Степень измельчения порошка

ГОСТ, OCT, ТУ

Номер материала сита no ГОСТ, OCT, ТУ

Размер отверстий, мм

Материал сита

Форма

отверстий сита

Крупный порошок

(puivis grossus)

ГОСТ 214-83

ТУ 14-4-10-63-80

0,5

1,898

0,990

0,472

2,0±0,070

1,0±0,070

0,5±0,050

1,898 ±0,171

0,990±0,089

0.472±0,043

Решетное полотно

Тканая

сетка

Круглая

Квадратная

Среднекрупный порошок

(puivis modice grossus)

ГОСТ 4403-77

OCT 17-46-82

21 (облегченная)

21 (утяжеленная)

250 (утяжеленная)

0,310±0,040

0,300±0,040

0,250±0,035

0,329±0,032

0,294±0,031

Шелковая ткань

Капроновая ткань

Многоугольная

Квадратная

Среднемелкий порошок

(puivis modice sublilis)

ГОСТ 4403-77

OCT 17 46-82

32 (облегченная)

0,200±0,030

0,219±0,022

0,195±0,021

Шелковая Капроновая ткань

Многоугольная Квадратная

Мелкий порошок

(puivis subtilis)

ГОСТ 4403- 77

OCT 17-46-82

49, 490

0,160±0,025

0,150±0,025

0,156±0,016

0,143±0,015

Шелковая ткань

Капроновая ткань

Многоугольная

Квадратная

Мельчайший порошок

(puivis subtilissimus)

ГОСТ 4403-77

OCT 17-46 -82

46 (облегченная)

58, 580

0,120±0,020

0,122±0,013

Шелковая

Капроновая

Многоугольная

Квадратная

Наимельчайший порошок (puivis longe subtilissimus)

ГОСТ 4403-77

OCT 17-46-82

61 (облегченная)

76 (облегченная)

73, 730

0,090±0,015

0,069 ±0,015

0,093±0,009

Шелковая ткань

Капроновая

Многоугольная

Квадратная

8.2.1. Технология порошков

Процесс производства порошков состоит из следующих стадий: измельчение исходных материалов, разделение по размерам частиц, смешивание отдельных

компонентов в сложных порошках, фасовка и упаковка. На стадии измельчения важен правильный выбор измельчающих машин: учитывается прочность материала и требуемый размер его частиц. В зависимости от медицинского назначения и способа применения к порошкам предъявляют различные требования в отношении дисперсности. Кристаллические порошки, предназначенные для растворения перед употреблением их больным (например, магния сульфат, кислота борная и др.), обычно отпускают в виде средне-мелких, среднекрупных и даже крупных порошков (0,2-0,3 мм). Порошки-присыпки, предназначенные для лечения различных повреждений кожи или слизистых оболочек, должны быть измельчены очень мелко (0,090-0,093 мм) с целью увеличения суммарной поверхности частиц этих веществ.

При получении сложных порошков в заводских условиях каждое вещество, входящее в состав смеси, измельчают отдельно и просеивают сквозь соответствующее сито. Смешивание порошков производят в смесителях. Наиболее простым и легким способом смешивания является такой, при котором ингредиенты входят приблизительно в равных количествах, с частицами одинаковых размеров, близкими по плотности. Все компоненты засыпают в смеситель и производят перемешивание до получения однородной смеси.

Если в смесь входит компонент в небольшом количестве, то для повышения равномерности распределения необходимо дополнительное измельчение его частиц. При этом чем меньше концентрация в смеси этого компонента, тем мельче должны быть его частицы. При значительной разнице в размерах частиц отдельных компонентов целесообразно уменьшить крупные частицы их до размеров наименьших с целью получения более равномерной смеси.

8.2.2. Фасовка и упаковка порошков

Фармацевтическая промышленность выпускает простые и сложные порошки, как правило, в многодозо-вой упаковке (неразделенные). Фасовка порошков проводится с помощью специальных дозаторов: в основном шнековых и вакуумных, работающих по объемному принципу. Объемные дозаторы просты по устройству, несложны & эксплуатации и при относительной погрешности в 2-3% обеспечивают производительность до 300 доз в минуту. С уменьшением величины дозы и увеличением скорости дозирования погрешность возрастает.

Принцип работы шнекового дозатора показан на рис. 8.1. Порошок загружают в бункер (1). С помощью регулятора он подается направляющей мешалкой (3) через дроссельный клапан (4) вниз в загрузочную воронку (2). в которой поддерживается его уровень. Процесс дозирования осуществляется поворотом вертикального дозирующего шнека (5) в подготовленный флакон (6).

Рис. 8.1. Принцип работы шнекового дозатора.

Описание в тексте.

Рис. 8.2. Принцип работы камерного вакуумного дозатора.

Описание в тексте.

Принцип работы камерного вакуумного дозатора представлен на рис. 8.2, Фасуемый порошок подается в загрузочную воронку (1). Мешалки (2) и (3). вращающиеся соответственно вокруг вертикальной и горизонтальной осей, обеспечивают равномерное распределение порошка в наполнительной камере (4). В рогорс (5), замыкающем низ наполнительной камеры, расположены восемь дозировочных отверстий (6). Из центра колеса в эти отверстия установлены на резьбе дозирующие поршни (7), определяющие объем наполнения. Ротор периодически, после каждого цикла, поворачивается на ⅛ его объема, дозировочные отверстия устанавливаются под наполнительной камерой, при этом порошок всасывается в находящиеся под вакуумом отверстия. После двух циклов наружная поверхность наполнительного колеса очищается ракелем (8), а избыток порошка отсасывается. Дальнейшие два цикла переводят ротор в положение совмещения с отверстием горловины подготовленного флакона (9). Порошок высыпается во флакон под воздействием короткого импульса сжатого воздуха.

8.2.3. Частная технология и номенклатура порошков

Соль карловарская искусственная (Sal carofinum factitium) - белый порошок, растворим в 10 частях воды. Состав: натрия сульфата высушенного - 44 части, натрия гидрокарбоната - 36 частей, натрия хлорида - 18 частей, калия сульфата - 2 части. Порошки измельчают и просеивают. Полученные среднемелкие порошки в указанных выше соотношениях смешивают, просеивают (размер - 0,2 мм) и снова перемешивают. Препарат стандартизуют по количественному содержанию одного из компонентов смеси (например, натрия гидрокарбоната должно быть 35-37% от общей массы). Фасуют препарат в стеклянные банки или пакеты из полиэтилена по 125 г. Хранят в сухом прохладном месте. Применяют в качестве слабительного и желчегонного средства.

Порошок корня солодкового сложный (Puivis Glycyrrhizae compositus) - зеленовато-желтого цвета, укропного запаха, горьковато-сладкого вкуса. Состав: корня солодкового и листьев сенны- по 20 частей, плодов фенхеля и серы очищенной - по 10 частей, сахара - 40 частей. Среднемелкие порошки указанных веществ смешивают, просеивают (размер 0,2 мм) и снова перемешивают. Препарат упаковывают в банки из темного стекла. Хранят в сухом, защищенном от света месте. Применяют как легкое слабительное.

Гальманин (Galmaninum) - белый или розоватый, жирный на ощупь порошок. Состав: кислоты салициловой - 2 части, цинка оксида - 10 частей, талька и крахмала - по 44 части. Все компоненты должны быть в виде наимельчайшего порошка, поэтому их в отдельности предварительно измельчают и просеивают (размер 0,09 мм), смешивают и снова просеивают. Препарат упаковывают в картонные коробки по 50 г. Хранят в сухом месте. Применяют наружно в виде присыпки как антисептическое и подсушивающее средство при потливости ног.

Детская присыпка (Aspersio puerilis) - белый порошок. Состав: крахмала и цинка оксида - -по 10 частей, талька - 80 частей. Технология аналогична гальманину. Препарат выпускают в картонных коробках по 50 г. Хранят в сухом месте. Применяют наружно при заболеваниях кожи.

Присыпка амиказола (Aspersio Amycazo-li) - белый или слегка сероватый порошок. Состав: амиказола - 2 или 5 частей, талька - 98 или 95 частей. Технология аналогична гальманину. Препарат выпускают в упаковке по 40 г. Хранят по списку Б, в защищенном от света месте. Применяют наружно как противогрибковое средство.

Из простых порошков промышленностью выпускаются: магния сульфат (Magnesii sulfas) в упаковке по 5, 10, 30 и 50 г; кислота борная (Acidum bori-cum) в пакетах из полиэтиленцеллофановой пленки по 10 г; калия перманганат (Kalii permanganas) в упаковке по 5 и 10 г и др.

Контрольные вопросы

1. Что представляют собой лекарственные сборы?

2. Укажите стадии технологии сборов.

3. Как измельчают лекарственное растительное сырье, входящее в состав сборов?

4. Назовите сбор официнальный по Гф XI. Каков его состав?

5. Что представляют собой лекарстьенные чаи?

6. Как классифицируют порошки по измельченностн?

7. На каких стадий состоит технология сложных порошков в заводских условиях?

8. Укажите особенности порошков, применяемых в виде присыпок.

9. Как фасуют порошки в заводских условиях?

10. Назовите сложные порошки, выпускаемые фармацевтической промышленностью. Каков их состав?

Глава 9
ТАБЛЕТКИ (TABULETTAE)

9.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КРАТКАЯ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс й предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения.

По способу получения таблетки подразделяют на два типа: прессованные - tabulettae compressae (их обычно именуют одним словом «таблетки») и тритурациопные - tabulettae fnabiles, получаемые методом формирования масс. Причем подавляющее, большинство таблеток получают методом прессования и лишь 1-2% общего производства таблетированных препаратов готовят методом формования масс. В СССР по типу тритурационных получают таблетки нитроглицерина по 0,0005 г.

Первые сведения о прессовании порошков относятся к середине XIX столетия. В 1844 г. в Англии заявлен патент на получение таблеток калия гидрокарбоната методом прессования. Через два года производство таблеток было налажено в США, Франции, Швейцарии, Германии. В России первое таблеточное производство открыто в 1895 г. на заводе военно-врачебных заготовлений в Петербурге. Первым научным исследованием, посвященным таблеткам, была диссертация проф. Л. Ф. Ильина, защищенная в 1900 г.

Впервые таблетки как дозированная лекарственная форма включены в Шведскую фармакопею VII (1901). Начиная с этого времени, они постепенно становятся официальными во всех странах мира.

Благодаря наличию ряда положительных качеств (малый объем, возможность точного дозирования в условиях массового производства, удобство хранения, транспортировки, применения и др.) таблетки получили широкое распространение и в настоящее время составляют около 80% общего объема готовых лекарственных форм. В ГФ XI включены 163 частные статьи на таблетки, остальные регламентируются ВФС. Наша промышленность выпускает свыше 480 таблетированных лекарственных препаратов, ежегодно более 5 млрд упаковок.

Наряду с ростом производства таблеток совершенствуются их технология к методы контроля качества. Большое внимание уделяется биофармацевтическим исследованиям - влиянию фармацевтических факторов (физико-химические свойства лекарственного вещества, степень его измельчения, физико-химические свойства и количество вспомогательных веществ, способ гранулирования, величина давления прессования, применяемые покрытия и др.) на эффективность таблеток и разработку их рациональной технологии. Создаются таблетки пролонгированного действия (растворимые в желудке или кишечнике), с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного вещества. Ставится вопрос об автоматизации производства таблеток с постадийным контролем.

9.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ТАБЛЕТОК КАК ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

Таблетки, получаемые методом прессования, имеют разные форму, размеры и массу. Наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью. Размер таблеток колеблется от 3 до 25 мм в диаметре. Таблетки диаметром более 25 мм называются брикетами. Чаще выпускают таблетки диаметром от 7 до 14 мм. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну риску или две, нанесенные перпендикулярно одна другой, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества. Масса таблеток от 0,05 до 0,6 г определяется в основном дозировкой лекарственного вещества, но определенное влияние на нее оказывают и вспомогательные вещества, которые обычно входят в их состав.

В зависимости от назначения и способа применения таблетированные препараты делятся на следующие группы: oriblettae - таблетки, применяемые перорально, всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника; resoriblettae - применяемые сублингвально, всасываются слизистой оболочкой полости рта; injectablettae, hnplantablettae - асептически изготовленные, используемые соответственно для получения инъекционных растворов и применяемые для имплантации; solublettae - таблетки, используемые для изготовления растворов для полосканий, спринцеваний и др.; bacilli, boli, uteritoria, vagitoria - прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.

9.3. НАПОЛНИТЕЛИ И ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ

Наполнители (разбавители) - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (обычно 0,01 - 0,001г). В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат и некоторые другие вещества. Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность, поэтому их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован.

Вспомогательные вещества придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, хорошую дозируемость и прессуемость и обеспечивают получение таблеток требуемого качества. Ассортимент и основные нормы вспомогательных веществ определены ГФ XI, общая и частные статьи на «Таблетки». Количество некоторых вспомогательных веществ регламентируется определенными пределами. Так, кислота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1%, тальк 3%, аэросил 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.

Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие, вещества, способствующие скольжению, красители. Однако приведенное деление условно, так как некоторые вспомогательные вещества одновременно обладают несколькими характерными свойствами, вследствие чего их можно отнести к разным группам.

Разрыхлители вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие группы: вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению; обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.

К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота альгино-вая (полисахарид из бурых морских водорослей) и ее натриевая соль, амилопектин, ультраамилопектин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиме-тилцеллюлозы (Na КМЦ), микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар (полисахарид из багряных морских водорослей), трагакант, поливинилпирролидон (ПВП).

ПВП оказывает своеобразное действие на свойства таблеток. С увеличением его содержания в таблетках от 0,5 до 1,2% возрастает их прочность, несколько ухудшается распадаемость, однако скорость высвобождения лекарственного вещества увеличивается.

Неионогенные поверхностно-активные вещества (твины) улучшают смачиваемость таблетки и способствуют образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2% от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания некоторых лекарственных веществ.

К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которого обусловлено не столько набуханием зерен (в воде при температуре 37°С оно составляет всего 5-10%), сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости. При сравнении различных крахмалов показано, что наилучшим « разрыхляющим действием обладает крахмал рисовый.

Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом - применяются в основном при получении «шипучих» таблеток. При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида. В результате таблетка подвергается механическому разрушению.

Таблица 9.1. Связывающие вещества, их концентрация и применяемый растворитель

Вещество	Концентрация от общего состава,%	Растворитель
Желатин	1—4	Вода
Сахар	2—20	Вода
Крахмал	1—4	Вода
Натрия альгинат	3—5	Вода
МЦ	1—4	Вода
Na КМЦ	1—4	Вода
Этил целлюлоза	0,5—2	Этанол
Оксипропилметилцеллюлоза	1—4	Вода,этанол - вода, хлороформ, метиленхлорид - этанол
ПВП	2—5	Вода, этанол

Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для табле-тирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток.

При сухом гранулировании иногда добавляют небольшое количество связывающих веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует положение: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его введения, так как гранулирующий раствор должен быть достаточно жидким, чтобы равномерно распределиться в массе. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар (в виде сиропов с концентрацией 50—67% по массе), крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты. Наиболее часто применяемые связывающие вещества представлены в табл. 9.1.

В результате исследовательской работы, проведенной профессором Е. Е. Борзуновым по вопросам применения связывающих веществ, показано, что их количество зависит от величины удельной поверхности и гидрофильности порошкообразных материалов. Связывающие вещества распределены на три группы для получения модельных таблеток с механической прочностью (разрушающим усилием) 1—4 кг, 4—7 и более 7 кг.

В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Так, с ростом концентрации раствора желатина от 0,5 до 4%_при грануляции крахмально-лактозной смеси возрастает^яроч-ность и время распадаемости таблеток. Увеличение количества таких связывающих веществ, как крахмальный клейстер, Na КМЦ, полиэтиленоксид и желатин, ухудшает, а увеличение количества ПВП улучшает высвобождение лекарственного вещества в опытах in vitro. Хорошими связывающими свойствами обладает натрия альгинат, причем при увеличении его концентрации в растворе для гранулирования и давления прессования время распадаемости таблеток не возрастает. Следовательно, для каждого таблетируе-мого материала целесообразно подбирать оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества.

