным недостатком их является создание турбулентных потоков, которые смешивают чистый фильтрованный воздух с поступающим нефильтрованным, в результате чего происходит лишь разбавление концентрации взвеси частиц в воздухе помещения.

Решением проблемы стало применение ламинарного потока фильтрованного воздуха со скоростью 27,5 м/мин ± 20% по всему сечению помещения. При такой системе обеспечивается содержание 10 частиц в 1 л воздуха. Для создания сверхчистых помещений или отдельных зон внутри него размещается специальный блок, в который подается автономно ламинарный поток стерильного воздуха. При этом способе можно обеспечить условия стерильности и асептики, чистота воздуха достигает 1 частицы в 1 л.

Между помещениями разных классов чистоты создается подпор воздуха 533,288 Н/м² и устанавливаются шлюзовые соединения. При входе в помещение 1 класса персонал должен проходить через тамбур, где устанавливается воздушный душ, регламентируется влажность, температура и освещенность.

Таблица 13.1. Нормы чистоты помещений для производства лекарственных средств в асептических условиях

Высокая чистота воздуха создается фильтрованием через фильтр предварительной очистки и далее с помощью вентилятора - через стерилизующий фильтр с материалом марки ФПП-15-3, представляющим слой ультратонких волокон из перхлорвинилового полимера. Внутри помещения дополнительно могут устанавливаться передвижные рециркуляционные воздухоочистители.

Высокая чистота обеспечивается соблюдением гигиены технологического процесса. По требованиям РДП 46-3-80 рекомендуется регулярная уборка и санитарная обработка внутри помещения 2 6% раствором водорода пероксида с моющими средствами сульфанолом или «Прогресс», которая снижает мик робную загрязненность на 40-60% Эффективно воздействие паров формальдегида в концентрации 2 мг/л, в течение 1 ч погибает 99% микроорганизмов и спор. Через две недели дезинфицирующие средства следует заменять для предотвращения образования резистентных к данному веществу штаммов микроорганизмов.

К одежде работников предъявляются требования в отношении: пыленепроницаемости, ворсоотделения, пыл сем кости, наличия статического электричества, воздухопроницаемости, гигроскопичности и возможности стерилизации. Этим требованиям удовлетворяет ткань из лавсана с хлопком (артикул 82138).

Помещения 1-го класса чистоты предназначаются для выгрузки и наполнения стерильных ампул и укупорки флаконов. В помещениях 2-го класса производится изготовление растворов, фильтрование, мойка ампул и флаконов, их сушка и стерилизация. Помещения 3-го класса используются для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др.

13.3. МЕДИЦИНСКОЕ СТЕКЛО. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА

Медицинское стекло - твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Наибольшую термическую и химическую устойчивость имеет кварцевое стекло, получаемое из кварцевого песка, который состоит из 95-98% кремния диоксида. Из такого стекла изготовить и запаять ампулу очень трудно, так как оно имеет высокую температуру плавления (1550-1800°С). Поэтому в его состав для понижения температуры плавления добавляют различные модификаторы: натрия и калия оксиды. Их введение резко уменьшает химическую устойчивость и может привести к получению растворимого или жидкого стекла - натрия или калия силикатов Na₂Si0₃, К₂SiO₃. Бытовое стекло получают сплавлением кварцевого песка, известняка, натрия карбоната или сульфата, при этом его сложный состав можно представить в виде Na₂OCaO · 6SiO₂. Применение этого стекла из-за низкой термической и химической стойкости ограничено изготовлением оконных стекол, бутылок и т. д. Повышения химической устойчивости добиваются введением алюминия и бора оксидов. В этом случае образуется качественно новый состав - алюмоборо-силикатное стекло с образованием сложных труднодиссоциируемых комплексов,- Добавление в состав магния оксидов в значительной мере увеличивает термическую устойчивость. Регулирование содержания бора, алюминия и магния оксидов повышает ударную прочность и снижает хрупкость стекла.

Основным сырьем для получения стекла являются: кварцевый песок (кремния диоксид) – SiO₂, нефелин- KNa₃ [AlSiO₄]₄, магнезит (магния карбонат) - MgCO₃, доломит (кальция и магния карбонат) - Ca↔Mg(CO₃)₂. натрия тетраборат - (Na₂В₄O₇), кислота борная - Н₃ВО₃, известняк (кальция карбонат) – СаСО₃, поташ (калия карбонат) - К₂СО₃, сода кальцинированная (натрия карбонат) - Nа₂СО₃, натрия сульфат - Na₂SO₄.

Изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования: прозрачность - для визуального н оптического контроля на отсутствие механических включений; бесцветность - позволяет обнаруживать, кроме механических включений, изменение цвета раствора; легкоплавкость - необходима для запайки ампул (наполненных раствором) при сравнительно невысокой температуре во избежание его нагревания; термическая устойчивость - способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, например, выдерживать тепловую стерилизацию; химическая устойчивость, гарантирующая сохранность лекарственного вещества и других компонентов препарата; механическая прочность - для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировке и хранении. Последнее требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью для легкого вскрытия капилляра ампул.

В таблице 13.2 приводится состав марок медицинского стекла разного назначения. НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и т.д. (например, растворы солей алкалоидов). НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования менее чувствительных к щелочам лекарственных веществ (растворы натрия хлорида, магнезии сульфата, кальция хлорида и др.). СНС-1 - светозащитное нейтральное стекло для изготовления ампул с растворами светочувствительных веществ. АБ-1-щелочное (ампульное безборное) стекло для ампул и флаконов, содержащих устойчивые в масляных растворах вещества, так как в этом случае выщелачивание практически не происходит. ХТ-1 - химически и термически стойкое стекло для изготовления шприцев, бутылок для хранения крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. iHTO - медицинское тарное обесцвеченное стекло для изготовления флаконов, банок и предметов ухода за больными. ОС, ОС-1 -оранжевое тарное - для изготовления флаконов и банок. НС-2, НС-2А - нейтральное - для изготовления флаконов для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и аэрозольных баллонов.

Таблица 13.2. Марки и состав медицинского сиекла

На поверхности стекла при контакте с растворами в ампулах и флаконах во время хранения и особенно при тепловой стерилизации в зависимости от его марки и значения рН раствора может происходить выщелачивание или растворение. При растворении в раствор переходят компоненты стекла в тех же соотношениях, что и в стекле. Выщелачивание - это преимущественно выход из стекла оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, в результате чего на поверхности стекла образуется защитная кремнеземная пленка, которая препятствует продолжению процесса.

В нейтральных и кислотных растворах при взаимодействии с водой и кислотами щелочные ионы натрия и калия переходят в раствор, вызывая некоторые изменения в величине рН, а на поверхности стекла образуется защитная пленка кислоты кремниевой. По мере взаимодействия толщина пленки увеличивается за счет малой степени диссоциации и слабой реакционной способности этой кислоты, диффузия затрудняется и процесс резко замедляется.

В растворах, имеющих значение рН 3,0, реакция среды почти не изменяется, так как щелочность нейтрализуется дополнительной диссоциацией кислоты.

Растворы, имеющие значение рН 5,0, дают наибольший его сдвиг в ампулах из стекла НС-1: после стерилизации оно увеличивается на 1,2, а при хранении в течение 1 года на 1,65. Это связано с высокой степенью диссоциации кислот при величине рН 5,0.

В щелочных растворах происходит растворение щелочных и кислотных компонентов стекла. Разрывается связь Si - О - Si с образованием натрия и калия силикатов, при этом растворяется поверхностный слой на большую глубину. На поверхности образуется слой плохо растворимых магния и кальция силикатов, но концентрация этих соединений недостаточна для формирования сплошной и прочной пленки. Поэтому она при хранении в ампулах из стекла с недостаточной химической устойчивостью отслаивается, образуя механические включения, что недопустимо в инъекционных растворах. В ампулах из стекла НС-1 растворы, имеющие значение рН 9,0, после стерилизации изменяют его на +1,75, а после годичного хранения - на +0,5 от исходной величины.

Таблица 13.3. Удельная поверхность контакта стекла в зависимости от вместимости ампул

Важно учитывать удельную поверхность контакта раствора со стеклом.

В таблице 13.3 приведены данные об удельной поверхности контакта стекла в зависимости от вместимости ампул.

Как видно из данных, представленных в табл. 13.3, удельная поверхность контакта раствора со стеклом в мелкоемких ампулах значительно больше. Поэтому их химическая стойкость должна быть более высокой.

Таким образом, сохранность ампулированных растворов зависит от марки стекла, исходного значения рН раствора, времени его контакта со стеклом, температуры, при которой производится стерилизация и хранение, и от вместимости ампул, т. е. удельной поверхности контакта раствора со стеклом.

Определение основных показателей качества. Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10-0,15 дм² смеси равных объемов 0,5 М раствора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидроксида при кипении в течение 3 ч. Перед испытанием и после воздействия щелочных соединений образцы тщательно моют, высушивают при температуре 140°С до постоянной массы и взвешивают.

Щелочность стекла X (мг/дм²) рассчитывают по формуле:

 X = (m – m₁) / S,

где m - масса образца до обработки, мг; m₁ - масса образца после воздействия щелочей, мг; S - площадь поверхности образца, дм².

Проводят три испытания и по среднеарифметическому значению определяют класс щелочности.

Водостойкость. Подготавливают 3 пробы из 300 г измельченного до 0,315 мм стекла с массой по 11,0 г, обезжиривают этанолом и ацетоном, сушат при температуре 140°С. Три точные навески по 10,0 г помещают в конические колбы вместимостью 250 мл с 50 мл свежепрокипяченной воды дистиллированной с доведенным рН до исходного (5,5). В две контрольные колбы наливают только свежепрокипяченную воду дистиллированную. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин при температуре 121°С (0,10-0,11 мПа). Затем их охлаждают, добавляют по 2 капли метилового красного и титруют 0,02 моль/дм³ раствором кислоты хлороводородной до перехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого.

Водостойкость стекла X (мл/г) при температуре 121°С вычисляют по формуле:

X = (V₁ – V₂) / m,

где V₁ - объем раствора кислоты хлороводородной, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл; V₂ - средний объем раствора кислоты хлороводородной, израсходованной на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл; m - масса стекла, г.

Проводят три испытания и по среднеарифметическому определяют класс водостойкости.

Примечание. 1 мл 0,02 М раствора кислоты хлороводородной эквивалентен 0,62 мг натрия оксида.

Термическая устойчивость. Ампулы в количестве 50 шт. выдерживают при температуре 18°С 30 мин, помещают в кассеты в сушильный шкаф не менее чем на 15 мин при температуре, указанной в ГОСТ. Кассеты выгружают из шкафа быстро за 5 с, погружают в воду с температурой 20 ± 1°С ниже уровня ее поверхности и выдерживают не менее 1 мин. Термостойкими должны быть не менее 98% ампул от взятых на проверку. Ампулы из стекла НС-3 должны оставаться целыми и выдерживать перепад температур, равный 160°С, НС-1 - 130°С, СНС-1 - 150°С и АБ-1 - 110°С. Если результаты не удовлетворительны, то испытание проводят на удвоенном количестве ампул той же партии (т. е. берут 100 штук) и повторный результат считается окончательным.

Химическая стойкость ампул. Для испытания берут разное количество ампул в зависимости от их вместимости: 0,3 мл -150, от 1 до 5 мл - 50, от 5 до 20 мл - 20 и свыше 20 мл - 10 штук. У отобранных ампул проверяют качество отжига, вскрывают капилляры, промывают 2 раза водой дистиллированной, нагретой до температуры 65 ± 5°С, дважды ополаскивают и заполняют водой дистиллированной, имеющей значение рН 6,0 ± 0,2, до номинальной вместимости. Значение рН воды при необходимости доводят до нормы 0,01 н. раствором кислоты хлороводородной или 0,01 н. раствором натрия гидроксида, ампулы запаивают и стерилизуют паром под давлением в строго регламентированном режиме нагрева при 0,10- 0,11 мПа (121 ± 1°С) в течение 30 мин. За 10 мин снижают давление до атмосферного, охлаждают ампулы до температуры 20 ± 5°С не более чем за 60 мин. Проверяют герметичность. Вскрывают капилляры и берут для одного определения на рН-метре 15 мл. Параллельно проводят не менее 3 определений для ампул до 6 мл и 5 измерений для ампул вместимостью от 10 до 50 мл.

До стерилизации паром под давлением измеряют 5-6 раз значения рН исходной воды. Установлены нормы изменения значения рН для ампул: из стекла НС-3 на 0,9; СНС-1 - 1,2; НС-1 - 1,3; АБ-1 на 4,5.

Остаточные напряжения. Они образуются при изготовлении ампул за счет неравномерного нагрева разных участков дрота. Капилляр и донышко ампул нагреваются до расплавления стекла, корпус - незначительно. В местах резкого контраста температур образуются напряжения. Кроме этого, наружная поверхность сильно нагреваемых участков стенки ампулы значительно быстрее охлаждается за счет контакта с окружающим воздухом и быстро затвердевает, а внутренние слои стекла охлаждаются медленнее и дольше находятся в расплавленном состоянии, что также вызывает образование внутренних напряжений. Остаточные напряжения определяют с помощью поля-ризационно-оптического метода по разности хода лучей в образце, связанной с наличием остаточных напряжений, на полярископе-поляриметре ПКС-125, ПКС-250 и на полярископе ПКС-500.

Разность хода лучей Δ (нм) вычисляют по формуле:

Δ = (λ · φ) / 180 = 3φ

где λ - при зеленом светофильтре (540 нм); φ - угол поворота лимба анализатора, град.

Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, Δ¹ млн^-1, вычисляют по формуле:

Δ¹ =  Δ / l

где l - длина пути луча в напряженном стекле, см.

Не допускается остаточное напряжение, содержащее удельную разность хода Δ¹ более 8 млн^-1.

Светозащитные свойства. Эти свойства испытывают с помощью метода светопропускания в области спектра от 290 до 450 нм с интервалом 20 нм. Из цилиндрической части ампулы вырезают образец, ПрОтирают его и помещают параллельно щели спектрофотометра СФД-2. Максимальный процент светопро-пускания должен составлять 35 при толщине стенки от 0,4 до 0,5 мм; 30% - от 0,5 до 0,6 мм; 27% - от 0,6 до 0,7 мм; 25% - от 0,7 до 0,8 мм и 20% - от 0,8 до 0,9 мм. Допустимые пределы показывают, что для полной светозащиты ампулы необходимо укладывать в картонные упаковки, лучше черного или красного цвета.

13.4. ИЗГОТОВЛЕНИЕ АМПУЛ

В нашей стране выпускаются ампулы шприцевого и вакуумного наполнения разных типов с различными обозначениями. Ампулы вакуумного наполнения: В - без пережима, ВП - с пережимом. Ампулы шприцевого наполнения: ШП - с пережимом, ШПР - с пережимом и раструбом, ШВ - с воронкой, ШПВ - с пережимом и воронкой. Ампулы для глицерина обозначаются - Г, для хлорэтила - ХЭ.

Наряду с буквенным обозначением указывается вместимость ампул, марка стекла и номер стандарта. Например, ампула из стекла НС-3 вакуумного наполнения с пережимом вместимостью I мл, изготовленная по ОСТ 64-2-485-85, должна обозначаться следуюпшм образом (ВП-1 НС-3 ОСТ 64-2-485-85).

Для удобства заполнения соответствующим способом ампулы имеют разную форму и диаметр капилляра. Пережим на капилляре препятствует попаданию раствора в верхнюю его часть при запайке и улучшает условия вскрытия ампул перед инъекцией.

Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрот медицинский) и включает следующие основные стадии: изготовление дрота, калибровка, мойка и сушка дрота, выделка ампул.

Дрот выпускается на стекольных заводах (ТУ 64-2-5-76 с изменениями) из медицинского стекла двух групп: А и А-1 - для флаконов, пробирок и других изделий. Качество дрота жестко регламентируется по следующим показателям: конусность, разностенность, прямолинейность, овальность, изогнутость, отмываемость загрязнений. Должны отсутствовать механические включения, пузырьки и другие дефекты стекла. Допуски в толщине стенок устанавливаются в зависимости от наружного диаметра. Так, трубки группы А с наружным диаметром от 8,00 до 13,50 мм должны иметь толщину стенок 0,4-0,6 мм, от 13,50 до 16,50 (0,5-0,7 мм), от 16,50 до 21,00 (0,6-0,8 мм), от 21,00 до 23,00 (0,7-0,9 мм) и от 25,00 до 27,00 мм (0,8-1,00 мм).

Изготовление дрота. Дрот производится из жидкой стеклянной массы на специальных линиях АТГ 8-50 путем вытягивания в горизонтальном положении (рис. !3.1), освоено также производство вертикально-горизонтальным способом. Длина трубок должна составлять 1500+50 мм, их отрезка производится механико-термическим методом.

Рис. 13.1. Устройство машины для горизонтального вытягивания дрота.

1 - питатель стекловаренной печи; 2 - корпус; 3 - колеса для перемещения машины по рельсам; 4, 5, 6 - регуляторы;

7-шпиндель машины; 8 - электродвигатель для сращения шпинделя; 9 - гибкий шланг для подачи воздуха внутрь вытягиваемой трубки, Ш - труба из жароупорной стали; 11 - вращающийся керамический мундштук; 12, 13 - струя стекломассы, льющаяся из питателя печи па керамический мундштук; 14 - роликовый конвейер.

Калибровка дрота. Трубки выпускаются разного наружного диаметра от 8,00 до 27,00 мм (через 0,25 мм). Это очень важно для получения из соответствующих трубок ампул, однородных по размерам, заданной вместимости и одинаковых для всей серии. Поэтому их калибруют по наружному диаметру в двух сечениях на расстоянии 350 мм от середины трубки на машине Н.А.Филипина (рис. 13.2). На вертикальной раме машины укреплено пять калибров по 2 каждого размера на расстоянии между ними в 700 мм, щели которых увеличиваются снизу вверх на 0,25 мм. С помощью захватов трубки ступенчато подаются снизу к первым калибрам, если размеры позволяют, трубка проходит их и скатывается в накопитель. Если диаметр трубки больше щели, трубка поднимается выше на следующие калибры с большим зазором. Поизводительность - 130 кг трубок в час.

Сортировка трубок по нескольким показателям осуществляется на более сложных машинах, в которых последовательно происходит отбраковка по длине, наружному диаметру, кривизне и конусности. Весовое устройство набирает в 6 накопителей отсортированные трубки в пучки заданной массы.

Важным показателем качества трубок является толщина стенок, которую определяют косвенно по массе. Для этого трубки предварительно калибруют по наружному диаметру. Затем на специальной машине их сортируют по длине и с помощью взвешивающего устройства распределяют в приемные лотки на 8 групп, каждая из которых имеет соответственно одинаковый наружный диаметр и толщину стенок.

Мойка и сушка дрота. После изготовления и сортировки дрот подвергается мойке. К основным загрязнениям относится стеклянная пыль. Она образуется при резке трубок термическим ударом на стадии их изготовления и во время транспортировки. Для уменьшения загрязнений дрота стеклянной пылью предлагаются другие способы резки, оплавление концов трубок и упаковка их пучков в картон вместо бумаги. При мойке дрота легче освободиться от основной массы загрязнений, чем при ее удалении через узкие капилляры готовых ампул.

Рис. 13.2. Устройство установки для калибровки дрота по наружному диаметру.

1 - направляющие; 2 - накопитель; 3 - калибр; 4 - общая планка; 5 - захваты; 6 - упор; 7 - привод;

 8-10 - стеклянные трубки; 11 -этажерка ял я калибровки дрота.

Известно несколько способов мойки. Самым распространенным является камерный. Мариупольский завод технологического оборудования серийно выпускает установку для мойки и сушки трубок камерного типа 129 (рис. 13.3). Работа установки осуществляется следующим образом. 250-350 кг трубок загружается в контейнер в вертикальном положении и он закатывается внутрь камеры с помощью пневмопривода. Двери камеры герметизируются и включается система автоматического управления режимом мойки. Камера с трубками заполняется водой или раствором моющего средства. Жидкость нагревается до кипения. После замачивания проводится подача пара или сжатого воздуха через барботер. Барботаж повышает эффективность мойки за счет создания турбулентных потоков и кавитационных эффектов. Затем жидкость из камеры сливается, в душирующее устройство подается обессоленная вода под давлением. С помощью пневмоцилиндра форсунки душирующего устройства перемещаются в горизонтальной плоскости, обеспечивая интенсивное и равномерное по всему сечению камеры споласкивание трубок. Для сушки внутрь камеры подается горячий фильтрованный воздух.

В зависимости от диаметра трубок и степени их загрязненности режим работы выбирается эмпирически. Так, например, трубки для мелкоемких ампул моются следующим образом: замачивание горячей водопроводной водой при температуре 60°С в течение 1 ч, барботаж - 40 мин, душирование обессоленной водой под давлением в течение 30-60 мин, сушка горячим профильтрованным воздухом с температурой 60°С-15-20 мин. Мойка дрота для крупноемких ампул: душировка водопроводной водой с температурой 40°С в течение 15 мин, замачивание водой, обессоленной и барботаж с помощью острого пара -20 мин, душированне под давлением 392 266 Н/м² обессоленной водой с температурой 40°С- 15 мин, сушка горячим фильтрованным воздухом при 60°С - 15 мин.

Поточная линия Ленинградского, производственного объединения «Октябрь» обеспечивает автоматическую многостадийную мойку (рис. 13.4). Пучки трубок подаются на загрузочный столик в горизонтальном положении с помощью штангового транспортера с крючковыми захватами передаются последовательно с одной позиции на другую. В начале мойки пучки замачиваются в ванне с кипящей водой. Затем подаются в ванну для турбулентной промывки, которая создается гребными винтами, расположенными с двух торцовых сторон трубок. Следующая ванна предназначена для струйной промывки. Специальное устройство вызывает спиралеобразное движение сопла от центра к периферии. Струя воды с температурой 60 - 70°С под давлением 6 кг/см² поочередно осуществляет равномерную мойку с двух торцовых поверхностей пучка трубок. Вымытые трубки сушатся в туннеле фильтрованным, нагретым до 75-80°С воздухом.

Недостатками камерного способа мойки является большой расход воды, недостаточная скорость ее потока - порядка 10 см/с (для преодоле-ния сил адгезии необходимо около 100 см/с). Повышение эффективности мойки этим способом добиваются за счет барботажа, создания турбулентных потоков и струйной подачи воды.

Рис. 13.3. Установка для мойки и сушки трубок,

1 - вентилятор; 2 - пневмоцилиндр перемещения душирующего устройства; 3 - пневмоцилиндр перемещения тележки;

4- дозировочный бак; 5 - бак для воды с моющим раствором; 6 - сборник воды после мойки тру бок;

7 - сборник регенерированной обессоленной воды (схема)

Более эффективным и перспективным является способ мойки с помощью ультразвука, который используется в нескольких вариантах. Так, на Харьковском производственном химико-фармацевтическом объединении «Здоровье» установка такой мойки трубок работает следующим образом. Трубки в горизонтальном положении с загрузочного лотка подаются на транспортные диски, подходят к газовым горелкам для оплавления с одной стороны и погружаются в барабан ванны, заполненной водой дистиллированной, нагретой до температуры 50°С. На дне ванны расположен ряд магнитно-стрикционных генераторов ультразвука с частотой 22 кГц и интенсивностью облучения 1,5 Вт/см². Время озвучивания - около 2 мин. Воздействие ультразвука сочетается со струйной мойкой. В этой же ванне в отверстия трубок из сопел подается струя воды со скоростью 0,18 м/с. Загрязнения удаляются в два отстойника. Вымытые трубки сушатся воздухом при температуре 270°С в течение 5 мин.

Рис. 13.4. Устройство поточной линии для обработки трубок.

1 - лоток загрузки; 2 - ванна для кипячения трубок; 3 - ванна промывки пучков трубок турбулентным потоком;

 4 - привод гребных винтов; 5 - ванна для струйной промывки пучков трубок; 6 - устройство для перемещения сопла струйной промывки; 7 - туннель для сушки трубок; 8 - лоток выгрузки; 9 - транспортная система шагающего движения для перемещения пучков трубок в линии; 10 - захваты для пучков трубок; 11 - пневмоцилнндры вертикального перемещения транспортной системы; 12 - пневмоцилиндры продольного перемещения транспортной системы;

13 - привод конвейера туннеля для сушки трубки.

Контактно-ультразвуковой способ значительно улучшает эффективность мойки, так как к специфическим факторам- воздействия ультразвука: кавитация, давление и ветер добавляется механическая вибрация трубок с высокой частотой. В установке, работающей по этому принципу, трубки по одной подаются на транспортирующую цепь и плотно подводятся к вибрирующей поверхности магнитно-стрикционных излучателей, расположенных в нижней части ванны с водой.

При этом колебания поверхности излучателей передаются непосредственно моющимся трубкам. Озвучивание ведется в течение 7 с при 20 кГц и интенсивности 1,2 Вт/см². В верхней части ванны трубки обрабатываются струей профильтрованной воды под давлением 5-6 кГс/см². Затем трубки собирают в пучки, подвергают сушке в отдельных воздушных сушилках, обертываются с торцовых сторон плотной бумагой и оставляются в специальных камерах для передачи на стеклодувный участок.

Рис. 13.5. Принцип работы полуавтомата для выделки ампул.

1 - верхний патрон; 2 - горелка; 3 - ограничительный упор; 4 - нижний патрон; 5 - ролик; 6 - копир;

7 - горелка с острым пламенем; 8 -- стеклянная трубка; 9 - готовая ампула.

Качество мойки проверяется визуально путем осмотра внутренней поверхности при освещении пучка трубок с противоположной стороны. При этом поверхность должна быть ровная без заметных механических включений.

Выделка ампул. В зависимости от назначения, способа наполнения и свойств ампулируемых препаратов (растворы, вязкие жидкости, порошки) ампулы выпускают вместимостью от 0,3 до 50 мл. Они имеют разную форму и диаметр капилляра.

Все типы ампул изготавливаются на роторных стеклоформующих автоматах. На отечественных заводах широко применяют автоматы ИО-8 «Тунгсрам» (Венгерская республика). На рис. 13.5 представлена схема получения ампул на автоматах этого типа. На роторе вращается 16 пар верхних и нижних патронов. Трубки загружаются в накопительные барабаны, предназначенные для каждой пары патронов, и проходят 6 позиций:

1) трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона. С помощью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте на всех позициях;

2) к вращающейся трубке подходят горелки с широким пламенем и нагревают их до размягчения стекла. В это же время нижний патрон, двигаясь по копиру, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки;

3) нижний патрон, продолжая движение по копиру, опускается вниз и размягченное стекло трубки вытягивается в капилляр;

4) к верхней части капилляра подходит горелка с острым пламенем. На этой позиции происходит отрезка капилляра;

5) одновременно с отрезкой капилляра происходит запайка донышка следующей ампулы;

6) нижний патрон освобождает зажимы и полученная ампула опускается на наклонный лоток. Трубка с запаянным донышком подходит к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется.

Недостатком такого способа изготовления ампул является образование внутренних напряжений. Опасность использования таких ампул связана с тем, что при тепловой стерилизации в местах наибольших внутренних напряжений могут образоваться микротрещины, обнаружить которые обычно применяемыми методами контроля невозможно. Поэтому после изготовления происходит снятие напряжений с помощью отжига ампул в специальных печах.

Нежелательным свойством ампул, полученных этим способом, является также то, что при изготовлении они герметически запаиваются в момент, когда внутри амп\'лы находится нагретый воздух. После охлаждения ампул до комнатной температуры внутри них образуется вакуум. При вскрытии капилляра в месте излома образующаяся стеклянная пыль засасывается вакуумом внутрь ампулы, удаление которой является сложным и трудоемким процессом.

Для уменьшения этого явления на Московском химико-фармацевтическом заводе № 1 предложена приставка к автомату, которая располагается в непосредственной близости от лотка в позиции 6. Ампула, еще находящаяся в нагретом состоянии после падения в лоток, тотчас подается» на приставку к автомату и вскрывается. Для этого на капилляре ампулы делается круговая насечка с помощью алмазного диска, на месте которой он отламывается под действием двух пружин. Это снижает температуру воздуха в ампуле и вакуум при запаивании не образуется. Количество стеклянной пыли внутри ампулы резко уменьшается.

В последнее время используется несколько вариантов работы роторных стеклоформующих автоматов, которые при сохранении общей принципиальной схемы позволяют получать безвакуумные ампулы.

Так, в одном варианте на позиции 6 (см. рис. 13.5) в момент отрезки капилляра корпус ампулы нагревается специальной дополнительной горелкой. При этом воздух внутри ее, нагреваясь, расширяется, возникает его избыточное давление и в месте отпайки, где стекло находится в расплавленном состоянии, из ампулы прорывается воздух, оставляя в этом месте небольшое отверстие. Наличие отверстия приводит к тому, что при дальнейшем охлаждении вакуум внутри ампулы не образуется.

Другой вариант основан на том, что в позиции 6 при отпайке (см рис. 13.5) нижний патрон освобождает зажимы и под действие^-.- силы тяжести ампулы в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр, который при одновременном падении и вращении ампулы отламывается. Герметичность внутри ампулы за счет этого капилляра нарушается и они получаются безвакуумными.

На химико-фармацевтических заводах применяются роторные стеклоформующие автоматы, позволяющие за один оборот ротора получить две безвакуумных ампулы. Общий принцип работы авюмата, описанный выше, сохраняется. Различие состоит в том, что участок обогрева оттяжными горелками с широким пламенем значительно больше, чем у автоматов, выпускающих за цикл одну ампулу, кроме того, с помощью специального устройства капилляр в средней его части отрезается в нагретом состоянии, поэтому получаются безвакуумные ампулы.

Ампулы с пережимом производят на таких же автоматах, оснащенных специальным устройством с роликами.

В зависимости от марки стекла, диаметра и толщины стенок трубки выбирается режим работы горелок, скорость вращения ротора и др. Оптимальная температура лежит в пределах 1250-1350°С, что достигается подачей в горелки смеси природного газа, воздуха и кислорода в определенном соотношении. Нагрев до более высоких температур и увеличение его времени понижают химическую устойчивость и повышают остаточные напряжения в ампулах.