Вещества, способствующие скольжению (скользящие). При прессовании таблетируемых масс возникают проблемы улучшения их текучести, предотвращения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивания таблетки из нее. Вещества, влияющие на эти процессы, называют скользящими. Они играют большую роль в процессе прессования и влияют на снижение межчастичного и внешнего трения, улучшают однородность механических и физических свойств в объеме прессования, уменьшают брак таблеток по сколам и расслоениям. Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируе-мых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Непосредственным следствием хорошей текучести материала является бесперебойная работа таблеточной машины и высокое качество таблеток. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Таблица 9.2, Характеристика свойств скользящих веществ

Вещество	Свойства
Вещество	обеспечивающие скольжение	смалывающие	препятствующие прилипанию
Кальция и магния стеарат	0	+ + + + +	+ +
Кислота стеариновая	0	+ + + +	+ +
Тальк	+ + + +	+ +	+ + + + +
Крадмал	+ + + + +	0	+ + + + +
Полнэтпленоксид-ЮОО	+ + +	+ + +	+ +

Примечание. 0 - не оказывает активности; + - повышает активность.

Большинство скользящих веществ выполняют несколько функций. Характеристика свойств некоторых из них, наиболее часто применяемых, приведена в табл. 9.2.

Данные таблицы являются обобщенными, так как в зависимости от свойств таблетируемых масс активность скользящих веществ может проявляться по-разному. Например, минеральные масла, являясь прекрасными смазывающими веществами, не улучшают, а ухудшают текучесть. Поэтому иногда приходится сочетать несколько скользящих веществ.

Отмечена еще одна функция, которую выполняют скользящие вещества. Это снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.

Эти вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Тальк и стеараты обычно добавляют в пределах до 1% массы таблетки. Измельчение частиц компонентов с небольшими концентрациями приводит к равномерности смешивания и повышению эффективности действия, которое проявляется на поверхности частиц. Чем больше степень измельчения, тем большую поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть.

Показано, что таблетки, изготовленные из грану-лята, опудренного тальком дисперсностью 10 мкм, обладают лучшим товарным видом. Снижение количества высокодисперсного талька до '/з по сравнению с указанным в регламенте не влияло на прессуемость.

В ряде случаев скользящие вещества могут вступать во взаимодействие с некоторыми лекарственными веществами. Кислота стеариновая, например, реагирует с кислотой ацетилсалициловой, ПЭО-4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом и препятствует его всасыванию в организме. Вот почему при выборе скользящих, как впрочем и всех других вспомогательных веществ, особое внимание обращается на их совместимость с лекарственными веществами.

Гидрофобные скользящие вещества (тальк, стеараты, углеводороды и др.) затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток непролонгированного действия это нежелательно, так как при терапевтической дозировке лекарственных веществ медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови. Поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.

Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых (ртути ди-хлорид). С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин ОО, эозин (для окраски таблеток ртути дихлорида). Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент - титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофил, каратиноиды, окрашенные жиросахара (руберозум, флаворозум, церулезум).

9.4. ТЕХНОЛОГИЯ ТАБЛЕТОК

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование (схема 9.1).

9.4.1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ

Фармацевтическая промышленность получает лекарственные и вспомогательные вещества, как правило, отвечающие требованиям ГФ XI и ГОСТ, в измельченном и просеянном виде, поэтому подготовка материалов сводится к распаковке порошков и их отвешиванию. Если исходные материалы не отвечают требуемому фракционному составу, указанному в регламенте, их измельчают. Выбор оборудования для этой операции определяется свойствами обрабатываемых материалов и степенью измельчения.

Для предварительного измельчения до средних размеров крупнокристаллических материалов (натрия хлорид, сахар и др.) применяют молотковые мельницы, до мелкого и тонкого - дисмембраторы и шаровые мельницы. Сверхтонкое измельчение исходных материалов, например, для повышения эффективности скользящих веществ или для достижения однородности смешивания лекарственных веществ с малой дозировкой, получают на газоструйной мельнице.

СХЕМА 9.1. Технология таблеток

* Операция может отсутствовать.

При измельчении твердых материалов на указанных машинах практически не получается однородного продукта, поэтому необходимо просеивание для отделения более крупных частиц. Тщательный отбор фракций позволяет получить продукт определенного гранулометрического состава. В производстве таблетиро-ванных лекарственных форм исходные сыпучие вещества обычно просеивают на машинах с вибрационным принципом действия. Широкое применение нашло вращательно-вибрационное сито ВС-2М, серийно изготовляемое Мариупольским НПО «Минмедбиоспецтехоборудование» во взрывобезопасном исполнении.

9.4.2. Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и в то же время довольно сложной технологической операцией, в связи с тем что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.

В производстве таблетированных лекарственных форм широко используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразная (см. рис. 7.19).

9.4.3. Гранулирование

Гранулирование - процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины Оно позволяет предотвратить расслаивание многокомпонентных таблетируемых масс, улучшить сыпучесть (текучесть) порошков и их смесей, обеспечить равномерную скорость поступления их в матрицу таблеточной машины и большую точность дозирования и равномерное распределение активного компонента, а следовательно, большую гарантию лечебных свойств каждой таблетки. Задача гранулирования состоит в обеспечении тесного сближения частиц порошкообразного материала и формирования из них однородных и прочных гранул определенного размера.

Гранулирование выполняют следующими способами: влажное, - (продавливанием) влажных масс, во взвешенном слое с последующим распылительным высушиванием; сухое компактирование и др. Из всех используемых способов подготовки материала к таблетированию (см. схему 9.1) в нашей стране и во всем мире наибольшее распространение имеет влажное гранулирование. Это объясняется тем, что данный процесс универсален, не требует сложного и дорогого оборудования и позволяет получить продукт, максимально отвечающий всем условиям прессования.

9.4.3.1. Гранулирование влажное

Производство гранулированных смесей в этом случае состоит из ряда последовательных периодических операций: смешивания сухих лекарственных веществ с вспомогательными веществами, наполнителями; перемешивания порошков с гранулирующими жидкостями; собственно гранулирования iпротирания влажных масс); сушки и опудривания.

Операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси до заданных параметров различными гранулирующими растворами обычно совмещают и проводят в смесителях лопастного типа (см. рис. 7.19). Перемешивание требует больших мощностей, длительно по времени - от 15 мин до 1 ч и зависит от смачиваемости порошкообразной смеси и свойств гранулирующей жидкости. Нельзя допускать переувлажнения массы, которая забивает грануляторы, замедляет процесс сушки и дает твердые гранулы после высушивания, которые превращаются в мелкий порошок при последующем смешивании.

Формование гранул осуществляется протиранием (продавливание) увлажненных масс через прочные, сделанные, как правило, из специальных сортов стали сита с определенным размером отверстий. В зависимости от требуемого гранулометрического состава таблетируемого материала диаметр отверстий сита составляет от 1 до 5 мм.

Грануляторы. Механизмы, с помощью которых осуществляется гранулирование протиранием масс через сито, называются грануляторами или протирочными машинами.

Рис. 9.1. Устройство гранулятора.

Объяснение в тексте.

Гранулятор (рис. 9.1) содержит рабочую камеру (1), в которой через загрузочную воронку подается влажный материал, подлежащий гранулированию. В камере на двух параллельных валах (2) установлены шнеки (3), снабженные продольными стержнями (4) и лопастными колесами (5), смонтированными на противоположных концах валов. Шнеки перемещают и протирают материал через перфорированную пластину, образующую дно рабочей камеры.

Рис. 9.2. Устройство гранулятора модели 3027.

Объяснение в тексте.

Гранулятор модели 3027 (рис. 9.2), серийно выпускаемый МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование», имеет два рабочих органа и используется для влажного и сухого гранулирования. Рабочий орган механизма для влажного гранулирования состоит из цилиндра, снабженного тремя спиральными лопастями эвольвентного профиля (угол подъема спирали 80°), расположенными под углом к оси цилиндра. Они ликвидируют комкование. Рабочий орган механизма для сухого гранулирования состоит из шнека и шести протирочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении.

Установка работает следующим образом: в бункер (1) загружают влажную массу или брикеты, которые, попадая в рабочую зону, с помощью рабочих органов (2) механизма, вращающихся в противоположных направлениях, продавливаются через жестко установленную гранулирующую сетку (4). При этом важно, чтобы зазор между рабочим органом механизма и гранулирующей сеткой был оптимальным и находился в пределах 1,1 -1,5 мм. Установлено, что чем больше этот зазор, тем больше пылевидных фракций будет в гранулометрическом составе полученного гранулята и тем медленнее он будет заполнять матрицу, т. е. снизится производительность роторного пресс-автомата и точность массы таблетки. Протертый гранулят по направляющему бункеру (3) падает вниз в передвижную емкость (5), герметизированную в процессе работы с корпусом гранулятора.

В зависимости от требуемых размеров гг^пул устанавливают одну из сменных сеток с соответствующим диаметром отверстий от 1 до 4 мм (интервальное изменение размера диаметра отверстий - 0,5 мм). Данную установку при необходимости обеспечения непрерывности процесса используют с элеваторами для загрузки бункера и отвода готового гранулята к месту потребления.

Смесители-грануляторы. В последние годы в фармацевтическую промышленность все шире внедряются аппараты и машины, в которых совмещаются несколько технологических операций. Так, процесс гранулирования все чаще комбинируется со смешиванием либо с сушкой. Перспективны смесители-грануляторы, предназначенные для смешивания сыпучих материалов с жидкостью и их гранулирования.

Рис. 9.3. Устройство центробежного смесителя-гранулятора.

Объяснение о тексте.

Центробежный смеситель-гранулятор (рис. 9.3) имеет корпус (1), ротор (2), с отбортованным перфорированным усеченным конусом (3), патрубки ввода компонентов (4) и (5), накопитель готового продукта (6), сетку* (7), защищенную экраном (8) для предотвращения ее забивания гранулами, патрубки (9) для ввода воздуха. Гранулирующая жидкость поступает по патрубку (4) и растекается по поверхности ротора (2). Сыпучий компонент по патрубку 5 попадает на слой жидкого компонента и под действием центробежных сил внедряется в него.

Рис. 9.4. Устройство высокоскоростного смесителя гранулятора.

1 - картер привада; 2 – гомогенизатор; 3 - вращающимся скребок; 4 - водяная рубашка; 5 - ось крышки;

6 - выпускные клапаны; 7 - крышка; 8 – система блокировки крышки; 9 – корпус; 10 - мешалка;

11- отгрузочный клапан; 12 - узел наклона резервуара; 13 - привод; 14 - центральный вал.

Возможна подача нескольких сыпучих и жидких компонентов. В этом случае патрубки для подачи сыпучих материалов располагаются по окружности для лучшего распределения компонентов в смеси. Готовая смесь, дойдя до конуса (3), под действием центробежных сил протекает через отверстия, диспергируется и захватывается потоком воздуха (газа), поступающего по патрубкам (9). Полученные гранулы оседают в конической части конуса, а воздух (газ) через сетку (7) удаляется из аппарата. Размер гранул зависит от режима работы ротора, напора воздуха и геометрии перфорации конуса.

Высокоскоростные смесители-грануляторы выпускаются фирмами: «Вакег Perkine» (Англия) и «Ма-chines collete» (Бельгия). Высокоскоростной смеситель-гранулятор (рис. 9.4) сделан в виде герметичной полированной емкости с закругленным дном. В емкости имеются две мешалки: одна - в виде центрального скребка (3), приводимого в действие через центральный вал (14), предназначена для сообщения обрабатываемому продукту регулируемого движения; другая (10) - для разрушения частиц неправильной формы. Обе мешалки работают с регулируемой частотой вращения, которая у второй мешалки примерно в 10 раз выше, чем у первой. В аппарате осуществляется смешивание и гранулирование. Смешивание в основном обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3-5 мин.

При влажном гранулировании к предварительно смешиваемому порошку в смеситель (9) подается гранулирующая жидкость и в зависимости от состава смесь перемешивается еще 3-10 мин. Подбирая скорость вращения мешалок, добиваются получения гра-нулята необходимой дисперсности. '

После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан (11) и при медленном вращении скребка (3) готовый продукт высыпается из емкости в течение 30-90 с для сушки в кипящем (псевдоожиженном слое.

Сушка гранулята. Сушка увлажненных гранулятов является одним из самых энергоемких процессов. В производстве таблетированных лекарственных форм для сушки гранулятов используются сушилки различных конструкций и принципов действия. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса; сохранение сыпучести продукта. В отечественной химико-фармацевтической промышленности применяются сушилки этого типа, разработанные Л НПО «Прогресс» и предназначенные для сушки таблеточных гранулятов, не содержащих органических растворителей. Пензенским заводом «Дезхим-оборудование» выпускаются сушилки СП-30, СП-60, СП-100, где цифрами обозначена номинальная загрузка исходного материала в килограммах.

Рис. 9.5. Устройство сушилки типа СП.

Объяснение в тексте.

Сушилки типа СП {рис. 9.5) имеют идентичную конструкцию и работают следующим образом. Поток воздуха, необходимый для псевдоожижения гранулированного или порошкообразного материала, создастся вентилятором, смонтированным в верхней части аппарата (1), который приводится в действие электродвигателем (2). Воздух, засасываемый из атмосферы или из рабочего помещения, нагревается в калорифере (3) до заданной температуры, очищается в фильтре (4) и попадает в сушильную камеру, где проходит через резервуар (5) снизу вверх, псевдоожижая продукт. Резервуар снабжен перфорированным днищем, внутренняя поверхность которого покрыта мелкоячеистой сеткой из нержавеющей стали. В нем размещены специальные ворошители (7) для обеспечения равномерности слоя, а также дополнительного перемешивания и разрушения комкующихся материалов. Размещенный над продуктовым резервуаром рукавный фильтр (6) предотвращает унос потоком воздуха высушиваемого продукта. Фильтр встряхивается после окончания сушки или в процессе ее. Это делается вручную или автоматически для отделения налипших частиц и их возврата в резервуар. Аппаратура для пуска, контроля и регулирования размещена на отдельном пульте. Температура осушающего воздуха, длительность сушки задаются механизму предварительно и поддерживаются автоматически в ходе всего процесса.

Опудривание гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетируемую массу вводят скользящие вещества, разрыхляющие и др. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях. В последнее время для этой цели чаще используют сушку в псевдоожиженном слое. За короткие время (от 1 до 5 мин) происходит равномерное перемешивание опудривающих компонентов с гранулятом.

9.4.3.2. Сушилка-гранулягор

Оригинальная конструкция комбинированного аппарата для приготовления и сушки таблеточного гранулята предложена Институтом тепло- и массообмена им. А.В.Ликова (ИТМО) АН БССР. Установка (рис. 9.6) состоит из гранулятора (2), сушильной камеры (3), загрузочного (1) и разгрузочного (8) устройств, калорифера (4), вентилятора (5), пылеулавливающего устройства (6), (7).

Сушильная камера представляет собой вертикальную трубу с расширяющейся сепарациоиной частью. Нижняя часть камеры заканчивается фланцами, между которыми воставлена сетка {газораспределитель ная решетка), на которой происходит псевдоожижсние высушиваемого материала. В сепарационную часть сушильной камеры вмонтирован гранулятор, представляющий собой шнековый экструдер, который продавливает пластичную массу через перфорированную сетку с заранее заданными размерами отверстий. Снятие гранул производится с помощью вращающихся ножей, расположенных под решеткой. Влажные гранулы, свободно падая, в вертикальной части сушильной камеры (высотой около 1,5 м) подсушиваются в восходящем потоке нагретого воздуха, а попадая на нижнюю удерживающую решетку, досушиваются, находясь в состоянии псевдоожижения. Мелкие частицы, образующиеся в кипящем слое, встречаясь с влажными гранулами в вертикальной части аппарата, оседают на них, в результате значительно уменьшается их унос. Отработанный воздух проходит через циклон (6) и рукавный фильтр (7), где подвергается окончательной очистке. Предварительная подсушка в падающем слое влажных гранул повышает их прочность на истирание, а также позволяет экономнее использовать теплоноситель.