13.5. ПОДГОТОВКА АМПУЛ К НАПОЛНЕНИЮ

Стадия включает следующее: вскрытие капилляров, отжиг ампул, мойка внутренних и наружных поверхностей ампул, сушка и стерилизация, оценка качества, определение глубины разрежения.

Вскрытие капилляров. Операция проводится так, чтобы ампулы получались одинаковой высоты. Это важно для точности их наполнения раствором вакуумным способом. Концы капилляров на месте вскрытия должны иметь ровные и гладкие края для уменьшения загрязнений ампул стеклянной пылью и для качественной запайки. При выборе условий вскрытия обращается внимание на предотвращение засасывания стеклянной пыли внутрь ампулы. Как уже отмечалось, герметически запаянные ампулы необходимо вскрывать в нагретом состоянии в процессе изготовления на автомате или на приставке к нему. В охлажденном состоянии целесообразно вскрывать безвакуумные ампулы.

Как отдельную операцию вскрытие проводят на полуавтоматах ленточного или роторного типа. На ленточных полуавтоматах ампулы из бункера перемещаются в отдельных гнездах ленточного транспортера к вращающемуся дисковому ножу. Возле ножа ампула начинает вращаться за счет трения, контактируя с резиновой лентой. На вращающейся ампуле нож делает круговой надрез и капилляр в этом месте отламывается пружинами. В роторных полуавтоматах в качестве транспортера применяется ротор с гнездами для ампул. Вращение ампул в момент отрезки капилляра обеспечивается за счет трения ампулы о неподвижную пластину, укрепленную на корпусе.

На многих приставках к автомату сочетается несколько операций: дисковый нож делает на капилляре круговой надрез,, на месте которого происходит вскрытие за счет термоудара при нагревании горелкой. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой и ампула поступает в бункер для набора в кассеты.

Отжиг ампул. Отжиг проводится в туннельных печах Мариупольского завода технологического оборудования. Ампулы помещают в лотки капиллярами вверх и подают на стол загрузки (5) (рис. 13.6). С помощью цепного конвейера они продвигаются через туннель, проходя поочередно камеры нагрева (2), выдержки (3) и охлаждения (4). В камерах нагрева и выдержки в верхней части размещаются газовые •горелки с инфракрасными излучателями типа ГИИВ-2. Нижние чугунные плиты, составляющие под печи, обогреваются горелками инжекторного типа (7). В камере нагрева ампулы быстро нагреваются до температуры размягчения стекла 440-620°С в зависимости от его марки и поступают в камеру выдержки, которую проходят за 7-10 мин при той же температуре. За это время происходит снятие остаточных напряжений в стекле, сгорают органические загрязнения, а стеклянная пыль вплавляется в стенки ампулы. Далее лотки с ампулами попадают в камеру охлаждения с фильтрованным воздухом (4). В первой зоне этой камеры происходит медленное, постепенное охлаждение нагретым воздухом с температурой около 200°С в течение 30 мин. Такие условия обеспечивают равномерное охлаждение наружных и внутренних стенок ампул. Во второй зоне камеры ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60°С за 5 мин и лоток подходит к столу выгрузки 6.

Рис. 13.6. Устройство печи с газовыми горелками для отжига ампул.

1 - корпус; 2 - камера нагрева; 3 - камера выдержки; 4 - камера охлаждения; 5 - стол загрузки; 6 - стол выгрузки; 7 - газовые горелки; 8 - конвейер; 9 - кассета с ампулами.

Качество отжига проверяется поляризационно-оптическим методом измерения разности хода лучей на полярископе-поляриметре ПКС-125 или ПКС-250 по ГОСТ 7329-74. Не допускается остаточное напряжение, создающее удельную разность хода лучей более 8 млн^-1.

Мойка внутренних и наружных поверхностей ампул. После изготовления, вскрытия капилляров и отжига внутри ампул остаются механические загрязнения, около 80% - мелкие частицы стекла и стеклянной пыли. Они находятся на поверхности стекла за счет простого механического удерживания, адсорбции, адгезии, образования слабых спаек между стеклянной пылью и поверхностью при нагревании ампул до температуры размягчения и вплавления стеклянной пыли в участках ампул, нагреваемых до температуры плавления. От частиц, удерживающихся механически и связанных с поверхностью силами адсорбции и адгезии, легко освободиться при мойке. Стеклянная пыль, образовавшая спайки с поверхностью стекла, удаляется с большим трудом и не полностью. Вплавленные частицы при мойке вообще не отделяются. Поэтому процесс мойки должен обеспечивать удаление всех частиц, которые могут находиться в ампулах с раствором после стерилизации, при транспортировке и хранении.

Рис. 13.7. Устройство аппарата для наружной мойки ампул.

1 - корпус; 2 - промежуточная емкость; 3 - кассета с ампулами; 4 - душнрующее устройство; 5 - крышка;

6 - рабочая емкость; 7 - система клапанов.

Вначале проводится мойка ампул снаружи (душированием горячей профильтрованной водопроводной или обессоленной водой с температурой 60°С). Во время мойки (рис. 13.7) кассета с ампулами (3) под давлением струй воды совершает вращательное движение, что способствует одинаковой очистке всех участков в их наружной поверхности.

Мойка ампул изнутри может осуществляться следующими способами: вакуумными, ультразвуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым.

Вакуумные способы мойки. К ним можно отнести простой вакуумный, турбовакуумный, пароконденса-ционный и вихревой.

Вакуумный способ основан на заполнении ампул водой путем создания разности давлений внутри ампулы и снаружи, с последующим ее удалением с помощью вакуума. Для проведения мойки ампулы погружают в воду капиллярами вниз и создают вакуум, который затем снимают подачей в аппарат фильтрованного воздуха. Под действием перепада давлений вода входит внутрь ампулы, моет ее внутреннюю поверхность и удаляется с загрязнениями при создании в аппарате вакуума. Ввиду малой эффективности применяется только в сочетании с другими способами мойки.

Турбовакуумный способ отличается от предыдущего более эффективной мойкой за счет резкого мгновенного гашения разрежения и ступенчатого вакуумиро-вания. Процесс проводится в турбовакуумном аппарате с автоматическим управлением всеми операциями по заданным параметрам. Цикл работы начинается с установки внутрь аппарата кассеты с ампулами (капиллярами вниз). Крышка закрывается, и в аппарате создается разрежение 46662,7 н/м². Рабочая емкость аппарата заполняется горячей водой деминерализованной с температурой 60°С до определенного уровня так, чтобы капилляры ампул были погружены в воду. Разрежение повышается до 73327,1 - 79993.2 н/м², внутри ампулы также создается вакуум. Затем быстро открывается воздушный электромагнитный клапан большого диаметра и в аппарат мгновенно врывается профильтрованный стерильный воздух. Это создает резкий перепад давлений и вода устремляется внутрь ампул в виде турбулентного фонтанирующего потока. Загрязнения отделяются от поверхности и переходят во взвешенное состояние. Воздушный клапан закрывается, аппарат соединяется с вакуумной линией, создается разрежение 79993,2 - 86659.3 н/м² и вода со взвешенными частицами с большой скоростью удаляется из ампулы и из рабочей емкости аппарата. Важно быстрое удаление воды с загрязнениями, чтобы частицы не успевали задерживаться на стенках ампулы. Вакуум доводится вновь до 46662 н/м², в рабочую емкость аппарата подается чистая вода и циклы мойки повторяются от 4 до 8 раз (в зависимости от степени загрязнения ампул). После такой обработки ампулы моют 1-2 раза водой дистиллированной. Брак при этом способе высок и составляет 10-20%.

Пароконденсационный способ нашел промышленное применение в аппаратах АП-30 и в автоматической линии АП-25. Общий принцип мойки этим способом близок к вакуумному, но разрежение создается конденсацией пара в конденсаторе смешивания (рис. 13.8). Гашение вакуума производится не подачей воздуха внутрь аппарата, а паром под давлением. Вода удаляется из ампулы с большей скоростью, по существу мгновенно, потому что, кроме вакуума, на это влияет и закипание воды с температурой -80-90°С, находящейся внутри ампулы в условиях вакуума. Закипание вызывает интенсивное парообразование и повышение давления внутри ампулы.

Мойка в этом аппарате осуществляется автоматически по заданной программе. Кассета с ампулами капиллярами вниз (6) помещается в рабочую емкость (1), крышка (2) закрывается, и в аппарате проводится продувка пара через холодильник (4) и рабочую емкость в течение 6 с. Происходит вытеснение воздуха из аппарата и прогрев его стенок. В распылитель (7) подается холодная вода с температурой 8-10°С под давлением 147098,75 Н/м². В результате контакта пара с капельками холодной воды из распылителя в холодильнике и рабочей емкости создается вакуум. Для удаления воздуха из ампул разрежение повторяется. Рабочая емкость заполняется обессоленной водой с температурой 80-90°С через трубопровод (П) до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат через холодильник подается пар в течение 4 с, а затем в распылитель - холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится не воздухом, а подачей пара под давлением. Под действием гидравлического удара, связанного с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного фонтанирующего потока устремляется внутрь ампулы. Исходная температура воды такова, что при возникающем разрежении она бурно закипает. Для удаления воды из ампул создается вакуум конденсацией пара. Таким образом, попеременной подачей пара и холодной воды в аппарате проводится многократная мойка. Обычно в одной и той же порции моющей воды совершается от 4 до 9 гидроударов. Из рабочей емкости вода с загрязнениями удаляется через клапан (8) подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция чистой воды (80-90°С) и циклы повторяются до полной очистки ампул. В 1-2 последних циклах проводится ополаскивание (ампул водой дистиллированной) с четырьмя гидроударами. После проведения этих циклов в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. В это время из ампул окончательно удаляется вода, происходит их сушка и стерилизация. Производительность мойки при вместимости 1-2 мл – 27000 ампул в час.

Рис. 13.8. Устройство аппарата модели АП-30 для паракондексационной мойки ампул.

1 - емкость аппарата; 2 - крышка; 3 - пневмоцилиндр подъема и опускания крышки; 4 - холодильник;

5 - держатель кассеты; 6 - кассета с ампулами; 7 - распылитель для подачи холодной воды и холодильник;

8 - клапаны на сливных патрубках; 9 - сборник; 10 - трубопровод подачи пара; 11 - трубопровод подачи обессоленной поды; 12 - трубопровод подачи дистиллированной воды; 13 - фильтр на воздушной подушке.

Вихревой способ разработан на Таллиннском химико-фармацевтическом заводе для повышения эффективности турбовакуумной мойки, но в отличие от нее перепад давлений после очередного гидроудара ступенчато возрастает за счет увеличения разрежения в аппарате на 2666,44-3999,66 Н/м². Вакуум гасится фильтрованным воздухом через 0,2-0,3 с,

Ультразвуковой способ. Прохождение ультразвука в жидкой среде сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями. В момент сжатия полости захлопываются. Давление в пузырьках в это время может достигать нескольких тысяч атмосфер. В качестве зародышей кавитационных полостей могут быть мельчайшие пузырьки газа и пара в жидкости, твердые частицы и места неровностей твердой поверхности. Пульсирующие кавитационные пузырьки попадают под пленку, частицы загрязнений и отслаивают их. Большие импульсные давления кавитаций могут приводить не только к очистке поверхности, но и к ее разрушению. Поэтому важно устанавливать оптимальные параметры процесса. Эмпирически доказано, что для прочно связанных загрязнений частота ультразвука должна быть 18-22 кГц, так как при 40-44 кГц удаляются только слабо удерживаемые загрязнения. Оптимальной для моющей воды является температура 30-60°С, повышение которой нежелательно, так как это связано с увеличением давления пара в жидкости и, следовательно, с понижением эрозионной активности кавитаций.

Преимуществом данного способа является высокая эффективность удаления прочно удерживаемых загрязнений, главным образом частиц стекла, одновременно с внутренной и наружной поверхностей ампул. При мойке этим способом происходит отбраковка ампул с микротрещинами и другими дефектами, которые под действием ультразвукового поля разрушаются. Положительным является также бактерицидное действие ультразвуковых колебаний.

В качестве источника ультразвука применяют обычно магнитострикционные и редко пьезоэлектрические генераторы, часто в сочетании с турбовакуумный способом. Генератор ультразвука крепится на крышке или дне турбовакуумного моечного аппарата или одновременно на дне и крышке.

В аппарат для мойки (рис. 13.9) помещают кассету с ампулами, расположенными капиллярами вниз, крышка закрывается и аппарат с помощью вакуума - 39226,6 Н/м заполняется обессоленной водой с температурой 55-60°С. Все операции выполняются автоматически по программе. Для заполнения ампул водой создается разрежение 68646,55 Н/м² и из них вытесняется воздух. Вакуум гасится подачей фильтрованного воздуха. Вода в виде турбулентного потока моет ампулы и заполняет их. В это время на 30 с автоматически включается генератор ультразвука (1). Удаление моющей воды с загрязнениями из ампулы и аппарата происходит быстро и достаточно полно во время озвучивания под действием глубокого вакуума 78453,2 Н/м². Циклы повторяются. В зависимости от загрязненности мойка ведется от 4 до 8 раз обессоленной и один раз водой дистиллированной. Брак мойки значительно ниже турбовакуумного способа и составляет 5-10%.

Виброультразвуковой способ. Существенным улучшением вышеописанного способа является виброуль траэвуковой способ мойки в турбовакуумном аппарате (рис. 13.10), где укрепляется генератор ультразвука (5), к которому жестко крепится подкассетник (2). Кассета с ампулами помещается на подкассетник и в аппарате выполняются все операции ультразвукового способа совместно с механической вибрацией. Брак достаточно низкий - 3-5%.

Рис. 13.9. Устройство аппарата ультразвуковой мойки ампул.

1 - узел крепления магнитостриктор

Термический способ. Предварительно ампулы моют вакуумным способом, заполняют водой дистиллированной с температурой 60 -80°С и в положении капиллярами внь^ помещают в зону интенсивного нагрева при 300-450°С. Вода бурно закипает и иод давлением пара удаляется из ампул. Время одного цикла - 5 мин. Недостатками способа являются относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложное аппаратурное оформление.

Рис. 13.10. Устройство аппарата виброультразвуковой мойки ампул.

1 корпус аппарата, 2 - подкассетник, 3 - кассета, 4 - ампулы, 5 - магнитостриктор; 6 - датчик уровня воды;

7 - датчик вакуума, 8 исполнительный механизм, 9, 10, 11, 12 - клапаны.

Шприцевой способ. В ампулы, установленные на конвейере капиллярами вниз, вводятся полые иглы, через которые под давлением 196133-294331,5 Н/м² подается горячая вода. Струя воды ударяется в донышко ампулы и в виде турбулентных потоков омывает внутреннюю поверхность. Скорость потока ограничена тем, что иглы, введенные в капилляры, уменьшают его свободное сечейие, необходимое для слива воды Наиболее интенсивной мойке подвергается донышко, а боковые стенки, на которых находится основная масса сильно удерживаемых загрязнений, моются менее интенсивно потоками вытекающей воды. Для точного введения иглы в капилляр и соблюдения одинакового гидродинамического режима, ампулы, для которых используют этот способ мойки, должны иметь точные размеры, строго калиброваться по диаметру капилляров и соответствовать жестким требованиям соосности. Производительность данного способа невысока. С целью повышения эффективности его сочетают с ультразвуковым.

Для проверки качества мойки при проведении загрузки моечного аппарата в каждую кассету с ампулами в установленных местах помещают несколько контрольных ампул со специально нанесенными внутри окрашенными «загрязнениями». После мойки эти ампулы должны быть чистыми.

Окончательная оценка качества мойки проводится в стандартных условиях просмотром ампул, наполненных фильтрованной водой дистиллированной.

Сушка и стерилизация. После мойки ампулы кратчайшим путем и достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию в зависимости от условий ампу-лирования.

Сушка проводится в специальных сушильных шкафах нагретым воздухом при температуре 120-130°С - 15-20 мин. Если необходима стерилизация, то обе операции объединяются и ампулы выдерживают в су-зовоздушном стерилизаторе при 180°С в течение 60 мин. Суховоздушный стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а выгрузка высушенных или простерилизованных - в отделении наполнения ампул раствором (в помещении первого класса чистоты).

В настоящее время установлено, что термическая стерилизация в обычных стерилизаторах имеет ряд недостатков. Так, например, в 1 л воздуха такого стерилизатора может содержаться до i0 000 частиц размером 0,5 мкм, так как нагревательные элементы выделяют много механических загрязнений в виде пыли и окалины. Температура в разных зонах стерили-зационной камеры неодинакова. В стерилизатор постоянно попадает нестерильный воздух.

Все вышеперечисленные недостатки устраняются в новых видах стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации - 180-300°С, подвергается фильтрованию через стерилизующие фильтры и через распределительное устройство поступает в стерилиза-ционную камеру в виде ламинарного потока по всему сечению этой камеры. Отсутствие турбулентных потоков воздуха создает равномерное температурное поле во всей камере. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических за!рязнений и микрофлоры в зоне стерилизации.

Оценка качества. Основные показатели качества ампул: устойчивость к химическим и термЕГческим воздействиям в значительной мере зависят от отжига. Поэтому первым испытанием является определение остаточных напряжений в стекле методом поляри-зационно-оптического измерения разности хода лучей по ГОСТ 7329-74. Далее ампулы анализируют на устойчивость к химическим и термическим воздействиям и светозащитные свойства (для стекла СНС-1).

Определение глубины разрежения. Проводится для точного наполнения ампул с помощью вакуума, которое зависит от перепада давлений между разрежением внутри нее, создаваемым с помощью образования вакуума в аппарате и давлением окружающего воздуха. Так как атмосферное давление, как известно, часто меняется, кроме того, ампулы одного и того же номинального объема имеют разные размеры, потому что готовятся из дрота разного диаметра, при этом на химико фармацевтических заводах составляются таблицы необходимой степени разрежения в зависимости от атмосферного давления, размеров ампул и требуемого объема наполнения. В тех случаях, когда таких таблиц нет, ампулы наполняют при рабочем разрежении, дающем объем наполнения несколько меньше и(или) больше требуемого, и методом интерполяции рассчитывают его искомую глубину. При найденном значении производят контрольные наполнения и правильность расчетов проверяют по разности массы ампул с последующим переводом ее в объем до и после наполнения или эту процедуру осуществляют с помощью точного шприца.

Параллельно (см. схему 13.1) проводится получение растворителей и растворов.

13.6. РАСТВОРИТЕЛИ ДЛЯ СТЕРИЛЬНЫХ И АСЕПТИЧЕСКИ ПРИГОТОВЛЯЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В качестве растворителей применяются вода и неводные растворители природног о, синтетического и полусинтетического происхождения. К ним предъявляются следующие требования: высокая растворяющая способность, фармакологическая пнднфферентность, химическая совместимость, устойчивость при хранении, доступность и дешевизна.

13.6.1. Вода для инъекционных препаратов

По ГФ «Вода для инъекций» должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде дистиллированной и быть апирогенной. Пирогенные вещества представляют собой липополисахаридные или липо-полисахаридно-протеиновые комплексы наружных мембран микроорганизмов и могут иметь разные размеры и форму: агрегаты с кальцием или магнием в виде пузырьков диаметром около 0,1 мкм; мицеллы, не проходящие через фильтр, комплексы малых размеров (молекулярные массы соответственно 1000000 и 2000000). Фосфолипидная часть сообщает комплексам отрицательный заряд, поэтому они адсорбируются на положительно заряженных поверхностях фильтрующих перегородок. Введение их в организм в дозе 1 мкг вызывает лихорадку через 30-60 мин, что объясняется стимулированием лейкоцитов к выделению эндогенных пирогенов и повышением синтеза простагландинов. Липополисахариды термостойки и разрушаются только при температуре 250-300°С в течение 1-2 ч.

Получение воды для инъекционных препаратов. Вода для инъекционных растворов получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. Фармакопея США XX разрешает, кроме этого, использовать обратный осмос. Основными узлами аквадистилляторов являются испаритель, конденсатор и сборник. Пирогенные свойства дистиллят приобретает в результате переброса капельной фазы, содержащей пирогенные вещества из испарителя в конденсатор и сборник. При кипении воды в испарителе происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. В первом случае в пристенном слое зоны нагревания испарителя при кипении образуются пузырьки пара, которые вырываясь из жидкости, увлекают ее за собой в виде тончайшей пленки и превращаются в мельчайшие капельки. Поверхностное парообразование не дает выброса капель. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята является применение пленочных испарителей. В установках, где это возможно, следует уменьшать толщину кипящего слоя. Целесообразно регулировать обогрев, обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования. Неравномерный и интенсивный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы. Удаление из воды солей, ПАВ и других соединений также уменьшает пенообразование и, следовательно, выделение капель воды в паровую фазу. Кроме того, снижается образование накипи и увеличивается срок службы дистиллятора. Очистка воды способствует удалению многих микроорганизмов и пирогенных веществ.

Подготовка воды включает осаждение кальция и магния гидрокарбонатов с помощью кальция гидро-ксида и осаждение кальция и магния сульфатов и хлоридов - натрия карбонатом. Для коагуляции коллоидных примесей используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. Эти соединения связывают и аммиак. Многие органические вещества и микроорганизмы разрушаются обработкой калия перманга-натом в концентрации 25 мг на I л воды (см. том 1). Наиболее полное удаление примесей в воде достигается с помощью ионного обмена катионитами КУ-1, КУ-2, КУ-23 и анионитами ЭДЭ-ЮП, АВ-171.

В аквадистилляторах предусматривается удаление капельной фазы разными способами. Так, например, в верхней части испарителя и в месте его соединения с паропроводом укрепляются отбойники (брызгоулав-ливатели), которые меняют направление движения капель и они, ударяясь о влажную поверхность отбойников, стекают вниз. На пути от испарителя в конденсатор многократно меняется направление, скорость движения и давление пара в результате его перехода из цилиндрической части малого диаметра в емкость большого диаметра. Капли воды теряют скорость и при этом выводятся из парового потока. Большое внимание уделяется созданию достаточной высоты парового пространства, чтобы основная масса капель, не преодолев большого расстояния, укрупнялась и оседала в Испарителе. Эффективно отделение капельной фазы в центробежном поле в дистилляторах «Финн-аква». С этой целью с помощью специальных направляющих создается спиралеобразное вращательное движение потока пара с большой скоростью. Возникающая центробежная сила прижимает капли к влажным стенкам аппарата и они стекают в нижнюю часть испарителя. В термокомпрессионных установках испарение производится внутри тонких обогреваемых трубок. Капли, продвигаясь вверх, соприкасаются с нагретой стенкой трубок и испаряются. В дистилляторах «Вапоникс» США эффективно сочетается несколько способов: резкое изменение скорости потока пара, его фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле. В трехступенчатом горизонтальном дистилляторе Мариупольского завода технологического оборудования сочетается большая высота парового пространства и прохождение пара через слой проточной воды апирогенной в барботажной ситчатой тарелке.

Рис. 13.11. Принцип работы трехступенчатого горизонтального аквадистиллятора.

Объяснение в тексте.

Традиционные конструкции конденсаторов-холодильников имеют существенные недостатки, так как в них происходит смешивание и растворение газов и летучих компонентов, выделяющихся из воды при перегонке, и в зоне охлаждения конденсата возможно размножение микроорганизмов. Для устранения этих недостатков в конденсаторах новой конструкции пар подается не сверху, а снизу, при этом он конденсируется в нижней части, а газы и другие примеси поднимаются в верхнюю часть и удаляются. В этих конденсаторах дистиллят охлаждается до температуры 80-95°С, что предотвращает рост микроорганизмов.

Наиболее часто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы - многоступенчатые; они имеют три и более корпусов, расположенных вертикально или горизонтально (рис. 13.11). Каждый корпус (1) представляет собой испаритель с трубчатым паровым нагревателем (5). Технический греющий пар подается в его верхнюю часть, а отработанный выводится в нижней части в парозапорное устройство линии конденсата технического пара. Внутрь испарителя заливается нагретая в конденсаторе-холодильнике (2) вода деминерализованная до постоянного уровня и нагревается до кипения. Вторичный пар в верхней части каждого корпуса проходит через ситчатую тарелку с постоянным слоем проточной воды апирогенной (4). Барботаж способствует эффективному задерживанию капель из пара. Очищенный пар поступает в нагреватель второго корпуса и нагревает воду, находящуюся в нем, до кипения. Вторичный пар второго корпуса барботирует через слой воды апирогенной в ситчатой тарелке и поступает в нагреватель третьего. Очищенный вторичный пар третьего корпуса поступает в конденсатор-холодильник (2), являющийся общим для всех корпусов. Вторичный пар первого и второго корпусов из соответствующих нагревателей, проходя подпорные шайбы, подается вместе с образовавшимся дистиллятом в конденсатор-холодильник. Дистиллят собирается в сборнике с воздушным фильтром. Восполнение воды в испарителях всех корпусов происходит нагретой водой из конденсатора-холодильника. Для последовательного нагревания воды до кипения в нагревателях корпусов автоматически с помощью подпорных шайб поддерживается соответствующее давление и температура пара. В испарителях первого корпуса - 120-140°С, второго - 110-120°С и третьего- 103-ПО°С. Качество дистиллята хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового пространства и предусмотрено эффективное удаление капельной фазы из пара.

Рис. 13.12. Принцип работы термокомпрессионного а кв а дистиллятора.

Объяснение в тексте.

Термокомпрессионный аквадистиллятор отличается тем, что питание аппарата осуществляется водой деминерализованной (рис. 13.12), которая подается в регулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденеаторз-холодильника (1), заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее - в трубки испарителя (6). Здесь предварительно нагретая вода доводится до кипения и образующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3). В камере испарения создается небольшое разрежение 0,88 атм и закипание воды в трубках - при температуре 96°С. Вторичный пар в компрессоре сжимается, его температура повышается до 103-120°С. Как греющий, он проходит в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном пространстве образуется конденсат, который направляется в верхнюю часть конденсатора-холодильника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок. Нагревание и кипение в трубках испарителя происходит в тонком слое, равномерно и без перебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства. Недостатками являются сложность устройства и эксплуатации.

Аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) - трехкорпусной (рис. 13.13). Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления (1) в конденсатор-холодильник (2), проходит теплообменники камер предварительного нагрева (3) - III, II и I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения (5), в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним вниз и нагревается до кипения.

Поверхность кипящих пленок воды очень большая, поэтому в испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх с большой скоростью - 20-60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стенкам и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищенный вторичный пар направляется в камеру предварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя и выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата (4). Избыток питающей воды через трубу (6) из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе (7) в конденсатор-холодильник в качестве целевого дистиллята. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса II. Конденсат внутри трубок III корпуса также передается по трубе (7) в конденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется соответственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из III корпуса по трубе (8) поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник (9), где поддерживается температура от 80 до 95°С. На выходе из него в дистилляте постоянно замеряется удельная электропроводность и, если вода оказывается недостаточного качества по этому показателю, она тотчас отбрасывается в канализационный слив. Основной поток получаемой воды апирогенной поступает в специальную систему сбора и хранения.

Хранение воды для инъекционных растворов. Наиболее предпочтительным является использование свежеприготовленной воды. При хранении вода поглощает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с материалом емкости, вызывая переход ионов тяжелых металлов и является средой для размножения микроорганизмов.

Рис. 13.13. Принцип работы аквадистиллятора «Финн-аква».

Объяснение в тексте.

Надежное хранение гарантируется в специальных системах из инертного материала, где вода находится при высокой температуре и постоянном движении. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром и насоса, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1-3 м/с. Температура циркулирующей воды поддерживается теплообменниками в пределах 80-95°С. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2-3°, чтобы при промывании системы можно было полностью слить воду. Резервуары, трубопроводы и арматуру изготавливают из стойких к химическим воздействиям материалов специальных марок нержавеющей стали, титана или стекла. Максимальный срок хранения воды для инъекций - 24 ч (в асептических условиях).

Оценка качества. Основным показателем качества является апирогенность. По фармакопейной методике она определяется на трех кроликах введением 0,9% изотонического раствора натрия хлорида, приготовленного на испытуемой воде, в ушную вену 10 мл на 1 кг массы. Три раза с интервалом в 1 ч у каждого кролика замеряют температуру. Вода считается апирогенной, если ни у одного из трех кроликов в каждом из трех измерений температура не повышалась более чем на 0,6^й по сравнению с исходной, а в сумме не превышала 1,4°. Относительная чувствительность обнаружения пирогенных веществ составляет 1 - 10 нг/мл.

Недостатки методики: зависимость результатов от индивидуальной чувствительности животного; большее восприятие пирогенной реакции человеком по сравнению с кроликом; высокие затраты на содержание и уход за животными.

Фармакопея США XX (1980 г.) включила наряду с испытанием на кроликах определение пирогенных веществ с помощью реакции гелирования лизата амебоцитов (РГЛА) крови (гемолимфы) подковообразных крабов Limulus polyphemus. В настоящее время установлены такие же свойства лизата амебоцитов краба Tachypleus tridentatis, мечехвостов и омаров. Для проведения реакции получают препарат лизата амебоцитов краба. Их отделяют от плазмы гемолимфы центрифугированием, промывают 3% стерильным апирогенным раствором натрия хлорида и разбавляют водой апирогенной в соотношении 2:1, вызывая лизис. Лизат центрифугируют и получают препарат для анализа, имеющий все компоненты энзимной системы, которая обеспечивает переход свертывающего белка (коагулогена) в гель (коагулин) под действием пирогена. Он стабилен в течение 9 мес при температуре 4°С. Анализ на пирогенность проводят в пробирке, помещая в нее 0,1 мл препарата лизата амебоцитов и 0,1 мл пробы исследуемой воды и инкубируют при температуре 36-38°С в течение 1 ч. Значение рН должно быть 6,0-8,0. Наличие геля проверяется поворотом пробирки на 180° относительно вертикальной рси_т что не должно разрушать его. Обычное время РГЛА 10-15 мин, при пороговой концентрации эндотоксина - 20-25 мин, чувствительность- до 0,05 нг/мл. По стандартным препаратам липополисахаридов проверяют чувствительность лизата и наличие в исследуемом образце ингибиторов РГЛА.

Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется измерение удельной электропроводности. Метод недостаточно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. Обязательно проверяют значение рН (5,0-6,8), наличие восстанавливающих веществ угольного ангидрида, нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Аммиака допускается не более 0,00002%, сухого остатка - не более 0,001%.

13.6.2. Вода деминерализованная (Aquae demineralisata)

Получение воды деминерализованной. Деминерализация воды (освобождение от нежелательных катионов и анионов) проводится с помощью ионного обмена и метода разделения через мембрану. Ионный обмен основан на использовании ионитов - сетчатых полимеров разной степени сшивки, гелевой или микропористой структуры, ковалентно связанных с ионо-генными группами. Диссоциация этих групп в воде или растворах дает ионную пару - фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора.

Катиониты слабо-, средне- и сильнокислотные содержат соответственно группы СООН, РО(ОН)₂ и SO₂OH на сетчатых полимерах, например, на основе сополимеров стирола с дивинилбензолом и продукта конденсации фенолсульфокислоты с формальдегидом. В фармацевтической промышленности используют сильнокислотные сульфокатиониты КУ-3, КУ-2 и пористый КУ-23. В Н-форме (катионит с подвижным атомом водорода) они обменивают все катионы, содержащиеся в воде. Ионообмен на катионите можно представить в следующем виде:

где [К] - полимерный каркас катионита.

Аниониты - сетчатые полимеры, способные к обмену анионов в растворах. Слабоосновные аниониты содержат первичные, вторичные и третичные аминогруппы. Среднеосновные включают некоторые из перечисленных и небольшое количество четвертичных аммониевых групп, а сильноосновные связаны с четвертичными аммониевыми, четвертичными фосфоние-выми и третичными сульфониевыми группами. Полимерами для анионитов служат хлорметилированные полистеролы и продукты конденсации полиэтилен-полиамидов и эпихлоргидрида. Применяемые длительное время в фармацевтической промышленности слабоосновные аниониты марки ЭДЭ-10П в настоящее время заменяются на сильноосновные АВ-171 и АВ-17, которые в ОН-форме {анионит с подвижной гироксиль-ной группой) обменивают все анионы, содержащиеся в воде. Реакция анионного обмена проходит по следующей схеме:

где [А] - полимерный каркас анионита.

Ионообменная установка состоит из 3-5 пар катионитовых и анионитовых колонок. Непрерывность действия обеспечивается тем, что одна их часть находится в работе, другая - на регенерации. Водопроводная вода поступает в катионитовую колонку (рис. 13.14), проходит через слой катионита в Н-, затем в ОН-форме, подается на фильтр, задерживающий частицы разрушения ионообменных смол с размером пор не более 5-10 мкм, и нагревается в теплообменнике до температуры 80-90°С. Насыщение ионообменников определяют по изменению реакции среды с помощью рН-метра. Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катиониты регенерируют в несколько приемов I, 0,7 и 4% раствором кислоты серной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в три приема: 2,6; 1,6 и 0,8% раствором натрия  гидроксида. После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения рН. Деминерализованная вода используется для мойки дрота, ампул, вспомогательных материалов и питания аквадистилляторов.

Рис. 13.14. Принцип работы ионообменной установки.

Методы разделения через мембрану: обратный осмос, электродиализ, ультрафильтрация, диализ и испарение через мембрану.

Обратный осмос (гиперфильтрация). Этот метод разделения впервые был предложен в 1953г. Ч.Е.Рейдом для обессоливания воды. Прямой осмос - самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемые мембраны в раствор. В этом случае осмотическое давление л больше давления солевого раствора (π > Р).

Обратный осмос - переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического (Р > π). Движущей силой обратного осмоса является разность давлений АР = = Р - л. Так, например, морская вода, содержащая 3,5% солей, имеет осмотическое давление л. - 2,5 мПа. Для проведения обратного осмоса необходимо солевому раствору сообщить избыточное рабочее давление Р = 7-8 мПа.

Для разделения применяют мембраны двух типов:

1) пористые - с размером пор 10^-4 -10^-3 мкм (1 – 10 Å). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько десятков Å. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли. В нашей стране выпускаются ультрафильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны - УАМ 50м, диаметр пор менее 50 Å, У AM 100м - 75 Å, УАМ 150м - 125 Å, УАМ 200м - 175 Å, УАМ 300м -250 Å и УАМ 500м - более 300 Å;

2) непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления Р эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся вакансии проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов, не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране выпускаются гиперфильтрационные ацетат-целлюлозные мембраны МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифры в марке означают % селиктивности - S.

S = (C₁ – C₂) / C₁  • 100,

где C₁ и C₂- концентрации вещества в исходном растворе и фильтрате, мг/мл.

На этом принципе работают промышленные установки «Роса», УГ-1 и УГ-10 производительностью соответственно от 0,1 до 10 и от 1 до 10 м³/сут.

Электродиализ. Механизм разделения основан на направленном движении ионов в сочетании с селективным действием мембран под влиянием постоянного тока В качестве ионообменных мембран применяются: катионитовые - проницаемые только для катионов, марки МК.-40 с катионитом КУ-2 в Na-форме и основой на полиэтилене высокой плотности и МК-40л, армированная лавсаном; анионитовые-проницаемые только^ для анионов, марки МА-40 с анионитом ЭДЭ-10П в С1-форме на основе полиэтилена высокой плотности и МА-41л - мембрана с сильноосновным анионитом АВ-17, армированная лавсаном. Выпуска-'ются электродиализные установки ЭДУ-100 и ЭДУ-1000 производительностью 100 и 1000 м³/сут.

Ультрафильтрация и диализ. Используются для разделения растворов высокомолекулярных соединений, полимеров, коллоидов и взвесей.

Испарение через мембрану. Растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с ее поверхности в потоке инертного газа или под вакуумом. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена, ацетатцеллюлозы.

Преимуществом мембранных методов является значительная экономия энергии. Расход ее при получении воды дистиллированной или аналогичной по чистоте деминерализованной составляет (кВт-час/м³): дистилляцией - 63,6; электролизом - 35,8; обратным осмосом - 3,7. Возможно также сравнительно легко регулировать качество воды. Недостатком является опасность - концентрационной поляризации мембраны и пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или молекул в фильтрат. Для устранения этого необходимо постоянное удаление концентрированного раствора.

13.6.3. Неводные растворители

К неводным растворителям относятся масла жирные растительного происхождения, эфиры простые и сложные, спирты одно- и многоатомные, амиды, сульфоксиды и сульфоны и др. Применение этих растворителей вызвано необходимостью получения растворов из веществ, нерастворимых или тр) днорастворимых в воде, устранения гидролиза лекарственных веществ, пролонгирования действия, исключения влияния стекла на раствор и повышения стабильности.

Наряду с общими требованиями к ним предъявляются дополнительные: прозрачность, термостойкость, температура кипения - более 100°С (для проведения тепловой стерилизации), температура замерзания - не выше +5°С, биологическая совместимость по величине осмотического давления и значению рН среды, вязкость и текучесть растворов не должны замедлять всасывание, затруднять фильтрование и наполнение ампул, химическая чистота и стабильность. По токсичности они должны относиться к группе практически не токсичных веществ (LD₅₀ для крыс при подкожном введении 1501-4500 мг/кг) или малотоксичных (LD₅₀ соответственно 151 -1500 мг/кг).

Масла жирные (Olea pinguia), Смесь триглицери-дов высших насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (95-97%), фосфатидов, свободных жирных кислот, токоферолов, пигментов и других веществ. Химический состав в зависимости от места произрастания и погодных условий может значительно изменяться. Получают холодным прессованием свежих семян растений. По ГФ для изготовления инъекционных растворов разрешено применять масла: миндальное и персиковое. Oleum Amygdalarum получают из семян миндаля, кислотное число - не более 2,5, число омыления ^л и йодное соответственно 190-195 и 93-102. Oieum Persicorum получают^из семян персиков, абрикосов и слив, кислотное число - не более 2,5; омыления и йодное соответственно 187-195 и 96-103. По техническим условиям разрешено оливковое масло - Oleum Olivarum, получаемое из плодов маслины. За рубежом применяют соевое, арахисовое, кунжутное, подсолнечное, хлопковое и кукурузное масла.

Важным требованием к ним является отсутствие влаги, так как при наличии воды находящиеся в маслах липазы вызывают ферментативный гидролиз триглице-ридов и фосфолипидов с образован нем свободных жирных кислот. Последние в свою очередь подвержены радикально-цепному окислению, в результате которого за короткое время хранения в масле образуются гидро-пероксиды, пероксиды, свободные радикалы и другие реакционноспособные соединения. Образующиеся продукты гидролиза и окисления могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства. Тепловая стерилизация ускоряет эти превращения. В безводной среде гибель микроорганизмов происходит не за счет гидролиза белков клеточной оболочки, а под действием пиролитическога разложения белка при температуре, более высокой, чем режим стерилизации водных растворов. Многие лекарственные вещества не являются термостойкими, поэтому масла стерилизуют отдельно в герметически закупоренных флаконах в суховоздушных стерилизаторах в зависимости от массы: до 100 г при 180°С в течение 30 мин, при 200°С - 15 мин, от 100 до 500 г - 40 и 20 мин соответственно. В заводских условиях стерилизуют паром под давлением при 120 + 2°С в течение 2 ч. В полуохлажденном масде в асептических условиях растворяют лекарственное вещество, раствор фильтруют под давлением, наполняют ампулы шприцевым методом, запаивают их и вновь подвергают стерилизации паром под давлением при 110°С 30 мин.

Для улучшения растворимости и повышения стабильности растворов добавляют сорастворители или солюбилизаторы, например, 10-50% бензилбензоата для получения масляного раствора прогестерона. За рубежом для повышения растворимости стероидных гормонов в масле используется спирт бензиловый. Но он неиндифферентен, так как обладает местным анестезирующим действием. С этой же целью в состав жировых эмульсий вводят лецитин.

Эфиры простые и сложные. Как заменитель масел предложен этнолеат, кислотное число - меньше 0,5. Он имеет преимущества по сравнению с маслами: постоянный химический состав, меньшая вязкость, стабильность при тепловой стерилизации (150°С в течение 1 ч). Вместе с тем наличие двойной связи способствует легкому окислению этиолеата. Для инги-бирования этого процесса предложено вводить анти-оксиданты: а-токоферол, бутилокситолуол и другие и проводить стерилизацию в атмосфере инертного газа. Сообщается о большей активности и продолжительности действия гормонов в растворе этиолеата по сравнению с масляными.

Спирты одно- и многоатомные. Этанол в концентрации от 2 до 30% применяется для улучшения растворимости эризимина, конваллотоксина, строфантина К. Глицерин растеряется в воде и этаноле, используется в концентрации до 30%. Смесь этанола и глицерина служит растворителем для получения 0,02% раствора целанида. ПЭГ-100-600 растворяют легкогидролизую-щиеся вещества. Пропиленгликоль 1,2; 1,3 смешивается с водой и этанолом и применяется в этой смеси в концентрации до 60% в качестве растворителя сердечных гликозидов, антибиотиков и витаминов А и D. Он нетоксичен, выдерживает стерилизацию при температуре 140°С в течение 3 ч. Спирт поливиниловый рекомендован как солюбилизатор и стабилизатор для водных суспензий. Сорбит и маннит в концентрации 60% в воде предложены для получения растворов легкогидрализующихся лекарственных веществ.

Амиды. N₁-N-диметиламид и N-β-оксиэтиллактамид, добавленные к воде в концентрации 10-50%, применяются для приготовления стабильных растворов антибиотиков.

Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность имеют диметилсульфоксид и сульфолан (тетраметилен сульфон). Они обладают незначительной токсичностью, смешиваются почти со всеми растворителями.

13.7. ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ ДЛЯ АМПУЛИРОВАНИЯ

13.7.1. Требования к исходным веществам. Растворение

Получение растворов проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп. Растворение осуществляется в герметически закрываемых реакторах из фарфора, стекла или реакторах, покрытых эмалью (с паровой рубашкой и мешалкой). Общая схема технологии представлена следующими операциями: растворение, изотонирова-ние, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование (простое и стерилизующее). В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые из стадий могут быть исключены, например изотонирование, стабилизация, введение консервантов. При растворении легкоокисляющихся веществ из воды удаляют кислород, растворимость которого при температуре 20°С составляет 50 мг/л. Обычно предлагается кипячение или барботирование инертного газа, а для полного удаления кислорода необходимо их сочетание. Вода подвергается кипячению в течение 15 мин, охлаждается и насыщается инертным газом с потоком 200 мг/мин, Более эффективно применение углерода диоксида, так как его растворимость в воде - 890 мг/л, азота - 15 мг/л, аргона - 56 мг/л и гелия - 8 мг/л. Однако при насыщении воды углерода диоксидом изменяется реакция среды, так как при растворении 690 мг/л значение рН достигает 4,16; 55 мг/л - 4,71; 2,8 мг/л - 5,35. Это нежелательно при ампулировании растворов, содержащих соли Са⁺⁺, но способствует стабилизации соединений, подверженных декарбоксилированию. Перед барбота-жем газ обязательно подвергают стерилизующей фильтрации. Перекачивать воду сжатым воздухом при получении растворов лекарственных веществ, подверженных окислению, нельзя, так как она насыщается кислородом из воздуха, поэтому применяют вакуум. Изготовление масляных растворов и растворов- медленно растворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.

Все исходные вещества должны удовлетворять требованиям ГФ или НТД - ГОСТ, ТУ, ВФС и другим. Для некоторых веществ ГФ предъявляет повышенные требования к чистоте «сорт для инъекции». К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллнн, гексаметилентетра-мин, натрия цитрат, натрия гидрокарбонат, натрия гидроцитрат. Для глюкозы и желатина ГФ введено требование апирогенности, так как они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. Если лекарственное вещество не отвечает этому требованию, его подвергают очистке.

13.7.2. Изотонирование

Расчеты изотонических концентраций см. том 1

13.7.3. Стабилизация растворов

Некоторые лекарственные вещества нестойки при хранении, не выдерживают тепловую стерилизацию и подвергаются различным химическим превращениям в растворе. При этом обычно протекают следующие химические реакции: гидролиз, окислительно-восстановительные реакции, фотохимические процессы, изомеризация и др. Многие реакции инициируются под действием света, кислорода воздуха, повышенной температуры при стерилизации, изменения значения рН раствора и выделения катализаторов за счет выщелачивания стекла в присутствии воды. В растворе из воды дистиллированной могут оказаться ионы тяжелых металлов, так как гидриды многих из них перегоняются с водяным паром. Уменьшения их количества ниже 10^-6 моль/л достигают лишь ионообменной очисткой воды.

Стабилизация растворов проводится физическими и химическими методами. К физическим относятся: раздельное ампулирование вещества и растворителя, соблюдение принципа газовой защиты, подбор ампул из химически стойкого материала, замена стекла на полимер. Химические методы основаны на добавлении стабилизаторов или антиоксидантов.