Рис. 9.6. Устройство сушилки-гранулятора СМК.

Объяснение в тексте.

Производительность сушилки 75-100 кг/ч. Размер гранул от 0,5 до 2 мм, точность дозировки ±3%; продолжительность сушки 10-15 мин. Температура входящего воздуха 130 -140°С, выходящего - 50- 55°С. В установке непрерывного действия выдача гранулята начинается через несколько минут после ее включения. Процесс сушки характеризуется высокой равномерностью.

9.4.3.3. Гранулирование в псевдоожиженном слое

Гранулирование во взвешенном (псевдоожиженном) слое также относится к влажному гранулированию, но является наиболее технически совершенным и перспективным, так как позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате и организовать непрерывное производство с высокой производительностью. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. Существует несколько гипотез о механизме образования гранул. Одни из них основаны на предположении, что центрами гранулирования в мелкодисперсном порошке являются капельки гранулирующей жидкости, другие предполагают центрами частицы определенной величины, внесенные в дисперсный состав порошка. Но и в том и другом случае предусматривается наличие мелкодисперсного порошка, находящегося в псевдоожиженном состоянии, и гранулирующей жидкости, распыленной до необходимой степени дисперсности. Для гранулирования таблеточных смесей во взвешенном слое широко используются установки периодического действия, к которым относятся сушилки-грануляторы типа СГ-30 (503) и СГ-60 (543), разработанные Ленинградским НПО «Прогресс».

Принцип работы аппарата СГ-30 (503) и его устройство представлены на рис. 9.7. Корпус аппарата (И) сделан из трех цельносварен'ных секций. Продуктовый резервуар (3) имеет форму усеченного конуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распыливателя (4), которая соединяется с обечайкой рукавных фильтров (5).

Резервуар с исходными компонентами на тележке (1) закатывается в аппарат, поднимается пневмо-цилиндром (2) и уплотняется с обечайкой распылителя. Поток воздуха всасывается вентилятором (8), приводимым в действие электродвигателем (7), очищается в воздушных фильтрах (12), нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16) и проходит снизу вверх через воздухораспределительную беспровальную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние - перемешивается. Затем в псевдоожижеиный слой исходных компонентов из емкости (14) дозирующим насосом (13) подается через форсунку гранулирующая жидкость и происходит гранулирование таблеточной смеси. Сжатый воздух, подаваемый к пневматической форсунке по специальной системе (15), применяется не только для распыления гранулирующей жидкости, но и для дистанционного управления форсункой. В ходе гранулирования осуществляется автоматическое встряхивание рукавных фильтров. Встряхивающее устройство (6) электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающим заслонки (10). При встряхивании рукавных фильтров заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая таким образом псевдоожижение продукта и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Встряхиванием фильтры очищают от продукта, находящегося в виде пыли, который затем гранулируется. В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воздуха. Через определенный промежуток времени отключается система распыления и начинается сушка гранулята. Аппарат работает в автоматическом режиме. Реле времени обеспечивает последовательность и необходимую продолжительность операций, а также цикличность и длительность процесса встряхивания рукавных фильтров и синхронной с ним работы заслонки. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар. Тележку вместе с резервуаром выкатывают, из сушилки, гранулят поступает на таблетирование.

Рис. 9.7. Принцип работы аппарата СГ-30 для гранулирования таблеточных смесей.

Объяснение в тексте.

Применение установок типа СГ дает ряд преимуществ: сокращение производственного цикла, в большинстве случаев он длится 25-45 мин (вместо 11-30 ч); уменьшение количества применяемого оборудования (с 5 до 2 видов) и соответственно сокращение производственных площадей почти на 50%; снижение трудоемкости процесса, так как отпадает ряд ручных производственных операций. Следует также отметить, что в псевдоожиженном слое гранулят получается более однородный по фракционному составу, чем приготовленный методом продавливания. Основная масса гранул (60-80%) имеет размер от 0,25 до 1,5 мм. Такой гранулометрический состав способствует более равномерной работе таблеточных прессов.

Однако специфика каждого лекарственного вещества такова, что по однажды отработанной технологии гранулирования с использованием установки СГ другое вещество в данном режиме гранулировать не удается. Требуется вновь отрабатывать режимы, определять количество, качество, скорость подачи гранулирующей жидкости и т. д.

9.4.3.4. Гранулирование распылительным высушиванием

Использование распылительной сушки для гранулирования целесообразно особенно тогда, когда желателен кратковременный контакт продукта с теплоносителем - воздухом и имеется возможность проводить гранулирование непосредственно из раствора. Например, для таких термолабильных продуктов как экстракты из лекарственного растительного и животного сырья, энзимы, антибиотики и др. Сущность метода заключается в том, что раствор или водная взвесь компонентов распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При распылении образуется большое количество полидисперсных капель. Благодаря большой поверхности диспергированных частиц происходит интенсивный тепло- и массообмен с агентом сушки, при этом распыленные частицы быстро теряют влагу. Из обезвоженных во взвешенном состоянии капель взвеси образуются сферические пористые гранулы, которые падают на дно камеры и затем удаляются конвейером. Процесс сушки гранул занимает всего несколько секунд, причем максимальная температура частиц в процессе испарения влаги в зоне повышенных температур практически не превышает 200°С. Распылительные сушилки характеризуются большим разнообразием конструкций, что является следствием различных свойств высушивающих веществ и требований, предъявляемых к готовому продукту.

Для гранулирования используются односекцион-ные, однонаправленные (прямоточное движение капель взвеси относительно потока теплоносителя) сушилки (рис. 9.8), снабженные пневматическими или чаще центробежными механическими форсунками.

Гранулирование распылительным высушиванием может осуществляться в двух вариантах: I) распыление суспензий наполнителей (например, лактозы, кальция сульфата и др.) с добавлением склеивающего вещества и разрыхлителя. Количество твердой фазы в суспензии может быть 50-60%. Полученные гранулы затем смешивают с тонкоизмельченными лекарственными веществами и, если необходимо, со вспомогательными веществами, не введенными в состав суспензии; 2) распыление растворов или суспензий, состоящих из лекарственных и вспомогательных веществ.

Распылительным высушиванием получают сферические гранулы размером 100-250 мкм. Они обладают хорошей сыпучестью и легко подвергаются прессованию.

Широкому внедрению метода распылительного гранулирования препятствуют относительная громоздкость аппаратуры, большой расход воздуха, сложность улавливания мелких частиц и как следствие - большие энергетические затраты. Поэтому такой метод гранулирования целесообразно использовать лишь при производстве очень дорогих препаратов.

Рис. 9.8. Устройство распылительной сушилки.

1 - распылительная форсунка; 2 - патрубок для удаления воздуха и пыли 3 - вывод готового продукта,

4 - патрубок для подачи горячего воздуха.

9.4.3.5. Сухое гранулирование

Метод основан на том, что порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. Первоначальное уплотнение можно рассматривать как прием для увеличения времени воздействия на порошок давления прессования. Его проводят на брикетировочных машинах или специальных компакторах. Полученные брикеты или пластины затем разламывают и превращают в гранулят, обладающий лучшей сыпучестью, чем исходный порошок.

Рис. 9.9. Устройство гранулятора для сухого гранулирования.

Объяснение в тексте.

Наиболее перспективными являются комбинированные установки, в которых совмещаются процессы комлактпрования, измельчения и разделения полученных гранул.

Схема такой установки изображена на рис. 9.9. Смесь порошков, подлежащая гранулированию, из питателя (11) по трубопроводу (9) загружается в смеситель (8), где перемешивается и подается шнеком (7) в валковый пресс (6). Проходя через валки, требуемое расстояние между которыми устанавливается регулирующим устройством (5), масса прессуется под давлением, а затем предварительно измельчается в измельчителе ударного действия (4). Измельченный материал попадает в собственно гранулятор (3) и проходит через его сетку (10). Готовые гранулы разделяют по размерам на вибросите (2). Гранулы требуемого размера собираются в емкость (1) для дальнейшего таблетирования, а остальное - слишком крупные гранулы и пылевая фракция по трубопроводу возвращаются в смеситель.

Фирмой «ХУТТ» (ФРГ) предложен ряд грануло-формующих машин, в которых смесь порошков уплотняется без увлажнения до получения прочных, примерно одинаковых по форме гранул. Принцип работы и устройство гранулоформуюшей машины представлены на рис. 9Л0. В качестве рабочих органов, непрерывно изготовляющих гранулят, применены прессующие валки (I) и (2). Они представляют собой полые цилиндры с зубцами на внешней поверхности, между которыми в стенках цилиндров расположены радиальные отверстия. Для принудительной подачи порошковой смеси установлен вертикальный шнек (3). Вращаясь в разные стороны, валки захватывают порошкообразную смесь и продавливают ее через отверстия в стенке полых валков. Внутри полых валков установлен нож (4), срезающий гранулы. Размер и форма гранул, получаемых на гранулоформуюших машинах, зависят от размера и формы отверстий в валках (матрицах). Обычно гранулы имеют высокую степень дисперсности, прочную структуру, одинаковую форму и массу.

Рис. 9.10. Принцип работы преес-гранулятора.

Объяснение в тексте.

9.4.3.6. Обкатывание гранул

В ряде работ подчеркивается преимущество гранул сферической формы, обеспечивающих хорошую стабильную сыпучесть и получение таблеток с минимальными отклонениями по массе. Например, при исследовании гранулятов кальция фосфата двухосновного, магния гидроксида и сульфадимезина, приготовленных методом влажного гранулирования с последующей обкаткой, оказалось, что их сыпучесть была выше на 40-100%. Сущность метода заключается в том, что гранулы, полученные продавлива-нием через сито в грануляторе, подвергаются обкатыванию до сферической формы в специальном аппарате - marineriser (рис 9.11 и рис. 9.12), который представляет собой неподвижный вертикальный, открытый сверху цилиндр с гладкими стенками. Внутри цилиндра у основания вращается рифленая пластина со скоростью 400-1600 об/мин, поверхность которой покрыта углублениями 2-4 мм. Вермишелеобразный, цилиндрической формы гранулят, полученный продав-ливаннем пластичной массы через радиальное или торцовое сито, поступает в мармеризер. В нем цилиндры разламываются на кусочки длиной, равной диаметру гранулята, и обкатываются до сферической формы под действием центробежных и фрикционных сил. Время обкатки гранул равно в среднем 2 мин, производительность-до 20000 кг/ч.

Рис. 9.11. Движение катышка на пластине

мармеризера.

Рис, 9.12. Сечение материала

в мармеризере.

Однородность размера, правильность сфер и время процесса зависят от пластичности и влажности гранулята, его состава, температуры, скорости вращения фрикционной пластины, глубины и размещения насечек на ней и количества обрабатываемого материала. Масса для приготовления гранул должна быть пластичной и в то же время ломкой. Это достигается путем выбора склеивающих веществ, регулированием их количества и свойствами введенной в массу жидкости. Для предотвращения слипания гранул в чашу мармеризера добавляют тонко измельченную мелкокристаллическую целлюлозу, крахмал или тальк.

9.4.4. Прямое прессование

Прямое прессование - это процесс прессования негранулированных порошков.

Из технологии таблеток (см. схему 9.1) следует, что прямое прессование позволяет исключить 3-4 технологические операции и, таким образом, имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование мед-ленто внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гекса-метилентетрамин, бромкамфора, ПАСК-натрий и другие вещества, имеющие изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава и, как правило, не содержащие большого количества мелких фракций (т. е. частиц размером менее 0,1 мм). Они способны к самопроизвольному объемному дозированию и достаточно хорошо прессуются. При этом бромиды, хлориды и йодиды прессуют непосредственно, без вспомогательных веществ, предварительно просушив до оптимальной влажности и отсеяв от крупных и пылевидных частиц. При прямом прессовании бромкамфоры, гексаметилентетрами-на и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация. Метод заключается в том, что добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации. В СССР этим методом получают кислоты - ацетилсалициловую и аскорбиновую (с определенными размерами кристаллов).

Для прямого таблетирования лекарственных веществ, применяемых в малых дозировках (например, витамины, гормоны и др.), интерес представляют наполнители, обладающие хорошей прессуем.остью даже в присутствии лекарственных веществ. Часто с этой целью применяют лактозу безводную или высушенную распылением, микрокристаллическую целлюлозу и кальция дифосфат. Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую текучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при измельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее текучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распылением, состоит из микрокристаллов, частичек аморфной и стекловидной структуры. Основная масса частиц имеет сферическую форму, обеспечивающую хорошую текучесть материала. Благодаря сочетанию частиц и микрокристаллов лактоза обладает хорошей прессуемостью. Недостатком ее является побурение в присутствии веществ основного характера и ухудшение текучести после измельчения. При высыхании и потере воды, обычно присутствующей в лактозе, она теряет способность к прямому прессованию. Микрокристаллическая целлюлоза, получаемая жестким гидролизом а-целлюлозы специальных сортов древесины, значительно повышает прессуемость. Добавления 5- 20% микрокристаллической целлюлозы к лекарственным веществам бывает достаточно для придания смеси способности к прямому прессованию. Кальция ди-фосфат двуводный в основном применяется в смеси с другими наполнителями для прямого прессования, такими как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал. Отмечено, что прямое прессование облегчается при добавлении гранулированных маннита и сорбита, смесей лактозы с мальтозой, крахмалом или микрокристаллической целлюлозой и др. Иногда добавление небольшого количества таких веществ как аэросил, кальция силикат (аэрогель), модифицированные крахмалы, делает смесь пригодной для прямого прессования. Так, оптимальное количество аэросила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05-1,0%.

Широкое использование прямого прессования связано с повышением сыпучести негранулированных порошков, обеспечением качественного смешивания сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности таблеток к расслоению.

Питатели-дозаторы ротационных таблеточных машин могут обеспечить заполнение полости матриц порошками с плохой сыпучестью, но скорость заполнения будет ниже оптимальной. Показано, что при повышении сыпучести с 1,92 до 26 см/с, т. е. в диапазоне от порошка плохой сыпучести до материала высокой сыпучести, скорость заполнения матрицы, эквивалентная производительности РТМ, возрастала в 8,8 раз.

Прямое прессование в современных условиях - это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прессования является необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Особенно повышены требования к качеству многокомпонентной смеси с небольшим содержанием активных веществ. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каждой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.

Анализ состава лекарственных препаратов, они санных в ГФ XI, показал, что примерно 55% из них содержат 50-100% лекарственного вещества от массы таблетки и могут быть смешаны с высокой степенью равномерности. В роли критического компонента {т. е. содержащегося в минимальном количестве) выступают скользящие и разрыхляющие вещества, которые должны быть высокодисперсными. Однако почти 40% лекарственных препаратов, содержащих 10% и менее лекарственного вещества от массы таблетки, требуют тщательного смешивания и высокой дисперсности частиц всех компонентов. Такие смеси обладают низкой текучестью.

Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещины. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, «механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за перенос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой деформации стенок матрицы таблетка испытывает значительные напряжения сжатия, которые приводят к трещинам в ее ослабленных сечениях за счет неравномерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиальном направлении.

Оказывает влияние и трение о боковую поверхность матрицы во время выталкивания таблетки. Причем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таблетки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет возможности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессования по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее прочные таблетки со сколами и расслоениями наблюдались при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. Отмечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин v расслоений.

Таким образом, в настоящее время прямое прессование применяется для ограниченного круга лекарственных веществ. Поэтому гранулирование остается основной технологической операцией при подготовке масс к таблетированию.

9.4.5. Технологические свойства таблетируемых материалов.
Фракционный (гранулометрический) состав.

Фракционный состав, или распределение частиц материала по крупности, оказывает определенное влияние на текучесть порошкообразных материалов, а следовательно,*на ритмическую работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др.). Значение фракционного состава помогает технологу подобрать оптимальные условия таблетирования.