Обоснование стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот и сильных оснований и слабых кислот см. том 1.

Особенности стабилизации растворов легкоокис-ляющихся веществ в промышленном производстве представлены в разделе 13.7.1. Кроме того, из ампул удаляется воздух, а наполнение и запайка их проводятся в атмосфере инертного газа. В тех случаях, когда этого, недостаточно, добавляют антиоксиданты (1-3 г/л). В порядке уменьшения активности их можно расположить следующим образом: натрия сульфит и метабисульфит > тиомочевина > мерказолил > цистеин > метионин.

При стабилизации масляных растворов, кроме газовой защиты, добавляют жирорастворимые антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, а-токо-ферол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, кислоту нордигидрогваяретовую, кверцетин и их синергические смеси. Эффективность антиоксидантов этой группы в значительной степени зависит от исходной концентрации гидропероксидов и других продуктов окисления масла. Предложен надежный способ их удаления введением в масло вторичных и третичных аминов гидрохлоридов и гидробромидов с последующей термообработкой (предварительной стерилизацией) при температуре 180°С в течение 30 мин, что приводит почти к полному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают и некоторые лекарственные вещества - аминазина гидрохлорид, димедрол в концентрациях 1 • 10^-3- 1 • 10^-4 моль/л. Стабильность растворов при этом повышается в несколько раз.

Для связывания ионов тяжелых металлов, катализирующих процесс окисления, используют комплексы: например. ЭДТА и ее соли; динатрневую соль ЭДТА и тетацин-кальций. Так, в 20 и 50% растворах билигноста применяется 10% раствор тетацинкальция.

13.7.4. Введение консервантов

Добавление консервантов в раствор производится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение температуры стерилизации или сокращение времени ее проведения. Характеристику консервантов и область - их применения см. том 1

13.7.5. Стандартизация

После получения раствора его анализируют в соответствии с требованиями общей и частных статей ГФ. Особое внимание уделяется определению количественного содержания лекарственных веществ, значению рН, прозрачности, степени мутности и цветности растворов. Затем растворы фильтруют.

13.7.6. Фильтрование растворов

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим материалам для инъекционных рас гворов, значительно выше таковых в отношении препаратов для внутреннего и наружного применения. Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию.

Различают следующие виды фильтрования и зависимости от размера удаляемых частиц: удаление грубых частиц размером более 50 мкм; удаление тонких частиц - от 50 до 5 мкм; микрофильтрование - от 5 до 0,02 мкм (можно удалить все микроорганизмы), ультрафильтрование - выделение молекул или микрочастиц (пирогенные вещества, коллоидные частицы и высокомолекулярные соединения), размеры которых примерно в 10 раз больше размера молекул растворителя - от 0,1 до 0,001 мкм, перепад давлений для осуществления процесса- 1-5 кг/см²; гиперфильтрация (обратный осмос) - удаление из раствора молекул, имеющих один и тот же порядок с размерами молекул растворителя с молекулярной массой менее 500 и размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.

В фармацевтической технологии, как уже указывалось в разделе 13.6.2, обратный осмос используется для получения воды деминерализованной особой чистоты. При этом удаляются все пирогенные вещества, органические соединения и в зависимости от селективности мембраны соответствующая доля солей.

Тонкое фильтрование применяется в технологии инъекционных растворов как основное или предварительное, предшествующее микрофильтрованию.

Фильтрующие материалы могут осаждать частицы на поверхности и в его глубине. Последние изготавливают из волокон или из спеченного, спрессованного зернистого материала в виде тканей и листов. К зернистым материалам относятся уголь активированный, диатомит, перлит, к тканям: бельтинг, шелк, марля, ткань ФПП, миткаль, лавсан, капрон. Материалы капиллярно-ячеистой структуры выделяют в фильтрат механические загрязнения, восстанавливающие вещества и изменяют значение рН среды, поэтому их предварительно обрабатывают; марлю кипятят 2 раза по 15 мин в воде дистиллированной, бельтинг и шелк - 6 раз.

В 1976 г. в США и ряде других стран запрещены фильтры асбестовые и стеклянные, как выделяющие вредные, труднообнаруживаемые волокна. Удаляемые в фильтрах частицы по размерам на порядок меньше их пор. Если при этом фильтрующая перегородка относится к сжимаемым пульсация давления может вызвать продавливание накопившихся в порах частиц. Для придания прочности в материалы фильтра вводят связывающие средства или наносят пленочное покрытие с определенным размером пор. Большая поверхность адсорбции может привести к потерям действующих веществ на фильтре, а задерживание в порах микроорганизмов - к их размножению и загрязненности фильтрата. Поэтому рекомендуется фильтры эксплуатировать не более 8 ч.

Фильтры, где осаждение частиц происходит на поверхности, работают по принципу сита, задерживая частицы больших размеров, чем поры фильтрующей перегородки. К этой группе относятся мембранные фильтры, изготовленные из полимерных материалов, Фторопластовые мембраны устойчивы в разбавленных и концентрированных растворах кислот, щелочей, спиртов, эфиров, хлороформа и масел. Нейлоновые и полиамидные - неустойчивы в концентрированных кислотах, -поликарбонатные - в сильных щелочах и хлороформе. Полиамидные ограниченно совместимы со спиртами. Заводы-изготовители указывают жидкости, не подлежащие фильтрованию, и предельные значения рН, которые выдерживает данный фильтр.

Используются фильтры, работающие под давлением столба жидкости, друк- и нутч-фильтры.

Нутч-фильтры применяются только в процессе предварительной очистки для отделения осадка или адсорбента. Фильтр-грибок (см. том 1) представляет собой металлическую или стеклянную воронку с пористой поверхностью, на которую укрепляется фильтрующая ткань в несколько слоев: бельтинг, фильтровальная бумага, капрон.

Фильтр ХНИХФИ (Ф.А.Конева) работает под постоянным давлением столба жидкости (рис. 13.15). В напорные емкости (8), (9) подается поочередно фильтруемая жидкость из бака (7), затем она поступает в регулятор постоянного уровня (10), который имеет в верхней части трубу для слива избытка жидкости. Из регулятора уровня жидкость подается под постоянным давлением на фильтр (12). Фильтрат проходит устройство для визуального контроля (13) и поступает в сборник (14). Фильтр состоит из двух цилиндров. На внутренний перфорированный (2) меньшего диаметра наматывается до 90 м марли в виде ровницы. Он укреплен внутри наружного цилиндра. Фильтруемая жидкость по патрубку (5) подается' на наружную поверхность фильтра, проходит через слой фильтрующего материала и по стенкам внутреннего цилиндра выходит через патрубок (6). Слой ровницы в 3-4 см и плотностью 0,3 г/см³ задерживает частицы размером 10 мкм. Высота столба жидкости должна быть около 1 м. Для более тонкого фильтрования на внутренний цилиндр укрепляется 2 слоя ткани ФПП-15-3 и слой марли толщиной 1,5 см. В этом случае задерживаются частицы размером 5 мкм.

Друк-фильтры работают при перепаде давления от 49033,25 Н/м² до 196 133 Н/м², которое создается стерильным сжатым воздухом или инертным газом. В качестве фильтрующего материала используется бельтинг, несколько слоев фильтровальной бумаги и картон или ткань ФПП-15-3, фильтровальная бумага и капрон. Фильтр защищает раствор от контакта с воздухом, можно фильтровать по принципу газовой защиты. К ним также относятся ленты из пористой нержавеющей стали марки ПНС-5 с размерами пор 7-13 мкм и из фильтрующей нержавеющей стали ФНС с порами 3-8 мкм. Керамические фильтры получаются спеканием керамических порошков с добавками связывающих веществ и пластификаторов в виде пластин и патронных элементов с размером пор 5-7 мкм.

Керамические свечи - фильтры ГИКИ (разработаны в Государственном институте керамических изделий). Для предварительного фильтрования применяется фильтр Ф₂ (размер пор 2,5-4 мкм), для стерилизации- Фи (0,9 мкм). Задерживание частиц происходит за счет адсорбции и ситового эффекта. Фильтры термически устойчивы и подвергаются регенерации прокаливанием с одновременной стерилизацией.

Мембранные фильтры работают под вакуумом или давлением. По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные. Толщина мембран - 50-120 мкм, диаметр пор - 0,002-1 мкм. Применяются для тонкого и стерилизующего фильтрования растворов. На рис. 13.16 показан мембранный фильтр патронного типа, основная мембрана которого (4) находится между рядом фильтрующих прокладок (5), (6) и дренажных листов. Общий принцип защиты мембраны состоит в том, что мембрана с малым размером пор, например, 0,22 мкм находится между двумя мембранами - 0,44 мкм. В нашей стране выпускают несколько типов стерилизующих фильтров.

Например, Владипор марки МФА-А № 1 на основе ацетатцеллюлозы. Минздравом СССР разрешены к применению мембранные фильтры из ни трат целлюлозы и поликарбамида. Разработаны и используются в производстве вакцин и сывороток фильтры, поры в которых размером 1 мкм получаются бомбардировкой мембран на основе полиэтилентерефталата в ядерных реакторах с последующим травлением по следам ядерных частиц. Созданы трубчатые фильтры и установки с полыми волокнами УПВ-05/3 и УПВ-6/3 с волокнами типа УПА-50. Получают фильтрат очень высокого качества, не засоренный волокнами, с точно известными размерами частиц, отделяемых полностью. Целостность мембраны проверяют фильтрованием суспензии тест-культуры Pseudomonas dimimuta как наименьший микроорганизм с размерами около 0,27 мкм. Более простой и доступный метод контроля - определение минимального давления, необходимого для возникновения первого пузырька с обратной стороны мембраны. В паспорте мембран указывается требуемое для этого давление. Чистота раствора во время фильтрования контролируется с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа.

После окончательной стерилизации раствора по всем показателям он подается на наполнение.

13.8. АМПУТИРОВАНИЕ

Стадия состоит из следующих операции: наполнение ампул раствором, запайка ампул и проверка ее качества, стерилизация ампулированных растворов, бракераж ампулированных растворов, маркировка и упаковка.

Таблица 13.6. Нормы наполнения ампул

Рис. 13.17. Принцип работы аппарата модели АП-4М2 для наполнения ампул.

1 - корпус аппарата; 2 - крышка, 3--кассета с ампулами; 4- ложное дно; 5- патрубок подачи раствора;

6 - клапан нижнего спуска; 7- бак для слива раствора из аппарата; 8 - контактный вакуум-манометр (наполнение аппарата); 9 - контактный вакуум-манометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 - трубопровод подачи раствора;

11 - вакуумпровод.

13.8.1. Наполнение ампул раствором

Проводится в помещениях первого класса чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы для ампул (табл. 136).

Наполнение осуществляется тремя способами: вакуумным, пароконденсационным и шприцевым.

Вакуумный способ проводится в аппаратах, аналогичных по конструкции вакууммоечным, отличающихся тем, что они обеспечивают продвижение только ламинарного потока раствора в ампулы. Принцип работы полуавтомата типа АП-4М2 представлен на рис. 13.17. В корпусе (1) укреплена емкость с расположенным внутри нее ложным дном (4) и нижним спуском с кла паном (6) для выхода в приемный бак (7). Кассе iv с ампулами (3) капиллярами вниз устанаилпи.пш внутрь аппарата на упоры, крышку закрывают, создают вакуум. Клапан (6) закрывают, в емкость подают раствор по трубопроводу (10) и создают рас-счетное разрежение, соответствующее требуемому объему наполнения. После наполнения ампул вакуум гасят подачей стерильного фильтрованного воздуха. Оставшийся в емкости раствор сливается в бак (7) для регенерации.

Наполнение раствора легкоокисляющихся веществ проводится по принципу газовой защиты. Инертным газом насыщается раствор, он же вместо воздуха подается внутрь аппарата после создания вакуума.

Пароконденсационный способ наполнения основан на том, что ампулы, наполненные паром, опускаются в ванночки-дозаторы, содержащие точно отмеренный объем раствора, капиллярами вниз, за счет конденсации пара внутри ампулы создается вакуум и раствор наполняет их.'Способ перспективен, но пока не нашел практического применения.

После наполнения в капиллярах ампул остается раствор, который можно удалить разными способами: отсасыванием под вакуумом в аппарате с ампулами, расположенными в лотке капиллярами вверх. В этом случае капилляры загрязняются раствором, а после запайки - продуктами его сгорания. Ампулы в положении капиллярами вверх обрабатываются струей пара или душируются водой апирогенной. Раствор смывается конденсатом или струйками воды. Наиболее широко применяется способ продавливания стерильным воздухом или инертным газом (рис. 13.18). Полуавтомат АП-5М2 имеет емкость с нижним сливом. Работа осуществляется автоматически. В емкость помещается кассета с ампулами капиллярами вверх, крышка закрывается и в аппарат подается сжатый фильтрованный воздух или инертный газ, раствор продавливается внутрь ампулы. Давление гасится вакуумом. Способ высокопроизводителен - до 50 тыс. ампул в час. Точность дозирования невысокая - ±15%. Капилляры загрязняются раствором.

Шприцевой способ (рис. 13.19) осуществляется с помощью поршневого дозатора (3). Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере (6), происходит их наполнение заданным объемом раствора, для легкоокисляющихся - по принципу газовой защиты. Вначале в погруженную в ампулу иглу подается инертный газ и таким образом из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь - струя инертного газа и ампулы тотчас поступает на запайку. Точность дозирования этим методом высокая - ±2%; капилляры не загрязняются, особенно это важно для густых и вязких растворов. Недостатком является малая производительность, которая составляет до 10 тыс. ампул в час.

Рис. 13,18. Устройство полуавтомата для про-давливання раствора из капилляров.

1 - корпус; 2 - стойка; 3 - камера; 4 - лоток с ампулами; 5 - крышка; 6, 7, 8, 9- подъемное устройство; 10 - электродвигатель; 11 - уплотнитель; 12 - подача фильтрованного сжатого воздуха; 13-манометр.

Рис. 13.19. Шприцевой метод наполнения ампул.

1 - ампулы; 1 - поршневой дозатор; 3 - фильтр; 4 шланг, 5 - емкость с раствором для заполнения ампул; 6 - транспортер

Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии и в сосудах до 50 мл объем замеряется калибровочным шприцем, 50 мл и более - калибровочными цилиндрами при 20+2°С. Объем раствора после вытеснения воздуха и наполнения иглы и объем в мерном цилиндре не должны быть в мерном цилиндре меньше номинального.

13.8.2. Запайка ампул и проверка ее качества

Осуществляется тремя способами с помощью газовых горелок: а) оплавлением кончиков капилляров, б) их оттяжкой, в) электрическим нагревом. Укупорка - пластмассой.

В машинах для запайки ампул типа АП-6М используется способ оплавления (рис. 13.20). Ампулы из бункера поступают в ячейки транспортной ленты 18). При необходимости, если есть загрязнения раствором, капилляры обрызгивают водой апирогенной из оросителя⁴ (5), затем ампулы подходят на участок по-догреза и сушки капилляра и попадают в зону действия горелок. В этом время за счет грсния о неподвижную опору при движении на транспортной ленте они начинают вращаться вокруг собственной оси и конец капилляра равномерно запаивается. Запаянные ампулы поступают в укладчик в кассету (2). Машина для запайки ампул с инертной средой представлена на рис. 13.21. Ампулы из питателя (2) попадают в ячейки для вакуумирования непрерывно вращающегося барабана (3) и через золотник попеременно соединяются с вакуумной системой, происходит откачивание воздуха и подача инертного газа. Барабан (3) сопряжен с вращающимся ротором для запайки ампул (4). Из ячейки барабана ампулы переходят в гнезда ротора и направляются к горелке (5), капилляры оплавляются и направляются в кассеты (6). Интервал после заполнения инертным газом очень короткий, поэтому внутри ампулы при запайке сохраняется большой процент инертного газа.

Автомат для наполнения и запайки ампул типа 541 осуществляет наполнение шприцевым методом с помощью мембранных дозаторов, На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелки разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся ее часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.

Запайка нагревом с помощью электрического со-противления проводится для ампул с огне- и взрывоопасными растворами. Капилляр вводят снизу в электрический нихромовый нагреватель, стекло размягчается, капилляр оттягивается и оплавляется. В некоторых случаях, когда нельзя запаивать термическим способом, ампулы укупоривают пластмассой, например поливинилбутиролом.

Рис. 13.20. Устройство полуавтомата АП-6М для запайки и укладывания ампул.

1 - корпус 2 укладчик ампул в кассеты; 3 - направляющая; 4 - бункер; 5 - ороситель; 6 - ванна; 7 - щиток;

8 - транспортерная лента; 9- шкивы; 10 - горелка; 11 - панель управления.

Контроль за качеством запайки проходят все ампулы. Применяется три метода. Первый: ампулы на кассетах помещаются в камеру капиллярами вниз. Из камеры откачивают воздух и создают разрежение Из плохо запаянных ампул раствор выливается полностью или частично. Это обнаруживается визуально и такие ампулы направляются на регенерацию раствора. Метод предлагается ГФ XI для контроля качества герметизации ампул и флаконов с медицинскими иммунобиологическими препаратами, но он пригоден и для многих обычных растворов. Ампулы в кассетах помещают в емкость с подкрашенной водой, например метиленовьгм синим, полностью погружают и на 20- 25 мин создают давление 100+20 кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с попавшим подкрашенным раствором бракуют. Следующий метод основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля 20-50 мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Так, при 4999,575- 99991,5 Н/м² свечения нет, при 999,915-4999,575 Н/м² наблюдается фиолетовое и т. д. Определение проводится при 20°С. Диапазон измерений от 10 до 400 кПа.

Рис. 13.21. Устройство машины для запайки ампул с инертной средой.

1 - станина. 2 - питатель для ампул. 3 - барабан для заполнения ампул инертным газом, 4 - ротор. 5 -  горелка,

6 - кассета для сбора запаянных ампул. 7 - патрубок для отсоса продуктов горения

Для повышения качества конечного продукта эксплуатируется автоматическая ' линия 3060-00-00 ПС. Она выполняет следующие операции: наружную и внутреннюю мойку, сушку, охлаждение ампул, заполнение раствором, продавливание его из капилляров, заполнение ампул инертным газом, промывку капилляров и запайку. Все операции выполняются последовательно. На линию ампулы подаются в кассетах и по транспортеру - из одной секции в другую. Наружная мойка производится погружением ампул капиллярами вниз в воду, которая интенсивно перемешивается активаторами, затем сливается, ее капельки удаляются из капилляров вакуумом. Внутренняя мойка - турбовакуумная с озвучиванием сверху в обессоленной воде при 40-50°, многократно повторяющаяся далее с нижним озвучиванием, ополаскиванием водой дистиллированной {40-50°С) путем нескольких гидроударов. Сушка при 300-400°С термовакуумным способом, т. е. созданием вакуума после достижения указанной температуры. Ампулы охлаждаются фильтрованным воздухом, наполняются вакуумным способом. Весь узел облучается бактерицидными лампами. Кассета перевертывается на 180° капиллярами вверх и раствор в капилляре продавливается сжатым фильтрованным воздухом. Затем создается вакуум и в емкость подается инертный газ, операция повторяется несколько раз, чтобы вытеснить воздух. Перед запаиванием капилляры обдуваются паровой смесью, кассета погружается в воду так, чтобы капилляры выступали над водой на 5-7 нм, запайка осуществляется многосекционной горелкой. Время от одной операции до другой минимально. Контакта С окружающим воздухом нет, так как в линию постоянно подается фильтрованный воздух, создается подпор и загрязнения из воздуха устраняются. Способ перспективен. Недостатками линии являются необходимость поддерживать точный режим работы всех коммуникаций, и сложность обслуживания. Запаянные ампулы подаются на стерилизацию.

Рис. 13.22. Устройство парового стерилизатора АП-7.

1 - корпус; 2 - крышка, 3 - теплоизоляция; 4 – стерилизационная камера, 5 – клапан предохранительный, 6 - пульт управления; 7- полка; 8 - подача острого пара.

13.8.3. Стерилизация ампулированных растворов

Тепловая стерилизация. Ампулы и флаконы с раствором стерилизуют в заводских условиях насыщенным паром при избыточном давлении 0,11±0,02 мПа (1,1 ±0,2 гкс/см², температура 120±2°С) или 0,2±0,02 мПа (2,2±0,2 кгс/см² - 132±2°С) в паровых стерилизаторах типа АП-7, АП-18. Стерилизатор имеет две двери (рис. 13.22), через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую - выгрузка простерилизованной (2). Корпус стерилизатора прогревается глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. Затем в стерилизационную камеру (4) для вытеснения воздуха подается острый пар (8). Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизаторы оснащены автоматической контрольной аппаратурой, типа прибора Бабенкова, с помощью которой непрерывно на контрольной ленте записывается Давление и время. Кроме этого в четыре разные точки камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания. ГФ для контроля за режимом стерилизации предлагает применять вещества с известной температурой плавления, например, кислоту бензойную - 122 - 124,5°С; сахарозу - 180°С, дннитрофенилгндразин - 195°С. Стерилизаторы оснащаются предохранительными клапанами (5). Условия стерилизации готовой продукции указаны в регламентах и нормативно-технической документации.

В ампульном производстве используется метод воздушной стерилизации при температуре 180 или 200°С. Лучшими являются стерилизаторы с ламинарным потоком стерильного воздуха, нагретого до требуемой температуры, что улучшает создание равномерного температурного поля и устраняет загрязнения окалиной от обогреваемых стенок и из воздуха в момент выгрузки.

Стерилизация фильтрованием. Эффект достигается при применении мембранных и других фильтров с размером пор 0,22 и 0,3 мкм. Для этой цели выпускаются фильтры Владипор из ацетатцеллюлозы марки МФА-0,2 и МФА-0,3 с размерами пор соответственно 0,2 и 0,3 мкм. Перед работой фильтры промывают в подходящем растворителе, указанном в паспорте и стерилизуют. ГФ рекомендует стерилизовать фильтры диаметром 13 и 25 мм при температуре 120±2°С - 15 мин; 47, 50, 90 и 142 мм при температуре 120±2°С - 30 мин; 293 мм - 45 мин в специальных стерилизационных коробках или упакованными в два слоя бязи и пергамента.

Радиационная стерилизация. Для бактерицидного эффекта достаточно от 15 до 25 кГр. Верхний предел необходим для инактивации спор. Источниками ионизирующих излучений служат: долгоживущие изотопы ⁶⁰Со₂₇, ¹³⁷Cs₅₅, ускорители электронов прямого действия и линейные ускорители электронов. В настоящее время накоплен большой опыт применения этого метода. Его ограничением считалось то, что при облучении многие вещества подвергаются разрушению, а в воде накапливаются продукты разложения, например водорода пероксид. Для уменьшения этого процесса предлагается:

первый способ - введение стабилизирующих добавок, выполняющих роль акцепторов продуктов радио-лиза;

второй способ программированной криорадиацион-ной стерилизации основан на том, что раствор предварительно замораживают и облучают. В этом случае отрицательный эффект минимальный;

третий способ основан на снижении стерилизующих доз субстерилизацией, затем выдерживанием в течение 0,5-3 мес и повторной стерилизацией в малой дозе. Таким образом, вместо 10-25 кГр можно про-стерилизовать дозой 2,5-6 кГр.

Газовая стерилизация. Применяется для термолабильных веществ. Объекты могут стерилизоваться в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят смесь этилена оксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Время стерилизации - 4-6 ч при температуре 43-45°С под давлением 196133 Н/м². После стерилизации этилен оксид удаляют продуванием стерильного воздуха или азота в течение 14 дней или вакуумируют. Этилен-оксид взаимодействует с ионами хлора с образованием ядовитого вещества - 2-хлорэтанола, в присутствии воды - гликоля. Поэтому перед применением должно тщательно изучаться возможное химическое взаимодействие.

13.9. БРАКЕРАЖ АМПУЛИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ

После запайки и стерилизации ампулы из парового стерилизатора тотчас помещаются в раствор метиленовой сини комнатной температуры. Они быстро охлаждаются, внутри конденсируется пар и образуется разрежение. Если в ампулах имеются трещины, внутрь засасывается краситель и их легко отбраковывать. Для обнаружения очень мелких трещин предлагается эту операцию проводить в стерилизаторе АП-18 М, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленовой сини или другого красителя и создают избыточное давление пара. В этом случае перепад давлений значительно больше, контроль чувствительнее. Раствор красителя сливают из камеры и ампулы визуально отбраковывают. Их моют теплой водой с моющим средством для удаления гидрофобных веществ и загрязнений, мешающих качественному нанесению надписи (маркировке).

Контроль на механические включения. Ампулы или флаконы вращаются, чтобы создать в них спиралеобразный поток жидкости. После разрушения пузырьков воздуха их просматривают на черном и белом фоне при освещении матовой лампочкой в 60 Вт. На черном фоне проверяется прозрачность и механические включения - стеклянная пыль, волокна, на светлом - цвет раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стекла. Метод позволяет отделять пузырьки воздуха, определять форму и вид частиц, так как ампула 20 мм в диаметре дает их увеличение в 2 раза. Метод имеет недостатки: субъективность - острота зрения, опыт работы, усталость контролера, время анализа, условия взбалтывания и др. Метод не дает количественной оценки, допустимая ошибка ±30%. При осмотре некоторые участки ампул не видны.

Визуально-оптические методы основаны на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света, лазерного луча и т. д.

Оптические методы - с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света.

Мембранно-микроскопические методы. Раствор с помощью пробоотборника пропускают через расчерченную на клетки фильтрующую мембрану диаметром 25 мм с размером пор 0,8 или 0,44 мкм. После анализа флаконов большого объема (1 л) на стенках остается мало загрязнений. Все мелкие ампулы и флаконы промывают очищенной водой и фильтруют через мембранный фильтр, который предварительно желательно окрасить в черный цвет, фильтр высушивают. Освещают под углом 10-20° - частицы дают длинные тени. Поверхность просматривают под микроскопом при увеличении в 40 раз и определяют тип и равномерность загрязнений. С помощью окуляр-микрометра регистрируют частицы в трех диапазонах - до 50, 50-100 и более 200 мкм. Выбирают семь квадратов, рассматривают их при увеличении 100Х, суммируют частицы в диапазоне 5-25 и 25-50 мкм и умножают на соответствующий коэффициент для определения их количества на фильтре и, следовательно, во всем объеме раствора. Кроме того, преимуществами метода являются определение истинных размеров частиц и идентификация их вида.

Проточные методы. Возможны два варианта. Первый - раствор протекает через чувствительный канал с небольшим калиброванным отверстием, например 10 мкм. На обоих концах канала имеются электроды, являющиеся проводниками электрического тока. Механические частицы изменяют силу тока и прибор регистрирует импульс продолжительностью несколько микросекунд. Амплитуда зависит от размера частицы и ее диаметра. Во втором случае используют электронно-счетный прибор. Раствор пропускают через прямоугольную ячейку с датчиком. Пучок света дает постоянный сигнал, который изменяется проходящей частицей в зависимости от ее диаметра. Предлагается использовать сочетание двух методов: для постадийного контроля - приборы, действие которых основано на регистрации поглощения или рассеивания света, на последней стадии - мембранно-микроскопический метод.

В нашей стране прошли промышленные испытания установки для объективного контроля инъекционных растворов в ампулах (рис. 13.23). Чувствительным элементом является передающая трубка телевизионной камеры на базе установки ПТУ-29. Оптическая часть представлена двумя осветителями, приспособлением для расширения зоны просмотра и диафраг-менной системой. Ампула с раствором раскручивается с большой скоростью, чтобы создать воронку жидкости, доходящую до дна сосуда, затем скорость уменьшается, но раствор продолжает вращаться в ампуле по инерции. Частицы переходят во взвешенное состояние, а пузырьки воздуха разрушаются. Световой поток от осветителей проходит раствор, а присутствующие частицы его рассеивают. Это улавливается объективом передающей телевизионной камеры. Сигнал поступает на блок обработки информации, где фиксируется наличие механических частиц (минимальный размер - 5 мкм) и объем наполнения ампулы. Время наблюдения может быть от 1 до 3,5 с. Результат работы установки в 4 раза выше производительности 5 контролеров.

Определение стерильности. На специальных тест-микроорганизмах устанавливается наличие или отсутствие антимикробного действия лекарственного и вспомогательных веществ. При обнаружении антимикробного действия используют инактиваторы, например, для сульфаниламидов - кислоту парааминобензойную, для пениииллинов и цефалоспоринов - пенициллиназу и т. д. Если активатора нет, используют метод мембранного фильтрования для отделения антимикробных веществ. При тепловой стерилизации для испытания берется 10 ампул, для других методов минимальное количество образцов определяют по формуле: n = 0,4√N, где N - общее число ампул в исследуемой серии. Число образцов должно быть в пределах не менее 3 и не более 40 штук. В зависимости от объема содержимого ампулы изменяется количество посева. Например, при объеме 1-4 мл посев - 1 мл, 5-19 мл - 2 мл и т. д. Растворы высевают на две среды: тиогликолевую и Сабуро, инкубируют 14 суток при соответствующих температурах, просматривая ежедневно. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытания повторяют на таком же количестве ампул. И только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной.

Рис. 13.23. Устройство установки для объективного контроля чистоты раствора в ампулах (схема).

Метод мембранного фильтрования при определении стерильности рекомендован при выраженном антимикробном действии лекарственного вещества и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стерильность, 10 -для контроля полноты отмывания мембраны от лекарственного вещества. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор 0,45±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121 ±1°С 20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую промывают от раствора 3-5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую - в среду Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста на двух средах делают заключение о стерильности серии.

13.10. МАРКИРОВКА И УПАКОВКА

Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате (рис. 13.24). В бункер (7) загружают ампулы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку.

Рис. 13.24. Устройство полуавтомата для маркировки ампул.

1 - корпус; 2 - регулирующее устройство; 3 - ванна; 4 - ракель; 5 - формный цилиндр; 6 - офсетный цилиндр;

7- бункер; 8 - барабан подачи ампул; 9 - направляющие.