Гранулированные порошки обычно имеют комковатый вид с относительно равноосной формой. Графическое распределение частиц по размерам является асимметричным со смещением в область более крупных частиц (2,5-1,0 мм), средний размер гранул составляет около 600-650 мкм. Гранулированные препараты, как правило, содержат и большой процент самых мелких частиц (менее 50 мкм). Объясняется это технологией гранулирования влажного материала, которая предусматривает повторное смешивание и опудривание. При смешивании и опудривании в смесь не только вносится большое количество мелких частиц, но она к тому же еще и измельчается.

Негранулированные порошки характеризуются полифракционным составом и сложной формой. Распределение частиц по размерам подчиняется закону нормального распределения: количество больших и самых мелких частиц мало, а основная их масса имеет приблизительно одинаковые размеры. Средний размер частиц негранулированных порошков составляет около 30-120 мкм.

Рис. 9.13. Устройство прибора для определения максимальной насыпной плотности порошков.

Объяснение в тексте.

Наиболее простым и распространенным методом определения фракционного состава является анализ при помощи сит, при которой исследуемый материал разделяют на фракции просеиванием через стандартный набор сит в течение 5 мин, а затем находят массу каждой фракции и ее процентное содержание.

Насыпная масса (плотность) - это масса единицы объема свободно насыпанного материала. Она зависит от гранулометрического состава, влажности, плотности укладки частиц в слое, их средней плотности и др. Определяют насыпную массу путем свободной засыпки порошка в определенный объем (например, мерный стакан) с последующим взвешиванием с точностью до 0,01 г.

Лекарственные порошки, как правило, легкие и сыпучие, погрешность измерения их насыпной массы выше, чем у более тяжелых сыпучих материалов. Поэтому представляет интерес измерение не минимальной, а максимальной насыпной массы. Ее определяют на приборе модели 545Р-АК-3, выпускаемом МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 9.13). Взвешивают 5 г исследуемого порошка с точностью до 1 мг и засыпают его в измерительный цилиндр (1) вместимостью 25 мл. Устанавливают амплитуду колебаний цилиндра посредством регулировочного винта (4) и после отметки на шкале (2) фиксируют положение контргайкой (5). Далее включают прибор тумблером (3) и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. После того как уровень порошка устанавливается постоянным (обычно через 5-10 мин), прибор выключают.

Максимальную насыпную плотность рассчитывают по формуле:

где ρ_п- объемная плотность, кг/м³; V-объем порошка в цилиндре после утряски, м³; m - масса сыпучего материала, кг.

Насыпная масса легко и точно определяется. Считают, что она влияет на текучесть и может ее характеризовать.

Текучесть (сыпучесть) является комплексным параметром, характеризующим способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый поток. На текучесть неуплотненных порошков влияют многочисленные факторы, характеризующие сыпучий материал: размер, форма и насыпная плотность частиц, коэффициенты межчастичного и внешнего трения, влажность. Перечисленные факторы связаны противоречивой зависимостью. Например, при увеличении размера частиц текучесть возрастает, но при одном и том же гранулометрическом составе она может быть неодинакова из-за разной величины удельной поверхности. Уменьшение насыпной плотности снижает текучесть, но при равной насыпной плотности вещества будут иметь разную текучесть, так как она зависит от формы частиц и коэффициентов межчастичного трения. Поэтому текучесть порошков лучше всего, определять прямым экспериментом, при котором определенное значение имеет метод оценки этого параметра, что подтверждается исследованиями ряда ученых.

Чаще всего текучесть определяют по скорости высыпания определенного количества материала (100-30г) из металлической или стеклянной воронки со строго заданными геометрическими параметрами и по углу естественного откоса.

Для определения текучести используется коническая воронка с углом конуса 60° и укороченным стеблем. Конец стебля воронки срезается под прямым углом на расстоянии 3 мм от вершины конуса. Диаметр выпускного отверстия изменяется от 1 до 25 мм.

Определение сравнительной текучести сыпучих материалов но скорости истечения из воронки требует определенного соотношения между диаметром стебля воронки и размерами частиц. Текучесть может быть точно определена при минимальном влиянии зависания порошка в тех случаях, когда отношение диаметра стебля воронки к максимальному размеру частиц достаточно велико (более 10-15).

Текучесть характеризуют коэффициентом текучести /С, который определяют по формуле:

где t - среднее время истечения порошка, с; r - радиус выпускного отверстия воронки, мм; m - масса навески сыпучего материала, г; n - показатель степени, равный 2,58.

Текучесть выражают как среднюю скорость истечения сыпучего материала и подсчитывают по формулам, см/с:

где v - объем навески, см³; t - время истечения всей навески, c; d - диаметр стебля воронки, см; т - масса навески, г; γ - насыпная масса, г/см³.

Для сравнительных определений текучести в одной серии экспериментов обычно пользуются измерением времени истечения навески материала или определяют массу материала, прошедшего в единицу времени.

Для определения текучести сыпучих материалов созданы стандартные приборы, например, прибор модели GDT фирмы «Эрвека» (ФРГ) или прибор модели В11-12А (рис. 9.14) МНПО «Минмедбиоспецтех-оборудование».

При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по плоскости, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей и основанием этой горки и называется углом естественного откоса.

Рис. 9.14. Устройство прибора модели ВП-12А.

а - измерение сыпучести; б-измерение угла естественного откоса;

1 - воронка; 2 - крышка; 3 - тумблер; 4 - заслонка; 5 - электромагнит; 6- якорь; 7 - амортизатор;

8 - тяга; 9 - шарнир; 10 - приемный стакан; 11 -горка; 12- кольцо; 13-угломер.

Величина угла естественного откоса, выраженная в градусах, может быть определена при помощи угло-метра, вычислена по высоте горки и радиусу ее основания или измерена другими способами.

Угол естественного откоса изменяется в широких пределах от 25-35°С для хорошо сыпучих до 60-70°С для менее сыпучих материалов. Отсюда чем меньше угол откоса, тем выше сыпучесть. Таким образом, угол естественного откоса является показателем, определяющим потенциальную текучесть сыпучего материала.

Влагосодержание - содержание влаги в материале. Оно оказывает большое влияние на текучесть и прессуемость порошков и гракулятов. Повышенная влажность прессуемого материала снижает его текучесть за счет образования массивных адсорбционных слоев на частицах, повышает их адгезионные свойства как друг к другу, так и к соприкасающимся с ними поверхностям. Подсушивание материала в этом случае восстанавливает его текучесть. При недостаточном влагосодержании снижается сила сцепления между частицами прессуемого материала и уменьшается прочность таблеток. Поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную влажность. Для большинства материалов влажность составляет 2 -5%, однако для некоторых материалов она колеблется в более широких пределах, например для амидопирина от 0,5 до 1,5%; натрия салицилата от 8 до 10%; корня ревеня от 18 до 22%.

Влагосодержание таблетируемого материала можно определить высушиванием исследуемого образца (точная навеска от 1,0 до 3,0 г) в сушильном шкафу (при температуре 100-105°) до постоянной массы. Метод достаточно точен, однако в условиях заводского производства он неудобен вследствие своей длительности.

Для определения остаточной влажности в порошках и гранулятах наиболее приемлем метод высушивания инфракрасными лучами. Ряд зарубежных фирм («Кетт» и др.) выпускают инфракрасные влагомеры, которые в течение нескольких минут с достаточной точностью позволяют определить влажность материала.

В качестве источника инфракрасных лучей применена (ХНИХФИ, Ленинградский химико-фармацевтический институт) настольная лампа ИКЛ мощностью 550-600 Вт, помешенная в центре рефлектора. С помощью шарниров лампа устанавливается на расстоянии 5 см от стола. После включения лампы температура возле облучаемого объекта достигает 110- 115°С. Гранулят (точная навеска 2,0 г) помещают в алюминиевый бюкс высотой 1 см, разравнивают его легким постукиванием о стенки бюкса и устанавливают под рефлектор. Нагревание продолжают в течение 2 мин, после чего бюкс помешают в эксикатор на 2 мин и взвешивают.

Расчет влажности производят по формуле:

где X - содержание влаги в материале,%; (a-b) - потеря в массе, г; с - навеска, г.

Прессуемость порошков (гранулята) - это способность его частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность и устойчивость таблетки после снятия давления. Лекарственные вещества, входящие в состав таблеток, обладают различной индивидуальной прессуемостью. Знание этой величины позволяет прогнозировать типоразмеры таблеток (подбор соответствующих пресс-форм) и правильно выбирать величину давления прессования для их получения. Прессуемость может быть оценена по прочности таблеток на сжатие и выражена в абсолютных величинах в мПа или через коэффициент прессуемости, который выражается отношением массы таблетки к ее высоте. Для определения коэффициента прессуемости навеску материала, которая составляет 0,3 или 0,5 г, прессуют в матрице 9 или 11 мм соответственно на гидравлическом прессе при давлении 120 мПа. Полученную таблетку взвешивают на торсионных весах, высоту измеряют микрометром и коэффициент прессуемости вычисляют по формуле:

K_пр = m/h

где т - масса таблетки, г; h - высота таблетки, см.

9.4.6. Прессование. Таблеточные машины

Прессование (собственно таблетирование) можно определить как процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления.

В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах-роторных таблеточных машинах (РТМ). В мировой практике созданы высокопроизводительные таблеточные прессы, оснащенные приборами для автоматического контроля массы таблеток, давления прессования. Имеются модели машин, выпускающие в час более полумиллиона таблеток. Химико-фармацевтическая промышленность СССР оснащена отечественными высокопроизводительными РТМ, основными разработчиками и изготовителями которых являются ЛНПО «Прогресс» и МНПО «Минмедбиоспецтехобо-рудование».

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Рис. 9.15. Устройство трехкамерного питателя-дозатора.

1 - загрузочный ворошитель; 2 - заполняющий ворошитель; 3 - дозирующий ворошитель.

В таблеточных машинах используется объемный метод дозирования. Загрузочное устройство РТМ coстоит из загрузочной воронки - бункера и питателя-дозатора, укрепленных неподвижно на станине машины. Бункер обеспечивает непрерывность потока таблетируемого материала. Для равномерной подачи плохо сыпучих материалов из бункера в питатель первые могут быть снабжены мешалками, шнеками, ворошителями. Питатель-дозатор предназначен для формирования, направления и дозированной подачи таблеточной смеси в зону прессования.

Конструкция питателя должна обеспечивать работу РТМ с высокой производительностью, точность и стабильность массы таблеток, таблетирование материалов с различными свойствами и характеристиками, заполнение матричных отверстий от минимальных до максимальных диаметров, соответствующих размерам таблеток согласно требованиям фармакопеи.

В отечественных РТМ используются питатели-дозаторы: лопастные 2- и 3-камерные и рамочный. Наиболее широко применяются 2-камерные питатели. Высокопроизводительные автоматы, имеющие производительность 300 тыс. таблеток в час и более, оснащены 3-камерными питателями-дозаторами, обладающими наилучшими характеристиками по заполнению матриц РТМ. Стабильность массы таблеток при работе 3-камерного питателя-дозатора объясняется его конструкцией (рис. 9.15), в которой по сравнению с 2-камерными имеется верхняя камера с лопастями загрузочного ворошителя (1), расположенная над двумя нижними камерами с заполняющим (2) и дозирующим (3) ворошителями. Она служит для передачи таблеточной смеси из бункера в камеру заполняющего ворошителя (2) и регулировки его поступления в питатель в зависимости от изменения расхода материала.

Лопастные дозирующие устройства, к которым относятся 2- и 3-камерные питатели, несмотря на преимущества, имеют большую металлоемкость, оснащены индивидуальным приводом, что ведет к повышенному расходу энергозатрат, недостаточно удобны в эксплуатации при смене лекарственных веществ.

Наиболее простым и надежным в эксплуатации является рамочный питатель, но его применение эффективно лишь при прессовании препаратов хорошей и средней сыпучести при скорости вращения ротора до 30 м/мин. В настоящее время создана конструкция рамочного питателя с вибрационной сеткой. Величина сетки выбирается в зависимости от формы и размера гранул, сыпучести таблеточной смеси. Изменяя амплитуду и частоту колебаний вибросетки, можно добиться высокой точности массы таблетки на всех режимах работы РТМ при сохранении всех положительных эксплуатационных характеристик рамочного питателя.

Рис. 9.16. Сборные пуансоны к РТМ:

1 - нижний; 2 - верхний. Цельные пуансоны 3 и 4 с плоской поверхностью, 5 и 6 - со сферической поверхностью.

Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Матрица представляет собой стальную деталь, как правило, цилиндрической формы со сквозным цилиндрическим отверстием диаметром от 3 до 25 мм. Матрицы вставляются в соответствующие отверстия ротора, вращающегося на вертикальном валу. Частота вращения ротора современных РТМ находится в пределах от 15 до 75 мин»¹, число матриц достигает 41 -75.

Пуансоны (верхний и нижний) - это цилиндрические стержни (поршни) из хромированной стали, которые входят в отверстия матрицы сверху и снизу и обеспечивают прессование таблетки под действием давления. Прессующие поверхности пуансонов могут быть плоскими или вогнутыми (разного радиуса или кривизны), гладкими или с поперечными бороздками (насечками) или с выгравированной надписью. Пуансоны различаются по способу их соединения с толкателем: они могут быть цельные или сборные (рис. 9.16). Пуансон цельный представляет собой одно целое с толкателем. Он более прост в изготовлении, но более дорог в эксплуатации, так как пуансон изнашивается быстрее толкателя, а при его замене меняется и толкатель. Способы соединения пуансона с толкателем в сборном пресс-инструменте в машинах разных фирм различны. Общий вид РТМ-41 представлен на рис. 9.17, а процесс таблетирования можно рассмотреть на циклограмме - развертке машины (рис. 9.18).

Рис. 9.17. РТМ-41.

Из бункера (1) порошок самотеком поступает в питатель-дозатор (3), неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопастями (4) осуществляет подачу порошка в матрицу (6), при этом пуансоны (8), укрепленные в толкателях (9), опускаются по неподвижному копиру (10) и регулируемому копиру (15) на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дозирующему механизму, который состоит из копира (16) и шарнирно связанного с ним регулируемого дозатора (17). Копир-дозатор перемещает толкатель с пуансоном вверх, поднимая порошок в матрице на высоту, соответствующую по объему заданной массе таблетки. В это время лопасти (20) дозирующего ворошителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зон; действия заполняющего ворошителя. Поскольку лопасти находятся на 1,0-1,5 мм выше дна корпуса питателя, то в дозировании участвует и кромка корпуса (21) питателя, отстоящая от зеркала стола на 0,1 мм. Окончательно отсекает дозу нож (22) с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к столу.

Во время дальнейшего переноса дозы нижний толкатель попадает на горизонтальный копир (18), верхний - проходит под копиром-отбойником (23), опускающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики (19) осуществляют предварительное прессование (подпрессовку), а ролики давления (11) - собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плоского торца на головке толкателя, смещения на 3-4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, введения специальных копиров (2), размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Выталкивание таблетки из плоскости матрицы на поверхность зеркала стола осуществляется механизмом выталкивания, состоящим из трех элементов. Ролик выталкивания (12) отрывает таблетку от стенки матрицы. Копир выталкивания (13) доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель (14) регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из матрицы на поверхность стола, затем ротором таблетка (7) подводится к ножу (5), который направляет ее на лоток и далее в приемную тару.

В двухпоточной машине модели РТМ за один оборот ротора дважды повторяется описанный выше технологический цикл.

Наиболее широко в таблеточных цехах отечественных химико-фармацевтических заводов применяется роторная таблеточная машина РТМ-41М2В. Машина имеет 41 пару пресс-инструмента при максимальной глубине заполнения матрицы 18 мм. Диаметр прессуемых таблеток 4-20 мм. Максимальное усилие прессования 100 кН. Производительность достигает 209 тыс. штук в час.

ЛНПО «Прогресс» разработало, а МНПО «Мин-медбиоспецтехоборудование» освоило серийное производство механизмов типа РТМ-3028. Машина имеет устройство вакуумной подачи порошков в матрицу. В момент загрузки материала через отверстие, соединенное с вакуумной линией, из полости матрицы отсасывается воздух. При этом порошок поступает в матрицу под действием вакуума, что обеспечивает высокую скорость заполнения и одновременно повышает точность дозирования. РТМ-3028 рекомендована для прямого прессования. Однако предусмотренная конструкция вакуумного заполнения оказалась недостаточно надежной, так как быстро засорялась порошком.

В настоящее время выпускаются роторные пресс-автоматы модели РТМ-41МЗ. Это 3-е поколение выпускаемых МЗТО роторных таблеточных прессов. Пресс-автомат оснащен вибрационным питателем, который может за счет регулировки амплитуды и частоты колебаний вибрационной, заполняющей части питателя разрывать силы сцепления между частицами порошка, благодаря чему значительно повышается его подвижность и как бы компенсируется недостаток сыпучести. Производительность автоматов РТМ-41МЗ, оснащенных вибрационными питателями, повышается в 1,5- 1,8 раза по сравнению с РТМ-41М2В. Однако исследователи считают, что и в этом случае грануляция необходима, но с небольшим снижением требований к однородности гранулята.

Современные таблеточные машины взрывобезопасны.

Таблеточные машины комплектуются установкой для сбора потерь таблеточной массы при изготовлении и фасовке, оборудованы приборами для автоматического контроля таблеток на металлические включения, которые не только обнаруживают, но и извлекают из потока таблетки, имеющие металлические включения. Минимальные размеры обнаруживаемых металлических включений 0,5 мм при средней скорости непрерывного потока таблеток 100 тыс. штук в час.

Рис. 9.18. Принцип работы PTM-4I.

Объяснение в тексте.

Для автоматического контроля массы таблеток при производстве их на машинах типа РТМ-41 используется устройство, состоящее из блока отбора таблеток, преобразователя, блока контроля и сигнализации. Сигнал с преобразователя поступает в блок контроля и сигнализации, где он сравнивается с заранее заданным сигналом, соответствующим определенной массе таблетки. В случае отклонения массы таблетки от номинала загорается сигнальная лампа. Производительность устройства не менее 2000 операций в час при массе контролируемой таблетки от 0,15 до 0,75 г.

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыле-ватели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированкый барабан и очищаются от пыли (заусениц и неровностей), которая отсасывается из обеспылевателя пылесосом.

9.5. ХАРАКТЕР УПЛОТНЕНИЯ ТАБЛЕТИРУЕМЫХ МАТЕРИАЛОВ. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРЕССОВАНИЯ

Весь процесс прессования предложено схематично разбить на три стадии прессования: уплотнение (под-прессовка), образование компактного тела, объемное сжатие образовавшегося компактного тела (рис. 9.19). В каждой из этих стадий протекают характерные для нее механические процессы.

На первой стадии прессования под воздействием внешней силы происходит сближение и уплотнение частиц материала за счет смещения частиц относительно друг друга и заполнения пустот. Усилия, преодолеваемые при этом, незначительны, уплотнение становится заметным уже при малых давлениях. Прилагаемая энергия в основном расходуется на преодоление внутреннего (между частицами) и внешнего (между частицами и стенками матрицы) трения.

На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформации, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация, которая происходит за счет упругости материала, помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. Этому же способствует и деформация, происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменить свою форму и плотнее прилегать другу к другу. Деформация, определяемая хрупкостью материала, характеризующаяся разрушением прессуемого материала, происходит только в тех случаях, когда напряжения, возникающие в прессуемом материале, превышают по величине предел текучести вещества. При этом имеет место механическое разрушение частиц на более мелкие, сопровождающееся значительным увеличением свободной поверхностной энергии, что создает условия для возникновения контактов между частицами. По этой стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.

На третьей стадии при высоких величинах давления, когда механическая прочность таблеток изменяется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного увеличения контактных поверхностей.

В действительности между тремя стадиями нет резких границ, так как процессы, протекающие во второй стадии, имеют место в первой и третьей стадиях и можно говорить только о преимущественной роли отдельных процессов в каждой из них.

Рис. 9.19. Стадии прессования сыпучих материалов.

Объяснение в тексте.

Исследованиями установлено, что характер уплотнения гранул и частиц порошков при прессовании зависит от их прочности. Так, уплотнение гранул сульфадимезина (величина разрушающих усилий равна 5,7 Н) происходит в основном за счет деформации, определяемой упругими и пластическими свойствами материала. При давлении свыше ТОО мПа гранула, не разрушаясь, заполняет все свободное пространство около себя и образует непрерывную контактную поверхность с соседними гранулами. При давлении прессования свыше 200 мПа происходит объемное сжатие гранул. Форма гранул при этом изменяется незначительно, несколько уменьшаются их размеры.

Иной характер уплотнения при прессовании гранул пнперазина и уросала - смесь гексаметилентет-рамина и фенилсалицилата (величина разрушающих усилий гранул равна 3,9 и 1,2 Н соответственно).

До величины давления, равной 150-160 мПа, процесс уплотнения гранул пиперазина идет за счет деформации, обусловленной упругими и пластическими свойствами материала, и частичного разрушения гранул, свыше 160 мПа - разрушается большинство гранул. При прессовании уросала уже при давлении около 60-80мПа начинается процесс интенсивного разрушения гранул.

Таблетирование лекарственных веществ обычно происходит при величинах давления, равных 25 - 250 мПа; более высокое давление применяют крайне редко. На рис. 9.20 показана зависимость относительного уплотнения от давления прессования, представленная двумя кривыми: АБ - кривая прессования; БВ - кривая снятия давления. После снятия давления происходит некоторое расширение таблетки, обусловленное упругостью материала

Рис. 9.20. Кривая зависимости относительного уплотнения от давления прессования.

АБ - прессование; ББ - снятие давления; АБ₁ - предварительное уплотнение (стадия 1);

Б₁Б₂ - упругопластическая деформация (стадия 2), Б₂Б - сжатие (стадия 3).

Какие же силы обеспечивают сцепление частиц при таблетировании? Существует несколько гипотез, объясняющих механизм превращения сыпучего материала, состоящего из отдельных, не связанных между собой частиц, в твердое тело - таблетку.

Под влиянием давления прессования происходит сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Большинство лекарственных порошков имеет кристаллическую структуру, каждому типу которой соответствует свой уровень потенциальной энергии связи, от чего в основном и зависит прочность таблетки. Потенциальная энергия этих связей различна и изменяется от единицы до сотен килоджоулей на моль. Силы межмолекулярного взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстояние около 10^-6-10^-⁷ см. Величина этих сил пропорциональна поверхности контакта, а поскольку суммарная площадь контакта реальных твердых тел даже при сравнительно высоких величинах давления не превышает 1% от номинальной, то в связи с этим возможны другие гипотезы о механизме прессования.

Прочный контакт может образоваться в- результате механического зацепления частиц или их вклинивания в межчастичные пространства. Влияние механического сцепления частиц на прочность таблетки подтверждено экспериментами, в которых показано, что чем сложнее поверхность частиц, тем прочнее спрессованная таблетка.

Образование контактов может происходить в результате сплавления под давлением - свойства ряда веществ плавиться под действием давления при пониженной температуре. Таким свойством обладает фенилсалицилат, гексаметилентетрамин, бромкамфора, натрия хлорид и ряд других соединений. При развитии давления в процессе прессования частицы этих веществ сплавляются в точках наибольшего сжатия, а при весьма высоких величинах давления могут образовывать прочный поликристаллический агрегат, который, как правило, долго не распадается в жидкой среде.

Существенное влияние на процесс прессования оказывает влага, находящаяся в прессуемом материале. С увеличением влажности гранул (порошка) ухудшаются сыпучесть и точность дозы. Уменьшение влажности до критического значения (значительно меньшее оптимальной влажности, необходимой при таблетировании) может снизить прессуемость порошков. В соответствии с теорией П.А.Ребиндера силы межчастичного взаимодействия определяются наличием жидких фаз на поверхности твердых частиц. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 мкм является плотной и прочно связанной. Она не может свободно перемещаться и не ослабляет ван-дер-ваальсовы силы молекулярного или ионного притяжения. При увеличении влажности и образовании более толстого слоя ван-дер-ваальсовы силы уменьшаются, а вместе с ними уменьшается механическая прочность таблетки.

Таблетки обладают наибольшей прочностью при оптимальном количестве остаточной влаги, которая соответствует влаге, связанной с материалом адсорбционными силами с образованием полимолекулярных связей. Возникновению контактов способствуют связывающие вещества. Частицы более подвижного связывающего вещества, деформируясь при меньшем давлении, заполняют пространство между частицами прессуемого вещества.

Определенный вклад в теоретические вопросы прессования вносят экспериментальные и теоретические исследования, связанные с соединением различных материалов в твердой фазе («холодная сварка»).

Механизм соединения материалов в твердой фазе рассматривают протекающим в три основные стадии: образование физического контакта; активизация контактных поверхностей; развитие объемного взаимодействия.

Образование физического контакта происходит при сближении атомов соединяемых материалов на расстояние, при котором проявляются ван-дер-вааль-совы силы или слабое химическое взаимодействие. Активация контактных поверхностей происходит при деформации, обусловленной пластическими свойствами частиц более твердого материала. Объемное взаимодействие наступает с момента образования активных центров. При этом оно происходит в местах физического контакта с образованием прочных химических связей. В этой стадии могут иметь место и диффузионные процессы.

Во всех случаях основными параметрами процесса холодной сварки являются давление, температура и длительность взаимодействия. В связи с этим считают механизм взаимодействия частиц при прессовании порошков адекватным механизму взаимодействия частиц при холодной сварке в твердой фазе.

Длительность процесса прессования лекарственных порошков на роторных машинах даже при средних частотах вращения ротора {30-40 об/мин) составляет в лучшем случае десятые доли секунды. Таким образом, характер уплотнения порошков во многом может быть подобен таковому при сварке взрывом.

9.6. ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ

В тех случаях, когда это предусматривает регламент, таблетки покрывают оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать т;н»> леткам красивый внешний вид увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха и т. д.), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, содержащегося в таблетке, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.

Покрытия, наносимые на таблетки, в зависимости от их состава и способа нанесения можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прессованные.

9.6.1. Дражированные покрытия

Этот тип оболочек применяется с начала XX в. и до настоящего времени.

Процесс нанесения оболочек методом дражирования (наращивания) осуществляется в дражировочных котлах - обдукторах. Обдуктор представляет собой вращающийся котел овальной (чаще всего эллиптической) формы, укрепленной на наклонном валу. Скорость вращения котла меняется в зависимости от хода технологического процесса (от 20 до 60 об/мин). Для получения таблеток с сахарным покрытием используются в основном открытые дражировочные котлы, а также автоматические линии, имеющие от 2 до 6 котлов (рис. 9.21).

Рис. 9.21. Линия дражировочных котлов.

Наполнение обдуктора таблетками должно быть оптимальным, его загрузка обычно составляет ¹/₅- ¹/₆объема. При большей загрузке таблетки могут разрушаться под тяжестью вращающейся массы, при меньшей - истираться за счет интенсивного перемешивания внутри котла. Оболочкой покрывают обычно двояковыпуклые таблетки. Готовый продукт - таблетки, покрытые оболочкой, имеют красивую, овальной (или круглой) формы поверхность.

Процесс нанесения оболочек методом наращивания состоит из нескольких стадий: грунтовка (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) и глянцевание. При этом используются следующие вспомогательные вещества: мука, магния карбонат основной (просеянные через сито с размером отверстий 0,2 мм), сироп сахарный (охлажденный до температуры 20-25°С и профильтрованный через сито с размером отверстий 0,12 мм), красители (тартразин, индиго, кислотный красный 2С и др.). Для глянцевания применяют массу, полученную сплавлением растительного масла, воска и парафина или специальную пасту, состоящую из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.

Грунтовка. Эта обработка проводится с целью создания на таблетках широховатой поверхности - базисного слоя, на котором впоследствии легко нарастить другой слой, который будет хорошо держаться. Таблетки загружают в обдуктор и при вращении последнего (40 об/мин) увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3- 4 мин магния карбонатом основным. После 25-30 мин в котел подают профильтрованный воздух, подогретый до температуры 40-50°С. Масса высыхает через 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза.

Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тестообразной массой, состоящей из муки и сиропа сахарного (1 кг муки на 2 л сиропа), и обсыпают магния карбонатом основным. Затем подают горячий воздух на 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза. Далее наслаивают тесто из муки и сиропа (I кг муки на 2 л сиропа). Эту операцию проводят до 14 раз. В последние порции добавляют краситель. Операцию заканчивают тогда, когда на таблетке образуется слой покрытия, увеличивающий ее массу в 2 раза.

Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шероховатостей, небольших выступов и щербинок на поверхности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1% желатина. Затем таблетки сушат в течение 30-40 мин.

Глянцевание. Массу для глянца небольшими порциями вносят во вращающийся котел. Для ускорения процесса прибавляют небольшое количество талька. Процесс глянцовки может быть проведен и в отдельном котле, внутренние стенки которого предварительно покрыты слоем массы для глянца или слоем воска. Покрытие таблеток оболочками вышеописанным способом отличается значительной трудоемкостью, длительностью (от 8 до 80 ч), трудностью механизации и автоматизации процесса.

Во ХНИХФИ разработана технология покрытия таблеток методом дражирования, основанная на использовании суспензии, содержащей как увлажнитель, так и порошкообразные вещества. Этот метод позволяет полностью автоматизировать процесс, сократить его до 10 ч, уменьшить энергозатраты и в конечном итоге снизить себестоимость продукции. Технологический процесс состоит из следующих основных стадий: приготовление суспензии, покрытие таблеток, глянцевание.

При приготовлении суспензии в воде комнатной температуры растворяют ПВП в концентрации 0,75%. На полученном растворе готовят сироп сахарный. После охлаждения до комнатной температуры, при постоянном перемешивании последовательно в сироп вносят 1% аэросила (стабилизатор), 1% титана диоксида (пигмент), до 14% магния карбоната основного и 1% талька. В случае необходимости окрашивания покрытия краситель растворяют в воде до внесения ПВП.

Покрытие таблеток осуществляется в обдукторах, у отверстия которых устанавливается форсунка. Предварительно проводится обкатывание и обеспыливание таблеток во вращающемся котле (под вакуумом), либо с помощью обдувания воздухом. Затем на поверхность таблеток распыляется суспензия в количестве 4-5% по отношению к массе покрываемых таблеток. После равномерного распределения суспензии на поверхности таблеток обкатка продолжается в течение 3-5 мин (без подачи воздуха), затем с подачей воздуха при температуре 40-45°С в течение 2-4 мин. Чередование этих операций повторяют до получения таблеток заданной средней массы.

Для придания покрытым таблеткам блеска (глянцевание) во вращающийся котел вносят около 0,05% массы, состоящей из воска, парафина жидкого и талька, и обкатка продолжается в течение 30-40 мин.

9.6.2. Пленочные покрытия

Пленочные покрытия создаются на таблетках путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (порядка 0,05-0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости принято делить на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия.

Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, NaKMLI, и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов.

Покрытия, растворимые в желудочном соке, представляют собой пленки, которые надежно защищают таблетки от действия влаги, в то же время не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30 мин). К пленкообразователям этой группы относятся полимеры, имеющие в молекуле заместители основного характера, главным образом аминогруппы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бен-зиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты Сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне и др.

Покрытия, растворимые в кишечнике, обладают выраженным влагозащитным эффектом. Они локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Варьируя различными полимерами и различной толщиной пленки, можно добиться распадения таблетки в определенном отделе кишечного тракта. Для получения покрытий, растворимых в кишечнике, применяют ацетпл-фталил целлюлозу, метафталилцеллюлозу, пол и винил-ацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природное высокомолекулярноесоединение жироподобного характера) и др. За рубежом широко используют сополимеры винилацетатас кислотами акриловой, метакриловой; смолы поли-акриловые (Eudragit). На основе сополимеров али-фатических эфиров кислот акриловой и метакриловой,например с кислотой акриловой или диметиламино-этилакрилатом, созданы лаковые покрытия, раство-римые в желудке или кишечнике (Eudragit RS, RLфирмы «Rohm Pharmas). Пленкообразователи нано-сят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопро-паноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесяхуказанных растворителей. В Ленинградском химико-фармацевтическом институте разработана технологияпокрытия таблеток водно-аммиачным раствором шел-лака и ацетилфталилцеллюлозы. Для улучшения ме-ханических свойств пленок к ним часто добавляютпластификатор: диметилфталат, масло касторовое,диэтилстеарат и др.

Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. Создают их с помощью некоторых синтетических производных целлюлозы, в частности этил целлюлозы и ацетил целлюлозы, которые наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этил-ацетате, толуоле и др. Для увеличения прочности и эластичности оболочек в их состав добавляют пластификаторы: масло касторовое, мочевину, уретан, воски.

Механизм высвобождения лекарственного вещества из таблеток с нерастворимыми оболочками состоит в том, что пищеварительные соки могут быстро проникать сквозь поры оболочки и растворять действующее вещество таблетки или вызывать его набухание. В первом случае растворенное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении, во втором - происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом. Равномерное высвобождение вещества сквозь неповрежденную оболочку происходит независимо от состава, ферментного действия и значения рН содержимого желудочно-кишечного тракта. Оно зависит только от растворимости и величины пор оболочки, которые могут быть модифицированы по желанию. Поэтому можно получать таблетки с заранее рассчитанной скоростью высвобождения лекарственного вещества.

9.6.2.1. Методы нанесения пленочных покрытий

Нанесение пленочных покрытий на таблетки осуществляется в дражировочных котлах, установках центробежного действия и в псевдоожиженном слое.

Метод нанесения покрытий в дражировочном котле. Данный метод прост, отличается высокой производительностью, позволяет получить на таблетках тонкое, равномерной толщины покрытие. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел, который в период работы вращается со скоростью 40-60 об/мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток удаляется пыль {с помощью воздушной струи, вакуума или отсеивания). Покрывающий раствор вводится в котел обычно путем многократного разбрызгивания (с помощью установленной у отверстия котла форсунки), так как отдельные слои оболочки слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия таблетки во вращающемся обдукторе обдуваются в течение 5-10 мин холодным воздухом, затем выгружаются и, если необходимо, досушиваются при комнатной температуре до полного удаления остатков растворителя.

Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из растворов на основе органических растворителей применяется установка типа УЗЦ-25 (209), имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации растворителя. Установка работает следующим образом (рис. 9.22). В дражировочный котел (6), вращающийся от привода (4), загружаются подлежащие покрытию таблетки. Система изолируется. В блоке (7), имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покрывающий раствор. Система трубопроводов (3) заполняется азотом. На пульте управления (8) задаются параметры ведения процесса - температура осушающего воздуха, время распыления раствора; на дозирующем насосе - расход раствора. Вентилятором (13) азот подается в калорифер (12), где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел (6), омывает перемешиваемые таблетки (10), на которые с помощью распыливателя (11) наносится покрывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор (2), где растворитель конденсируется и собирается в сборнике (14). При необходимости к конденсатору подключается водоох-лаждающая установка (1). Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дражировочного котла (9), для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с парами растворителя. Котел открывается, остаток парогазовой смеси удаляется из котла местным отсосом (5). Покрытые таблетки выгружаются путем наклона котла.

Рис. 9.22. Устройство установки типа УЗЦ-25 для покрытия таблеток (схема).

Объяснение в тексте.

Масса таблеток, загружаемых в котел единовременно, составляет 25 кг. Продолжительность цикла - не более 4 ч. Покрытие наносится из этаноло-ацетонового или ацетонового раствора.

Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое. Дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса, поэтому при использовании водных растворов, процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Учитывая большую температуру парообразования и удельную теплоту испарения, покрытие водными растворами проводится, как правило, в псевдоожиженном слое, что позволяет за счет высокого коэффициента эффективной теплопроводности и теплопередачи от теплоносителя к покрываемым таблеткам значительно ускорить процесс.

Использование водных растворов полимеров имеет ряд неоспоримых преимуществ: отпадает необходимость в улавливании и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяются по поверхности таблеток, их пленки более эластичны.

Для получения пленочных покрытий используют водные растворы оксипропилметилцеллюлозы, аммонийных солей шеллака и ацетилфталилцеллюлозы. Для увеличения адсорбции молекул пленкообразователя на границе раздела фаз таблетка раствор и для исключения проникновения влаги из раствора внутрь таблетки ее поверхности необходимо придать гидрофобность - нанести слои 1-2% растительного (подсолнечного) масла.

Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из водных растворов в ЛНПО «Прогресс» разработан аппарат, принципиальная схема которого представлена на рис. 9.23.

Таблетки, подлежащие покрытию (9), загружаются в камеру (8), которая с помощью подъемника (4) устанавливается в аппарат. На пульте управления (2) задаются технологические параметры процесса (время покрытия, температура псевдоожижае-мого воздуха). На дозирующих насосах системы подачи и распыления покрывающего раствора (11), задается его расход. Аппарат герметизируется с помощью пневмоцилиндра уплотнения (5). Вентилятором (13) в аппарате создается разрежение, засасываемый из атмосферы воздух очищается в фильтре (14), затем нагревается в колорифере (12) и поступает в камеру, где псевдоожижает покрываемые таблетки.

После этого воздух очищается от таблеточных крошек и пыли в фильтре (10) и выбрасывается в атмосферу. Через 1-2 мин включается система распыления покрывающего раствора (6), который на носится в аппарате (3) на таблетки. Унос покрываемых таблеток предупреждается зонтом (7), который одновременно служит и для снятия с псевдоожиженных таблеток зарядов статистического электричества. По окончании процесса аппарат должен быть разгерметизирован при помощи пневмоцилиндра (5), камера покрытия опускается и выводится из аппарата. Покрытые таблетки выгружаются с помощью устройства (1).

Рис. 9.23. Принцип работы аппарата для нанесения покрытий на таблетки

в кипящем слое из водных дисперсий полимеров.

Объяснение в тексте.

Разовая загрузка таблеток, подлежащих покрытию, составляет 60 кг. Температура ожижающего воздуха - 18-75°С. Время покрытия- до 3 ч. В аппарате могут покрываться таблетки диаметром 7-9 мм, при радиусах сферы 1,5; 1,1; 0,75.

Нанесение покрытий в установке центробежного действия. Этот процесс осуществляется движением обрабатываемых материалов тонким слоем по вращающимся рабочим поверхностям (в поле центробежных сил). Существенными преимуществами их является большая поверхность контакта смешиваемых фаз и низкие удельные энергетические затраты. Принцип работы и устройство центробежного действия представлены на рис. 9.24. Устройство содержит корпус (1) с загрузочным (2) и разгрузочным (3) приспособлениями, патрубки (4) и (5) для подачи и вывода теплоносителя. Внутри корпуса под загрузочным приспособлением (2) на вертикальном валу (6), соединенном с приводом (7), расположен перфорированный приемник в виде усеченного конуса, помещенного внутрь ванны (9). Последняя соединена с расположенным снаружи корпуса сообщающимся резервуаром (10). Таблетки, покрываемые оболочкой, загружают в специальное приспособление (2), откуда они свободно попадают в перфорированный приемник (8), где поддерживается заданный уровень покрывающего раствора, поступающего из резервуаpa (10) в ванну (9). Под действием центробежной силы таблетки после погружения в раствор вместе с жидкостью поднимаются по наклонным стенкам приемника и выбрасываются из него. Между корпусом и ванной происходит подсушка таблеток в потоке теплоносителя.

Пленочные покрытия являются наиболее перспективными. Они незначительно (на 3-5%) увеличивают массу таблеток, более выгодны экономически, позволяют получить качественную продукцию, улучшают санитарно-гигиенические условия производства. Отечественная промышленность выпускает таблетки с пленочной оболочкой (ПАСК-натрий, кислота глюта-миновая, антибиотики тетрациклинового ряда и др.).

9.6.3. Прессованные (напрессованные) покрытия

Напрессованные оболочки - это сухие покрытия, наносимые на таблетки путем прессования на специальных машинах.

В химико-фармацевтической промышленности СССР для получения таблеток с напрессованной оболочкой применяется механизм модели РТМ-24Д.

Машина двойного прессования (рис. 9.25) представляет собой сочетание двух машин: ротационной - обычного типа для прессования таблеток и специальной - для получения на них напрессованного покрытия. Машины монтируются на общей виброизолирующей опоре (чугунной плите) и работают при помощи одного электродвигателя. Роторы таблеточных машин и специальное передающее устройство (транспортный ротор) работают синхронно. При такой компановке машин на первом роторе прессуются таблетки - ядра двояковыпуклой формы, которые передающим устройством направляются на второй ротор, в матрицу которого подается покрывающий состав, и таблетка прессуется окончательно.

Рис. 9.24. Принцип работы аппарата центробежного действии для нанесения покрытий.

Объяснение в тексте.

Процесс нанесения покрытия складывается из ряда последовательных операций (рис. 9.26): вначале в гнездо матрицы из специального бункера засыпается порция гранулята, необходимого для образования нижней половины покрытия (1). На гранулят транспортным ротором подается таблетка, которая является ядром будущей лекарственной формы (2), она слегка впрессовывается верхним пуансоном в находящийся под ней гранулят (3), затем в пространство над таблеткой засыпается вторая порция гранулята (4) и осуществляется повторная его подпрессовка (5). Окончательное формирование покрытия путем прессования осуществляется одновременно верхним и нижним пуансонами (5). Таблетка, покрытая оболочкой, выталкивается из матрицы (6) и сбрасывается в приемник.

Рис. 9.25. Устройство таблеточной машины двойною прессования.

1 и 5 - бункеры с гранулятом для таблеток-ядер; 2 - ротор; 3 - пуансон; 4 - прессующий ролик;

6 и 7 - транспортный ротор.

Для получения прессованных оболочек используется гранулят различного состава в зависимости от целей, которые преследует покрытие. Если покрытие защитное (и преследует цель скрыть неприятный вкус, запах лекарственного вещества), то в его состав могут входить сахароза, лактоза, крахмал, мука пшеничная, кислота стеариновая и ее соли. Если при покрытии преследуют цель локализации действия лекарственного вещества, то в его состав чаще всего вводят метилфталилцеллюлозу или ацетилфталилцеллюлозу.

При изготовлении таблеток пролонгированного действия лекарственное вещество вводят как в ядро, так и в состав покрытия. При этом покрытие получают из гранул легко распадающихся в желудке, а ядро готовят на основе гранулята, не распадающегося в желудочном соке. Такое прессованное покрытие после приема таблетки быстро разрушается и освобождает лекарственное вещество (доза называется начальной), а затем медленно распадается таблетка (ядро), поддерживая постоянную концентрацию вещества в организме.

Рис. 9.26. Процесс нанесения на таблетки прессованных (напрессованных) покрытий.

Объяснение в тексте.

Таблетки с прессованными покрытиями позволяют преодолеть явления несовместимости и при необходимости совместить в одной лекарственной форме химически реагирующие вещества. В этом случае покрытие и ядро таблетки можно составить из сахарного, лактозного или другого гранулята, но в состав ядра включить одно лекарственное вещество, а в состав покрытия - другое.

Кроме указанных выше возможностей, которые открывают прессованные покрытия, они обладают еще одним очень важным достоинством - быстротой, с которой производится нанесение покрытий. При средней производительности машин, применяемых для нанесения сухого покрытия, экономия во времени по сравнению с сахарным дражированием составляет около 50%. Около 12% таблеток с покрытием, выпускаемых в настоящее время в СССР, имеют напрессованную оболочку. Наряду с достоинством этот способ нанесения покрытий имеет свои недостатки: трудность регенерации брака, большой расход материала для покрытия, большие размеры и масса таблеток, неравномерность оболочки по толщине. Существенным недостатком прессованных покрытий является их значительная пористость, что в ряде случаев приводит к набуханию таблеток (ядер), при поглощении ими влаги из воздуха, проникающего сквозь поры оболочки. Результатом этого является образование трещин в прессованной оболочке или даже ее отслаивание. Поэтому основными причинами, сдерживающими широкое внедрение этого метода в производство, являются более низкие характеристики покрытий по сравнению с пленками и менее привлекательный товарный вид.

9.7. МНОГОСЛОЙНЫЕ ТАБЛЕТКИ

Многослойные таблетки позволяют сочетать вещества несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени.

Изготовление многослойных таблеток, каждый слой которых содержит заданные лекарственные вещества, требует прежде всего точной послойной дозировки в отдельности, поэтому конструкцией машин для изготовления слоистых таблеток предусмотрена точная дозировка каждого слоя. Для изготовления слоистых таблеток применяют таблеточные машины с многократной засыпкой гранулята. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. Обычно каждый гранулят имеет определенную окраску в целях лучшего визуального контроля, граница каждого слоя таблетки должна быть четко выражена, а боковая поверхность - блестящей, для этого требуется спрессовать каждый слой в отдельности.

Различными зарубежными фирмами выпускаются модели РТМ для получения слоистых таблеток. Фирма «В.Фетте» (ФРГ) выпускает машину РТМ типа P11/S для получения трехслойных таблеток. Подпрессовка каждого слоя в отдельности обеспечивается введением на верхнем копире машины двух механизмов предварительного прессования, а третий слой, следовательно и таблетка в целом, окончательно формируется роликами давления.

9.8. КАРКАСНЫЕ ТАБЛЕТКИ

Для получения каркасных таблеток используют вспомогательные вещества, образующие непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которую включено (инкорпорировано) лекарственное вещество. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводиться неизмененной в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью.

Каркасные таблетки относятся к пролонгированным препаратам поддерживающего действия. Лекарственное вещество из них высвобождается путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарственного и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества, используемые для образования матриц, подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Для получения гидрофильных матриц применяют набухающие полимеры (гидроколлоиды): гидрокси-проп ил целлюлозу, гидроксипропил метил целлюлозу, гидроксиэтил метил целлюлозу, 2-окснэтилметакрилат, метилметакрилат, винилпирролидон и др.

Гидрофобные (липидные) матрицы получают из натуральных восков (например, карнаубского воска) или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов - эфиров кислот миристиновой, пальмитиновой и стеариновой, гидрированных растительных масел, высших жирных спиртов и др.

Инертные матрицы образованы нерастворимыми полимерами, такими как этил целлюлоз а, полиэтилен, полиметилметакрилат, сополимеры метилметакрилата и алкилакрилатов и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, в состав композиции добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.)- Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества. Широко применяется также смесь полимера, чаще всего этил-целлюлозы с мелкодисперсным неорганическим веществом (тальк, бентонит, кизельгур и др.)- Порошок неорганических веществ разрыхляет полимерный слой и также создает внутри таблетки каналы, в которых осуществляется диффузия жидкости и соответственно молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: кальций фосфат двухзамещенный, кальция сульфат, бария сульфат, аэросил и др.

Каркасные таблетки получают прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул или микрокапсул лекарственных веществ, а также таблетированием гранулята, приготовленного с использованием полимера.

Перспективным методом в технологии каркасных таблеток является получение твердых дисперсных систем (ТДС) лекарственных веществ в полимерах. Рекомендовано использование твердой дисперсии лекарственных веществ (фенобарбитал, никотинамид, кис* лота никотиновая и др.) в полиэтилене, полиметакри-лате и др. с введением в композиции ПВП, ПЭГ. Лекарственные вещества смешивают в смесителе с порошками полимера и других добавок. Из смеси прессуют таблетки. Время высвобождения лекарственного вещества из такого полимерного каркаса составляет около 8 ч.