На автомате для упаковки ампул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при нагревании формируются ячейки пуансонами и сжатым воздухом. Из питателя в ячейки попадают ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель.

На автомате для упаковки ампул вместимостью 1 мл (модель 570) происходит одновременно упаковка и маркировка. Пленка полихлорвинила размягчается нагревателем, ячейка формируется вакуумом при одновременной маркировке ампул. Они загружаются в ячейки, происходит термосклеивание с верхним покровным материалом. На упаковку горячим теснением наносится серия, срок годности препарата, готовая упаковка вырезается и попадает в накопители. Имеются автоматы для упаковки ампул в картонные коробки по 10 штук.

В качестве примера приводим технологию нескольких растворов.

Раствор желатина медицинского 10% для инъекций (Solutio Gelatinae medici-nalis 10% pro injectionibus) получают из желатина медицинского, проверяют силу н крепость 10% геля, относительную вязкость 14,82% раствора, проводят бактериологические исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не должен быть мутнее эталона № 3 и выдержать испытание на пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного.

Желатин в виде мелких пластинок ставят на 20 мин для набухания в воде, переносят в реактор и заливают кипящей водой. После полного растворения значение рН раствора доводят щелочью до 9,0-0,7, а концентрацию вещества - до 10%, устанавливают температуру 80°С и выдерживают 40 мин для частичного разрушения примесей белкового характера и пирогенных веществ. Раствор охлаждают до 60°С, значение рН доводят до 6,8-7,0, добавляют 3 белка куриных яиц на 1 л, уголь активированный, натрия хлорид (для стабилизации желатина) и с помощью миксера интенсивно перемешивают. Температуру повышают до 105°С и выдерживают 15-20 мин. Белковые примеси коагулируют и адсорбируют углем. Раствор охлаждают до 90°С, фильтруют на друк-фильтре через 4 слоя бязи и слой фильтровальной бумаги, затем через фильтр ХНИХФИ с толщиной ровницы 3-4 см, ампулируют по 10 и 25 мл. Стерилизуют при температуре 105°С 30 мин, медленно повышают ее до 120°С и выдерживают 15 мин. После стерилизации ампулы помещают в термостат на 7 сут при 38-40°С. Раствор не должен мутнеть. Проводится анализ раствора по следующим показателям: подлинность, относительная вязкость, температура плавления, значение рН, прозрачность и цветность. Препарат испытыва-ется на пирогенность и стерильность. Технология раствора преследует цель - максимально удалить пирогенные вещества \\_/ белки с антигенными свойствами и одновременно сохранить способность желатинирования (гелеобразования). Перед введением раствор подогревается до 37°С.

Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат медленно растворим в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч.

В кальция глюконате содержится примесь кальция оксалата как побочный продукт при получении вещества, который во время растворения образует комплекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаждении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии. Его анализируют, проверяют значение рН, расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при температуре 110°С в течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация. Перед введением раствора больному необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок. Выпускают в ампулах по 10 мл.

Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза подвергается анализу на прозрачность и цветность ее растворов, кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005% при отсутствии мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллизационной воды в глюкозе двойной очисткой активированным осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют при температуре 50-60°С и добавляют уголь активированный, обработанный кислотой хлороводородной. *Для удаления примесей и активирования перемешивают 10 мин и еще добавляют уголь активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь. Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры 60°С, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин и фильтруют. К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля (натрия хлорид и 0,1 н. раствор кислоты хлороводородной), перемешивают, анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100-102°С в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность, цветность, значение рН среды (должно быть 3,0-4,0). 5% раствор при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть апирогенным. Проверяется его стерильность.

Номенклатур* растворов для инъекций включает около 250 наименований. Имеются особенности приготовления других растворов в промышленном производстве. Например, раствор гексаметилентетрамина при повышенной температуре гидролизуется, поэтому он изготовляется в асептических условиях без стерилизации. Для приготовления раствора эуфиллина (2,4%) используют специальный сорт «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина - 18-22% вместо 14-18%. Раствор цианкобаламина получают на 0,9% растворе натрия хлорида для изо-тоннрования, раствор диколина - с 0,25% натрия цитрата для поддержания значения рН в интервале 4,2-4,9. Проверена и доказана необходимость газовой защиты для растворов папаверина гидрохлорнда, алкалоидов спорыньи, тиамина хлорида. Раствор кон-валлотоксина 0,03% консервируют 0,1% нипагином и этанолом. Раствор коргликона 0,06%-0,4% хлор-бута нол гидратом.

Кроме лекарственных форм для инъекций в промышленном производстве готовят глазные лекарственные формы.

13.11. ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
 (FORMAE MEDICAMENTORUM OPHTALMICAE)

В промышленном производстве готовят глазные лекарственные формы: капли, мази, пленки. Они выделяются в отдельную группу в связи с особенностями, вытекающими из строения и функций органа зрения^ такими как специфические механизмы всасывания, распределение и взаимодействие лекарственных веществ с тканями и жидкостями глаза, легкая ранимость глаза и т. д. При многих заболеваниях глаз резко изменяется проницаемость мембран и часто в слезной жидкости уменьшается содержание лизоцима (фермент муромидаза), что снижает защищенность от воздействия микроорганизмов. 'Поэтому наряду с общими требованиями для многих готовых лекарственных форм к ним предъявляются повышенные требования: стерильность, стабильность, изотонич-ность, отсутствие механических включений и раздражающего действия, точность дозирования. Для выполнения перечисленных требований производство глазных лекарственных форм осуществляется так же, как и лекарственных форм для инъекций^Наиболее ответственные операции - приготовление раствора, наполнение флаконов и их укупорка проводятся в помещениях или зонах 1-го класса чистоты в ламинарном потоке стерильного воздуха на автоматических или полуавтоматических линиях при минимальном контакте с окружающим воздухом. Особенно это относится к асептически изготовляемым препаратам, не подвергающимся термической стерилизации .^Аналогичные требования предъявляются к качеству исходных лекарственных веществ и растворителей.

13.11.1. Глазные капли (Guttae ophthalmicae)

Глазные капли представляют собой водные или масляные растворы, тончайшие суспензии и эмульсии для инстилляции в конъюнктивальный мешок. Растворителями служат вода для инъекций, стерильные жирные масла - персиковое, миндальное и парафин жидкий.

Реализация требований, предъявляемых к глазным каплям (примочкам), см. том 1.

Особенностями промышленного их производства является применение, кроме антиоксидантов, газовой защиты для легкоокисляющихся веществ (морфина гидрохлорида, натрия сульфацила, кислоты аскорбиновой), совершенствование упаковки (тюбик-капельницы).

Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях 2-го класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3-5% раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч. Растворение проводят в реакторах с мешалками, анализируют, раствор освобождают от механических включений, подвергают стерильному фильтрованию и собирают в стерилизованный аппарат для последующего наполнения тюбик-капельниц.

Параллельно с этим изготавливают корпусы и колпачки тюбик-капельниц. Корпус вместимостью 1,5± ±0,15 мл и толщиной стенок 0,5±0,1 мм формируют на автомате в несколько стадий выдуванием и штамповкой из гранул полиэтилена высокого давления марки 15803-020 или 16803-070. Колпачки со штырем для прокалывания выливаются под давлением из расплавленных гранул полиэтилена низкого давления марки 20906-040 или 20506-007. После изготовления их промывают водой дистиллированной, сушат и подвергают газовой стерилизации при 40-50 ° смесью этиленоксида и 10% углерода диоксида в течение 2 ч. Этиленоксид удаляют из изделий выдерживанием их в течение 12 ч в стерильном помещении. Далее в асептаческих условиях в агрегате с избыточным давлением стерильного воздуха происходит навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором лекарственного вещества с помощью дозирующих насосов и запайка термосвариванием. На печатной машине на корпус с двух сторон наносят надпись с названием лекарственного препарата, с указанием его концентрации и объема. Наполненные тюбик-капельницы контролируют визуально на отсутствие механических включений на черном и белом фоне при освещении электролампой в 60 Вт, 5% от каждой партии подвергают полному анализу. Упаковывают тюбик-капельницы в одноместные футляры, в картонные коробки или в полихлорвиниловую пленку.

Кроме этой упаковки, по ГОСТ 17768-80 для глазных капель рекомендуют стеклянные флаконы с пробкой-пипеткой из нестабилизированного полиэтилена низкой плотности. Перед наполнением раствор стерилизуют фильтрованием, а пробирки-пипетки газовой стерилизацией этиленоксидом с 10% углерода диоксида.

13.11.2. Глазные мази (Unguenta ophthalmic а)

Кроме общих требований, предъявляемых к дерматологическим мазям, они должны быть стерильными, без механических включений, не раздражать и не повреждать слизистую оболочку, значение рН их водного раствора находится в пределах 7,3-9,7.

Характеристику основ для глазных мазей, их стерилизацию, технологию мазей см. том 1. Особенностями промышленного производства является то, что мази анализируют на содержание действующих веществ, однородность их распределения, дисперсность и т. д. Для упаковки используют металлические тубы с внутренней поверхностью, покрытой лаком, или полимерные одноразовые упаковки.

13.11.3. Глазные пленки (Membranulae ophthalmicae)

Представляют собой твердые пластинки овальной формы с ровными краями, размером 9,0-6,0 мм в длину, 3,0-4,5 мм в ширину, толщиной 0,35 мм и средней массой 0,015 г. Их изготавливают из биорастворимого и совместимого с тканями и жидкостью глаза полимера. В состав пленок вводят лекарственные вещества.

Глазные лекарственные пленки (ГЛП) имеют ряд преимуществ перед глазными мазями, эмульсиями и т.д. С их помощью удается продлить действие и повысить концентрацию лекарственных веществ в тканях глаза, уменьшить число введений с 5-8 до 1 -2 раз в сутки, ГЛП закладывают в конъюнктивальный мешок, за 10-15 с они смачиваются слезной жидкостью и становятся эластичными. Через 20- 30 мин пленка превращается в вязкий сгусток полимера, который через 75-90 мин полностью растворяется, создавая тонкую равномерную пленку.

В качестве пленкообразователя используют полиакриламид или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, NaKMЦ. ВНИИ медицинской техники предложена основа для ГЛП (ВФС-42-439-75), состоящая из 60 частей сополимера акриламида, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора - полиэтиленгликольсукцнната.

Получение ГЛП осуществляется следующим образом. В реакторе получают 16-18% раствор полимера. Компоненты смешивают с 96% этанолом для их разрыхления, затем добавляют воду, смесь нагревают до 50°С и перемешивают до полного растворения, охлаждают до 30°С и фильтруют через слой бязи. Отдельно готовят раствор лекарственного вещества и вводят в раствор полимера.

Полученный состав гомогенизируют перемешиванием в течение 1 ч и центрифугируют 2 ч для удаления пузырьков воздуха. Полученный раствор с помощью специальной установки наносят в два слоя (через щель) на поверхность металлической ленты, обработанной этанолом и движущейся со скоростью 0,13-0,14 м/мин, сушат в камере с пятью зонами сушки от 40 до 48°С, охлаждают до 38°С и снимают пленку с металлической ленты в виде рулона диаметром 3D мм. Ее оставляют на 6-8 ч для удаления деформационных напряжений, разрезают на полоски и с помощью штампа получают ГЛП требуемых размеров. Упаковывают ГЛП по 30 штук в специальные пеналы-дозаторы, обеспечивающие герметичность и условия асептики при хранении и использовании. Применяют также контурно-ячейковую упаковку в алюминиевую фольгу и полихлорвиниловую пленку по 10 ГЛП, которые, укладывают в картонные коробки по 20-100 штук. Стерилизацию осуществляют γ-облучением при дозе 20 кГр или обработкой смесью этиленоксида с углеродом диоксидом. Стерильность сохраняется в течение года. Оценка качества ГЛП проводится по физико-химическим свойствам: шероховатость поверхности, наличие трещин, разрывов, пластичность, прочность, блеск. Медицинская промышленность выпускает глазные пленки с пилокарпина гидрохлоридом, неомицином, дикаином, натрия пиридазином и флореналем.

Перспективной лекарственной формой являются инграокулярные лекарственные пленки (ИЛП), изготовленные на основе коллагена с гентамицина или каиамицина сульфатом и тримекаином. Они подшиваются в переднюю камеру глаза при плановых хирургических вмешательствах, постепенно высвобождая лекарственные вещества и исключая возникновение вторичного инфицирования. ГЛП полностью растворяются на 10-е сутки.

Кроме ГЛП применяют ламели - небольшие желатиновые овальные диски диаметром 3 мм. В состав желатиновой массы вводят различные лекарственные вещества. Для лечебных целей используют специальные контактные линзы - желатиновые или из полигли-церилметакрилата в форме чашечек, заполненных лекарственными веществами, которые при применении медленно высвобождаются, обеспечивая пролонгирование действия.

Одноразовыми глазными лекарственными формами являются минимсы - емкости из полимера вместимостью от 4 до 12 капель раствора или 0,5 г мази. Особенностью минимсов является то, что они легко вскрываются и позволяют легко дозировать препарат путем выдавливания содержимого на слизистую оболочку.

Контрольные вопросы

1.  Какие условия предъявляются для изготовления стерильных лекарственных форм? Перечислите классы чистоты производственных помещений.

2.  Каковы требования к исходным 'лекарственным веществам для инъекций?

3.  Перечистите требования, предъявляемые к Боде для инъекций. Каковы пути повышения ее качества?

4.  Каково назначение воды деминерализованной? Перечислите способы ее получения.

5.  Каково назначение неводных растворителей? В чем заключаются их преимущества. Приведите примеры.

6.  Перечислите требования, предъявляемые к ампульному стеклу. Назовите его состав и свойства.

7.  Какие химические превращения происходят на поверхности ампульного стекла при длительном контакте с растворами нейтральной, щелочной и кистой реакции среды?

8.  Какие показатели предусмотрены для оценки качества ампульного стекла?

9.  Как получаются безвакуумные ампулы? Какие они имеют преимущества?

10.      Какие операции входят в подготовку ампул к наполнению? Как они выполняются и оцениваются?

11.      Какие меры принимаются для стабилизации растворов легко-гидролизнрующихсялекарственных веществ?

12.      Каковы особенности фильтрования инъекционных растворов? Перечислите требования, предъявляемые к фильтрующим материалам.

13.      Какие способы обнаружения применяются для проверки наличия механических включений в фильтрате и в ампулах?

14.      Как проводится фильтрование с помощью мембранных фильтров? Как проверяется их качество?

15.      Перечислите способы наполнения и запайки ампул. Кок оценивается их выполнение?

16.      Какие способы стерилизации используются в технологии инъекционных растворов?

17.      Как осуществляется стерилизация паром под давлением? Каков контроль режима стерилизации.

18.      Как проверяется стерильность ампулированных растворов? Каковы особенности этой проверки для растворов, содержащих лекарственные вещества с антимикробным действием?

19.      Как проверяется апнрогенность воды и растворов для инъекции?

20.      Каковы особенности заводского производства глазных лекарственных форм?

21.      Какая упаковка применяется для глазных лекарственных форм? Преимущества и недостатки.

содержание      ..     11      12      13      14     ..