Твердую дисперсию лекарственного вещества в полимере (ЭЦ и смеси ЭЦ с оксипропилметилцеллю-лозой) получают растворением лекарственного вещества в органическом растворителе вместе с полимером и последующего гранулирования смеси по мере испарения растворителя. Получают также гранулы из смеси лекарственных веществ с солью жирных кислот (магния стеарат, алюминия пальмиат и др.) и водорастворимого полимера (ПВП, оксипропилцеллюло-зы и др.). Гранулы смешивают с порошком ЭЦ и прессуют в таблетки. Для приготовления антигистамин-ной композиции пролонгированного действия на основе мебедрола (6-диметиламиноэтилового эфира орто-метплбензгидрола гидрохлорида) рекомендованы ЭЦ, кальция стеарат и кальция сульфат. При изменении их содержания в таблетке время высвобождения лекарственного вещества можно варьировать от 8 до 20 ч.

При построении каркаса из гидрофильных полимеров рекомендован следующий способ: порошок полимера впитывает лекарственное вещество, растворенное в изотоническом солевом растворе, высушивается и используется для приготовления таблеток.

Замедление диффузии молекул лекарственного вещее гва достигается путем включения его в сетку полимер-полимерного комплекса, который образуется за счет взаимодействия между функциональными группами двух макромолекул. Для этой цели рекомендовано использование ПВП и сшитой кислоты полиакриловой («Сагbороl»). На их основе предложено готовить таблетки продленного действия с применением многих лекарственных веществ. Однако эти таблетки характеризуются быстрым высвобождением лекарственного вещества в начальный период времени с постепенным более медленным его выделением в последующие часы. С целью достижения более равномерного выделения лекарственного вещества предложено покрывать таблетку пленкой из ЭЦ.

9.9 ТРИТУРАЦИОННЫЕ ТАБЛЕТКИ

Тритурационными называются таблетки, формуемые из увлажненной массы, путем втирания ее в специальную форму с последующей сушкой. Они изготовляются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1-6 мм), таблетирование которых на современных таблеточных машинах осуществить сложно или если при прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Так, например, таблетки нитроглицерина по 0,0005 г получают как тритурационные во избежание взрыва при воздействии на нитроглицерин повышенного давления.

Тритурационные таблетки получают из тонко измельченных лекарственных и вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных используются обычно вещества, растворимые в воде: лактоза, сахароза, глюкоза и их смеси. Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего 40-95% раствором этанола, который берется в точно определенном количестве до получения пластичной, но не маркой и не вязкой массы. Для формования тритурационных таблеток созданы специальные довольно сложные машины. Для получения тритурационных таблеток можно использовать простое приспособление - пластину-матрицу с большим количеством сквозных цилиндрической формы отверстий, изготовленную из химически устойчивого материала (пластмассы, эбонита, нержавеющей стали). Влажная масса втирается в пластину-матрицу, помещенную на стекло или лист плексигласа, с помощью шпателя или целлулоидной пластинки, и поверхность ее сглаживается таким образом, чтобы она была наравне с поверхностью пластины. Затем с помощью поршней пуансонов влажные таблетки выталкиваются из матриц и сушатся на воздухе или в сушильном шкафу при температуре 30-40°С. По другому способу сушка таблеток осуществляется непосредственно в пластинах и с помощью пуансонов выталкиваются уже высохшие таблетки.

Тритурационный способ приготовления, а также полное отсутствие скользящих и других нерастворимых вспомогательных веществ обеспечивают образование легко растворимого пористого тела. Поэтому тритурационные таблетки перспективны для некоторых прописей глазных капель и инъекционных растворов.

9.10. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ТАБЛЕТОК (БРАКЕРАЖ)

К таблеткам, выпускаемым фармацевтической промышленностью, предъявляется ряд требований, изложенных в ГФ XI (табл. 9.3).

Таблица 9.3. Оценка качества таблеток

Показатель	Метод контроля	Требования и нормы ГФ XI
Внешний вид таблеток	Таблетки осматривают визуально	Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет - равномерным, если в частных статьях нет других указаний
Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток	Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 таблеток порознь и сравнивают их массу со средней массой	Колебания в массе отдельных таблеток допускаются в следующих пределах: ±10% (масса 0,1 г и меньше); ±7% (масса более 0,1г и менее 0,3г); ±5% (масса 0,3г и более). Масса отдельных таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ± 15%
Прочность на истирание	Взвешивают 10 таблеток с точностью до 0,001 г и определяют истираемость в барабанном истирателе	Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 97%
Распадаемость	Помещают 6 таблеток по одной в каждую трубку прибора «качающаяся корзинка» и определяют время их распадаемости	Время распадаемости таблеток: не покрытых оболочкой - не более 15 мин, покрытых оболочкой - не более 30 мин. Таблетки, растворимые в кишечнике, не должны разрушаться в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородном, а после промывки водой должны распадаться в 1,5% растворе натрия гидрокарбоната (значение рН 7,5- 8,0) в течение 1 ч
Растворение	Таблетку помешают в прибор «вращающаяся корзинка». Корзинку опускают в среду растворения и приводят ее во вращение. Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, определяют и рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют растворение 5 таблеток индивидуально и вычисляют среднее значение	Серия считается удовлетворительной при растворении в воде в течение 45 мин (при режиме перемешивания- 100 об/мин) п среднем не менее 75% действующего вещества от его содержания в таблетке, если нет других указании в частных статьях
Точность дозирования лекарственного вещества	Количественное содержание лекарственного вещества в таблетках определяют в навеске растертых таблеток (не менее 20 штук). Количество таблеток, покрытых оболочкой, для испытания указано в частных статьях	Колебания в содержании лекарственных веществ допускаются в следующих пределах: ±15% (содержание до 0,001г); ±10% (содержание от 0,001г до 0,01г); ±7,5% (содержание от 0,01 г до 0,1 г); ±5% (содержание 0,1г и более), если в частных статьях нет других указаний
Однородность дозирования	От испытуемой серии таблеток без оболочки, содержащих 0,005г и менее лекарственного вещества, и таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01г и менее отбирают 30 таблеток. В каждой из 10 таблеток в. отдельности определяют содержание лекарственного вещества	Допустимые отклонения в содержании лекарственного вещества - ±15% от среднего содержания, но ни в одной таблетке ,не должно превышать 25%. Если у 2 таблеток из 10 отклонения составляют 15%, то определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Ни в одной таблетке отклонения не должны превышать 15%

ГФ XI наряду с традиционными требованиями, определяющими качество таблеток (внешний вид, средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток, точность дозирования, распадаемость и др.), предъявляет новые, в том числе соблюдение однородности дозирования лекарственного вещества. Это связано с тем, что высокая биологическая активность многих лекарственных веществ обусловливает применение их в чрезвычайно малых терапевтических дозах (0,005 г и менее). Даже незначительные отклонения в применяемых дозах могут привести к заметному изменению терапевтической эффективности. Поэтому при получении точно дозируемой лекарственной формы важным становится вопрос об однородности (равномерности) распределения действующего вещества в каждой отдельной дозировке -в пределах серии. Введение показателя однородности дозирования является следствием дальнейшего развития фармацевтической науки, направленного на улучшение качества готовых лекарственных средств, повышения терапевтической эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Прочность таблеток. Твердость, ломкость, хрупкость характеризуют качество таблеток. От таблеточной машины до потребителя таблетка проходит сложный путь: производственные процессы контроля, обеспыливание, транспортные операции внутри цеха, покрытие оболочками (для таблеток с покрытиями), фасовочные и упаковочные операции и, наконец, транспортирование, хранение и сбыт. В современных упаковочных машинах все большее применение находят различные вибробункеры, питатели, специальные передающие и транспортные системы, в которых таблетка под действием вибрации, трения и падения может быть повреждена. Возникающие повреждения таблеток приводят к ухудшению товарного вида, частичной потере заданной дозировки. Поэтому таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

В ГФ XI в качестве показателя принята прочность на истирание, определяемая в приборе - барабанном истирателе (фриабиляторе). Он представляет собой цилиндрический барабан из органического стекла, закрытый съемной крышкой, на внутренней поверхности которого расположены лопасти, а в центре втулка с отверстием для установки барабана на вале редуктора. Барабан в приборах 545 Р-АК-8 МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 9.27) и фирмы «Эрвека» (ФРГ) имеет 12 лопастей и вращается со скоростью 20 об/мин. При вращении барабана лопасти забирают таблетки так, что они трутся о его стенки и при каждом обороте барабана падают с высоты нескольких сантиметров. Реле времени, которым снабжены приборы, обеспечивает полуавтоматическую их работу. Для определения прочности на истирание 10 таблеток обеспыливают, взвешивают с точностью до 0,001 г и помещают в барабан, прикручивают крышку и поворотом ручки реле времени включают прибор на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени автоматически отключается привод и барабан останавливается. Целые и слегка истертые таблетки высылают из барабана, отсеивают пыль и сколы и определяют массу оставшихся после отсева таблеток с точностью до 0,001 г. Геометрическая форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.


Рис. 9.27. Барабанный истиратель.	Рис. 9.28. Прибор модели ТВТ фирмы «Зрвека».

Прочность таблеток на истирание в процентах определяют по формуле:

П = 100 – (m_нач – m_кон) / m_нач • 100%,

где П - прочность таблеток на истирание,%, m_нач - масса таблеток до истирания, кг; m_кон - масса таблеток после истирания, кг.

Известны приборы, определяющие прочность таблеток па сжатие, изгиб, удар и др. Наиболее распространены приборы на сжатие таблетки, преимущество которых заключается в простоте укладки таблетки, универсальности, т. е. пригодности для таблеток различного диаметра и формы, относительно малых разрушающих усилиях.

В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» (рис. 9.28) нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически. Испытуемую таблетку (1) помещают в специальную вставку (2) на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню (3), который оказывает давление на таблетку до ее разрушения. Величина давления, вызвавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг. Механическая прочность таблетки рассчитывается по формуле:

q_m = P_r / (K_фhd),

где q_m - механическая прочность таблетки на радиальное сжатие, мПа; P_r - разрушающее усилие, Н; K_ф - коэффициент формы; h - высота таблетки, мм; d - диаметр таблетки, мм.

Коэффициент формы (К) для плоских таблеток равен 1, для сферических таблеток К_ф < I. Его значение нетрудно определить.

Распадаемость таблеток. Эффективность лечебного действия лекарственных форм, как было установлено многочисленными исследованиями, зависит не только от содержания в них действующих веществ, но и от биологической доступности последних (степени всасывания и периода действия). На биологическую доступность действующих веществ в таблетках оказывает влияние ряд фармацевтических факторов: физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ, количество последних, способ гранулирования, величина давления прессования, применяемые покрытия и др. Вообще сложный многостадийный процесс таблетирования, включающий различные технологические операции, на уровне каждой из них способен изменить скорость и полноту высвобождения действующих веществ из таблеток, а в конечном итоге и их терапевтическую эффективность.

Наиболее полные данные о биологической доступности лекарственных веществ можно получить в опытах in vivo. Однако совершенно ясно, что исследования in vivo не могут быть использованы для массовой оценки качества лекарственных форм. Для подобной оценки необходим надежный тест in vitro, с помощью которого можно было бы судить о доступности лекарственных веществ.

Такими контрольными тестами являются распадаемость и растворение.

Распадаемость в течение времени, не превышающего регламентируемого НТД, является одной из основных характеристик таблеток. В соответствии с требованиями ГФ XI определение распадаемости проводят на приборе «качающаяся корзинка». Такой прибор 545-АК-1 выпускается М.НПО «Минмедбиоспецтехобо-рудование». Прибор (рис. 9.29) устроен и работает следующим образом: на корпусе основания (1) установлены термостат (2) и полая колонка (3). В термостат помещается стеклянный сосуд (5) для жидкости вместимостью I л, внутри которого на тяге (6) подвешивается сборная корзинка с трубками (7) для испытуемых образцов. Корзинке сообщается возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при помощи кривошипно-шатунного механизма от электропривода (8). Число качаний корзинки состав-тяет 28-32 цикла (двойных ходов) в 1 мин, величина лода корзинки - 55,0±5,0 мм.

Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм с шестью концентрически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены шесть стеклянных трубок длиной по 77,5±0,025 мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Корзинка снабжена шестью направляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска составляет 1,8-2,1 г, диаметр - 20 мм, высота - 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

Рис. 9.29. Устройство прибора «качающаяся корзинка» типа 545-АК-1.

Объяснение в тексте.

Термостат представляет собой емкость, в нижней части которой расположен электронагреватель (4). Над нагревателем устанавливается стеклянный сосуд (химический стакан), в котором проводится испытание распадаемости таблеток. Перед началом исследований камеру термостата на ²/₃ заполняют водой дистиллированной. В химический стакан наливают воду дистиллированную (0,1 н. раствор кислоты хлороводородной или раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значение рН 7,5-8,0) с температурой 30-°С и включают нагрев. Желаемую температуру - 37±2°С устанавливают и поддерживают постоянной в течение опыта и контролируют контактным термометром (9), помещенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости. Для проведения испытаний отбирают 18 единиц исследуемой лекарственной формы. В каждую трубку сборной корзинки помещают 1 таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости 6 таблеток одновременно. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, размещают так, чтобы при движении она не касалась его стенок и включают прибор. За процессом распадаемости наблюдают визуально. Таблетка считается распавшейся, если все частицы разрушившейся таблетки, за исключением остатков пленочного покрытия, прошли через сетку нижнего диска корзинки.

Определение проводят в течение времени, указанного в общей статье «Таблетки» ГФ XI (см. табл. 9.4). Все 6 таблеток должны полностью распасться. Если I или 2 таблетки не распались, испытания повторяют на оставшихся 12 таблетках. Не менее 16 из 18 таблеток должны полностью распасться. Испытание таблеток, растворимых в кишечнике, проводят в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородной, затем корзинку с таблетками извлекают, промывают водой и помещают в сосуд, содержащий раствор натрия гидрокарбоната, имеющего значение рН 7,5-8,0. Таблетки должны выдерживать требования, оговоренные в общей статье «Таблетки», если в частных статьях нет других указаний.

Ряд приборов для определения времени распадаемости предложен фирмой «Эрвека» (ФРГ), в частности, наибольший интерес заслуживает ZT-6, состоящий из собственно прибора для определения времени распадаемости и электронного блока для автоматической регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помешенной в трубки сборной корзинки. Каждая таблетка, находящаяся в отдельной трубке, прижата сверху грузиком, связанным с контактной системой датчика. После распада грузик опускается, действуя на датчик, который останавливает соответствующий счетчик времени в электронном блоке. Благодаря автоматическому определению времени распадаемости таблетки отпадает необходимость визуального контроля процесса. Это особенно важно при длительности времени испытаний и определении распадаемости таблеток, дающих помутнение дезинтегрирующей жидкости и затрудняющих визуальное наблюдение за процессом.

Скорость растворения действующих веществ. Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.

Более надежным контролирующим методом является «тест-растворение». Он проводится в обычной автоматической аппаратуре для определения распадаемости лекарственных форм, но при этом анализируют количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.).

Для определения скорости растворения предложены разнообразные приборы. Основной частью их является сосуд, в котором происходит растворение. Он может быть плоско- и круглодонной колбой, специальным сосудом, диализирующей кюветой, пробиркой и др. Объем их разный - от нескольких миллилитров до 20 литров (при исследовании плохо растворимых веществ).

Перемешивание в аппаратах достигается за счет вращения самого сосуда, специальными мешалками (лопастные, цилиндрические) или движением исследуемых образцов в растворяющей жидкости. Последнее достигается размещением образцов в движущейся части аппарата, которая представляет собой или сетчатый цилиндр, так называемую корзинку, или трубку с сетчатым дном, которые совершают вращательное или возвратно-поступательное движение. Скорость перемешивания оказывает существенное влияние на скорость растворения. Поэтому необходим контроль числа оборотов мешалки. Оптимальным считается то число оборотов, при котором достигается самая тесная корреляция in vitro и in vivo.

Скорость растворения лекарственных веществ определяют при температуре 37°С. Это, вероятно, единственный in vivo параметр, который может быть с легкостью воспроизведен в лаборатории. Сосуд для растворения почти во всех аппаратах погружают в водяную баню, где с помощью различных типов термостатирующих устройств избегают изменения температуры н поддерживают ее при 37±1,0°С.

Существенным недостатком, который имеет «тест-растворение», является длительность. Время, необходимое для выполнения определений этого типа, конечно, зависит от растворимости лекарственного вещества и от метода анализа, используемого для количественного определения вещества в растворе. Обычно на определение скорости растворения одной таблетки требуется не более часа. В каждой серии проводят испытания не менее 5 таблеток индивидуально (ВФС 42-1500-85). По фармакопее США XX исследуют 6 таблеток. Если все 6 таблеток имеют величину растворения, соответствующую требованиям, то партия принимается. Если 1 или 2 из 6 образцов не удовлетворяют требованиям, то 6 таблеток дополнительно должны быть проверены па «тест-растворение». Из 12 полученных величин 10 должны удовлетворять требованиям.

Приборы для определения скорости растворения. Используют отечественный прибор «вращающаяся корзинка» 545-АК-7 или прибор фирмы «Эрвека».

Прибор 545-АК-7 (рис. 9.30) устроен и работает следующим образом: на основании (1) установлен термостатированный сосуд (2), в который помещается химический стакан (3) для растворителя (объем до 1 л). Требуемая температура (37±1,0°С) обеспечивается с помощью контактного термометра (4). Основной рабочей частью прибора является цилиндрической формы сетчатая корзинка (5) с определенным диаметром отверстий, в которую помещается испытуемый образец. Вращение корзинки осуществляется от электромотора (6) через ступенчатые шкивы (7) ременной передачей. Привод укреплен на колонке (8), стоящей на основании (1). Привод прибора обеспечивает частоту вращения корзинки в пределах 50, 100, 150 и 200 мин^-1 и поддерживает ее с точностью ±5%. Перед началом работы термостат наполняют водой дистиллированной. Сосуд заполняют водой дистиллированной или другим растворителем, указанным в частных статьях (0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные следы с различными значениями рН и др.). Испытуемый образец - таблетку помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние от дна сосуда было 20 ± 2 мм, сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 мин^-1.

Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, пипеткой отбирают пробу раствора, который затем фильтруют через фильтр «Владипор» марки МФА-2А-№2 (ТУ6-05-221 -483-79) или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате определяют содержание вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии (из 5 таблеток) рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке).

Рис. 9.30. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» типа 545-АК-7.

Объяснение в тексте.

Рис. 9.31. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» фирмы «Эрвека».

Объяснение в тексте.

Прибор фирмы «Эрвека» (рис. 9.31) для определения скорости растворения имеет специальный сосуд (1) для среды растворения. Сосуд сделан из нейтрального стекла, его высота составляет 16 см, внутренний диаметр - 10 см, номинальный объем

1000 мл. Сосуд покрыт крышкой (2), имеющей четыре отверстия: через центральное проходит ось мотора с корзинкой (3), в одно помещают термометр (7), а два других используются для взятия пробы на анализ и восполнения адекватного количества растворяющей среды. Сосуд помещают в термостат (4), снабженный электронагревателем воды (5), мешалкой и контактным термометром (6).

Фирма «Эрвека» выпускает прибор, в котором производится растворение одновременно 6 образцов. Прибор состоит из б колб по 1000 мл для растворения, помещенных в общую водяную баню. Платформа поддерживает 6 корзинок и их моторчики. Общий мотор приводит в движение корзинки (постоянная скорость их вращения обеспечивается тахиметрическим генератором).

Предложены приборы с автоматическим отбором проб для анализа. В этих приборах в определенные интервалы времени пробы среды растворения переносятся в проточную кювету спектрофотометра, где автоматически анализируются и регистрируются, а затем возвращаются в сосуд растворения или переносятся в собирающий сосуд (приемник). В последнем случае в сосуд среды растворения вносится адекватное количество растворителя. Автоматизация позволяет снизить погрешность анализа, повысить производительность исследований и контрольно-аналитических служб предприятий.

9.11. ФАСОВКА И УПАКОВКА ТАБЛЕТОК

Одним из важнейших требований, предъявляемых к упаковке, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробного обсеменения. Применение оптимальной упаковки является основным путем предотвращения снижения качества таблетированных препаратов при хранении.

В настоящее время применяют следующие виды упаковки таблетированных лекарственных форм: контурная упаковка (ячейковая и безъячейковая); стеклянные банки и флаконы; трубки и металлические пеналы; картонные конвалюты.

Контурная ячейковая упаковка получила наибольшее распространение, имеет привлекательный внешний вид, удобна при приеме лекарственного препарата.

Она состоит из двух основных элементов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и термосвариваемой или самолриклеивающейся пленки, которой заклеивают ячейки после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаше всего применяется жесткий непластифицированный или слабопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ). Пленка из ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковки негигроскопических таблеток. Покрытие пленки из ПВХ поливиниллиденхлоридом или галогенирован-ным этиленом уменьшает газо- и паропроницаемость; ламинирование ПВХ полиэстером или нейлоном применяется для получения ячейковой упаковки, безопасной для детей. Для гигроскопических лекарственных препаратов рекомендуется использовать полипропилен, но он более жесткий, труднее поддается формованию, чем ПВХ. В качестве пленки, предназначенной для закрывания ячеек, чаще используют алюминиевую фольгу. С внутренней стороны она покрыта клеем или термосклеивающейся пленкой, а с наружной - лаком. Алюминиевая фольга непроницаема для паров воды и газов, хорошо предохраняет препараты от проникновения запахов.

В ЛНПО «Прогресс» разработано и серийно выпускается несколько видов машин для упаковки таблеток в полимерную пленку и фольгу, Машины имеют примерно одинаковый принцип работы: формуют в термопластичной пленке ячейки, в которые укладывают таблетки, затем термосклеивают пленку с фольгой, наносят методом тиснения серию и срок годности лекарственного препарата, вырубают готовые упаковки и измельчают отходы.

Отличаются эти машины способом формования термопластичной пленки. Существуют непрерывный и циклический способы. В автоматах при непрерывном формовании (рис. 9.32) пленка (1) непрерывно поступает на вращающийся барабан для вакуумного формования (2), где сначала разогревается инфракрасным или электрическим нагревателем (3) до пластичного состояния, а затем с помощью вакуума присасывается к ячейкам барабана, принимая необхош мую форму. Далее происходит загрузка обрп :nh.in шихся ячеек таблетками, поступающими из емкости (4). Затем пленка сверху покрывается алюминиевой фольгой, сматываемой с рулона (7), и с помощью двух барабанов термосклейки - холодного (5) и горячего (6) склеивается с ней. Полученная лента с таблетками вырубается на штампе (8). Готовые упаковки по лотку сходят с автомата, а оставшаяся вырубленная лента сматывается в рулон (9), который удаляется из машины.

При циклическом формовании (рис. 9.33) в автомате пленка (1) движется периодически за счет петлеобразного устройства (2) при непрерывном ее сматывании с барабана и поступает в узел нагрева (3). Далее разогретая пленка перемещается в узел, состоящий из пресса, несущего матрицу (4) и камеру с пуансонами (5). Процесс формования заключается в следующем: камера смыкается с матрицей, пленка при этом зажимается по периметру. Если форма ячеек достаточно глубока и сложна, то вначале ячейки продавливаются механическими пуансонами, а затем в камеру поступает сжатый воздух, обжимающий пленку по стенкам матрицы и придающий ей окончательную форму. Матрица постоянно охлаждается водой. Пленка при соприкосновении с ней остывает, сохраняя полученную форму. В следующем цикле из бункера (6) ячейки пленки загружаются таблетками. Пленка покрывается фольгой или бумагой, сматываемой с бабины (9) и термосклеивается с ней на прессе термосклейки между верхней горячей (8) и холодной (7) плитами. Нижняя плита поддерживает пленку только в местах склейки. Затем из полученной ленты вырубаются на прессе (10) упаковки. Лента протягивается грейфером (11). Отходы аналогично первой схеме сматываются в рулон (12) и затем удаляются. Вырубленные упаковки подаются на транспортер (13) и выводятся из автомата.

Контурная безъячейковая упаковка представляет собой двойную ленту термически склеенную в виде решетки, в непроклеенных местах которой находятся упаковываемые таблетки. Материалом для этой упаковки служит целлофан, покрытый термосклеивающимся лаком и ламинированная пленка. Для упаковки таблеток в двухслойную целлофановую ленту используются автоматы двух типов: А1-АУЗ-Т и А1-АУ4-Т. Производительность автоматов 615 - 1000 таб/мин при ширине ленты 50-60 мм. Размер таблеток: диаметр не более 12 мм, толщина составляет 4 мм. Вторая модель отличается от первой наличием устройства для подсчета числа упаковок. Автомат модели А1-АУ2-Т (рис. 9.34) работает следующим образом. Таблетки из вибропитателя, состоящего из бункера и цилиндрической камеры, по наклонным направляющим подаются на дистанционное устройство, с помощью которого укладываются на нижнюю целлофановую ленту в два ряда с определенным шагом. Целлофановая лента через систему направляющих роликов поступает с бобинодержателей. Сверху накладывается лента со второго бобинодержателя. Проходя между нагретыми барабанами целлофановые ленты непрерывно свариваются и затем отрезаются ножницами с определенным количеством таблеток в упаковке. Следует отметить, что как контурная ячейковая, так и безъячейковая упаковки не обеспечивают полной герметичности.

Рис. 9.32. Принцип работы автомата непрерывного формования для упаковки таблеток

в полимерную пленку и фольгу.

Объяснение я тексте.

Упаковка таблеток в стеклянную тару (флаконы, банки, трубки и т.д.) обеспечивает герметичность упаковки. Стекло является наиболее нейтральным .материалом и в ряде случае предпочтительным или единственно допустимым.

Существующие конструкции автоматов для фасовки таблеток во флаконы, банки, трубки подразделяются на автоматы с механическим и электронным отсчетом таблеток. В автоматах с механическим отсчетом отбор таблеток из бункера производится жесткими механическими элементами (транспортером с ячейками или вертикальными трубками), настроенными на строго определенные размеры. Изменение размера таблеток или их количества, фасуемых в один флакон, требует переналадки автомата.

Рис. 9.33. Принцип работы автомата циклического формования.

Объяснение в тексте.

В автоматах с электронным отсчетом луч фотоэлемента пересекает поток таблеток, создаваемый вибролотком или вращающимся столом. Так как движение таблеток в таких автоматах по скорости нестабильно, то время заполнения флаконов колеблется в значительных пределах. Поэтому в автоматах с таким принципом работы на каждый поток устанавливается фотодатчик и электронный счетчик. Обычно одновременно заполняются два флакона.

Рис. 9.34. Принцип работы автомата для упаковки таблеток в безъячейковую упаковку (модель А1-АУ2-Т).

I - целлофановые ленты; 2 - таблетка; 3 - рифленая поверхность сваривающих барабанов, 4 - сваривающие барабаны:

5 - направляющие ролики; 6 - ножницы, 7 - рычажная система привода ножниц; 8 - кулачок.

Номенклатура таблеток включает около 450 наименований. Выпускают таблетки сульфаниламидных веществ, антибиотиков, гормонов, анальгезирующих, противовоспалительных и других групп лекарственных веществ.

Контрольные вопросы

1. Что такое таблетки как лекарственная форма?

2. Укажите основные группы вспомогательных веществ, tic-пользуемых в таблеточном производстве.

3. В каких случаях в производстве таблеток применяют разбавители?

4. Объясните назначение связывающих веществ. Б каких случаях применяют сухие связывающие вещества?

5. Что такое разрыхляющие вещества? На какие группы они подразделяются по механизму действия?

6. Приведите примеры вспомогательных веществ, вызывающих разрушение таблетки за счет их набухания.

7. Укажите назначение скользящих веществ. На какие условные группы их делят?

8. С какой целью в таблеточном производстве используется крахмал и к каким гр\ппам вспомогательных веществ его можно отнести?

9. С какай целью в таблеточном производстве применяют сахар?

10. В чем сущность процесса гранулирования и с какой целью порошкообразные вещества перед т аблетированием подвергают гранулированию?

11. Назовите способы гранулирования, применяемые в таблеточном производстве и их отличительные особенности.

12. Объясните принцип влажного гранулирования. Какими способами оно осуществляется?

13. Что такое сухое гранулирование, как оно осуществляется и в каких случаях применяется?

14. Какие способы гранулирования являются технически более совершенными и перспективными. Чем это можно объяснить?

15. Что такое обкатка гранул н с какой целью она проводится?

16. Какие лекарственные вещества могут таблетироваться без гранулирования?

17. Как можно улучшить технологические свойства порошков и осуществить прямое прессование?

18. Назовите основные узлы РТМ и объясните принцип ее работы.

19. Что представляет собой таблеточная машина двойного прессования?

20. Объясните назначение покрытий, наносимых на таблетки.

21. Укажите покрытие, наносимое на таблетки способом наращивания (дражирования) и перечислите стадии этого процесса.

22. В чем заключается сущность и преимущества метода дражи-рования с использованием суспензий?

23. Что такое пленочные покрытия? Как они подразделяются в зависимости от растворимости?

24. Приведите примеры веществ, образующих пленочные покрытия, растворимые в кишечном соке,

25. Какими способами наносят пленочные покрытия на таблетки?

26. Что такое прессованное покрытие?

27. Как получают многослойные таблетки?

28. Что такое каркасные таблетки и какими способами их получают?

29. Что представляют собой тритурационные таблетки и из каких стадий складывается процесс их получения?

30. Укажите основные показатели, определяющие качество таблеток.

31. Как определяется средняя масса таблетки и какие отклонения от средней массы допускаются в отдельных таблетках?

32. Укажите пределы допустимых отклонений в содержании действующих веществ в таблетках.

33. Какой должна быть прочность таблеток? Как ее оценить?

34. Как определяется распадаемость таблеток? Какие требования в отношении распадаемости предъявляет ГФ к таблеткам, непокрытым и покрытым оболочкой?

35. Какие требования в отношении распадаемости предъявляет ГФ к таблеткам с покрытием, растворимым в кишечнике?

36. Назовите факторы, влияющие на биологическую доступность действующих веществ в таблетках.

37. Укажите требования, предъявляемые ГФ, в отношении растворения действующих веществ из таблеток. Опишите способ определения.

Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 11

Глава 8
СБОРЫ (SPECIES). ПОРОШКИ (PULVERES)

8.1. СБОРЫ

8.1.1. Технология сборов

8.1.2. Частная технология сборов

6.2. ПОРОШКИ (PULVERES)

8.2.1. Технология порошков

8.2.2. Фасовка и упаковка порошков

8.2.3. Частная технология и номенклатура порошков

Глава 9
ТАБЛЕТКИ (TABULETTAE)

9.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КРАТКАЯ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

9.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ТАБЛЕТОК КАК ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

9.3. НАПОЛНИТЕЛИ И ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ

9.4. ТЕХНОЛОГИЯ ТАБЛЕТОК

9.4.1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ

9.4.2. Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток

9.4.3. Гранулирование

9.4.3.1. Гранулирование влажное

9.4.3.2. Сушилка-гранулягор

9.4.3.3. Гранулирование в псевдоожиженном слое

9.4.3.4. Гранулирование распылительным высушиванием

9.4.3.5. Сухое гранулирование

9.4.3.6. Обкатывание гранул

9.4.4. Прямое прессование

9.4.5. Технологические свойства таблетируемых материалов.
Фракционный (гранулометрический) состав.

9.4.6. Прессование. Таблеточные машины

9.5. ХАРАКТЕР УПЛОТНЕНИЯ ТАБЛЕТИРУЕМЫХ МАТЕРИАЛОВ. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРЕССОВАНИЯ

9.6. ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ

9.6.1. Дражированные покрытия

9.6.2. Пленочные покрытия

9.6.2.1. Методы нанесения пленочных покрытий

9.6.3. Прессованные (напрессованные) покрытия

9.7. МНОГОСЛОЙНЫЕ ТАБЛЕТКИ

9.8. КАРКАСНЫЕ ТАБЛЕТКИ

9.9 ТРИТУРАЦИОННЫЕ ТАБЛЕТКИ

9.10. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ТАБЛЕТОК (БРАКЕРАЖ)

9.11. ФАСОВКА И УПАКОВКА ТАБЛЕТОК