ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год)

дования, в период до и в течение исследования является важным для сведения к

минимуму вариабильности всех факторов, исключая факторы, связанные с тести-

руемым лекарственным средством.

Если цель исследования биологической эквивалентности ставит особые во-

просы (например, биологическая эквивалентность у специфических групп населе-

ния), то критерии отбора должны быть соответствующим образом скорректированы.

Следует принять во внимание фенотипирование и/или генотипирование субъ-

ектов для поисковых исследований биодоступности и всех исследований, дизайн ко-

торых предполагает параллельные группы. Это можно учитывать также при пере-

крестных исследованиях (например, биоэквивалентность, пропорциональность до-

зирования, изучение взаимодействия с пищей и др.) по соображениям безопасности

или фармакокинетики. Если известно, что для лекарственного вещества характерна

значительная зависимость от генетического полиморфизма, исследования могут

быть проведены в группах субъектов с известным фенотипом или генотипом.

5.3. Этические аспекты исследований

Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентно-

сти лекарственных препаратов является добровольным. Доброволец

(волонтер)

имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его ста-

дии. Этические нормы проведения испытаний биоэквивалентности регламентирова-

ны соответствующими документами. Этическую экспертизу клинических исследова-

ний биоэквивалентности лекарственных препаратов проводит Комитет по этике кли-

нической базы исследований. Добровольцы, включенные в исследование биоэк-

вивалентности, подписывают письменное информированное согласие, один экзем-

пляр которого выдается добровольцу наряду с «Информацией для добровольцев,

участвующих в исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата»

(Приложение 3).

5.4. Группа исследователей-клиницистов

Для проведения исследований биоэквивалентности выделяются сотрудники,

контролирующие состояние здоровья добровольцев, соблюдение режима, органи-

зацию питания, установку катетеров, отбор образцов крови и их обработку, оказы-

вающие при необходимости экстренную медицинскую помощь. В состав группы обя-

зательно должны входить врач-исследователь (1-2) и медицинская сестра (1-2).

5.5. Формирование банка добровольцев

Банк добровольцев формируется в соответствии с критериями включения в

исследования и исключения из исследования, указанными в разделах 5.2.1. и 5.2.2.

В беседе с врачом-исследователем доброволец должен получить следующую

информацию:

· цель исследования;

· наличие разрешения на проведение исследования;

· длительность исследования;

· условия отбора проб крови;

· условия, в которых будет находиться доброволец во время исследования, пище-

вого и водного режима;

· ограничения в приёме лекарств во время исследования;

· возможность оказания медицинской помощи во время и после исследования;

· условия страхования и вознаграждения.

Если доброволец включается а банк данных, на него заводится индивидуаль-

ная карта, где указываются:

· ФИО, возраст, адрес, телефон, паспортные данные;

· медицинский анамнез (с указанием хронических заболеваний и аллергологиче-

ский анамнез);

· перенесенные заболевания, по поводу которых доброволец находился на ста-

ционарном лечении.

В индивидуальной карте регистрируется участие добровольца во всех клини-

ческих исследованиях лекарственных средств.

5.6. Формирование группы добровольцев для проведения исследований

конкретного лекарственного средства

За 1 неделю до начала испытаний добровольцы, привлекаемые к исследова-

ниям конкретного лекарственного препарата, приглашаются в исследовательский

центр. Врач-исследователь проводит с ними беседу, в ходе которой повторно соби-

рается медицинский анамнез и проводится оценка соответствия добровольцев кри-

териям включения в исследование (в соответствии с пп. 5.2.1. и 5.2.2.).

Затем добровольцу предоставляется информация о:

· фармакологической группе, к которой относится исследуемое лекарственное

средство;

· механизме его действия;

· показаниях к применению лекарственного средства;

· возможных нежелательных эффектах;

· пути введения и дозе;

· режиме питания перед началом исследования;

· режиме дня во время проведения исследования;

· времени прибытия в исследовательский центр;

· длительности исследования;

· размере вознаграждения за участие в исследовании;

· условиях страхования, компенсации и лечения в случае причинения ущерба

здоровью в связи с проведением исследования.

Добровольцу гарантируют, что при необходимости ему будет оказана квали-

фицированная медицинская помощь как во время, так и после проведения иссле-

дования биоэквивалентности, а так же о том, что информация о нем, полученная в

ходе исследований, будет иметь конфиденциальный характер. После этого добро-

волец для участия в исследовании должен подписать «Информированное согласие

добровольца», копия которого выдается добровольцу наряду с «Информацией для

добровольцев, участвующих в исследования биоэквивалентности лекарственного

препарата».

5.7. Скрининговое обследование добровольцев до начала исследований

После подписания информированного согласия перед исследованием прово-

дятся специальные медицинские обследования добровольцев в зависимости от

фармакологических особенностей исследуемого лекарственного средства. Прово-

дятся следующие лабораторные тесты:

· клинический анализ крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, лей-

коцитарная формула, тромбоциты);

· биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, мочевина, билирубин,

АЛТ, АСТ, g -ГГТ, щелочная фосфатаза, глюкоза, калий, натрий, хлор);

· клинический анализ мочи (белок, глюкоза, лейкоциты, эритроциты);

· анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты В, С;

· электрокардиографическое исследование;

· для женщин тест на беременность.

При оценке лабораторных анализов возможны следующие варианты решений:

· если все анализы в пределах нормы, доброволец включается в исследование;

· если результаты анализов выходят за пределы, нормы доброволец исключается

из испытания или анализы повторяют;

· если результаты повторного анализа положительные, доброволец включается в

исследование;

· если результаты повторного исследования выходят за пределы нормы, но откло-

нение от нормы не имеет клинического значения, доброволец может быть вклю-

чен в испытание;

· если результаты повторного анализа выходят за пределы нормы и отклонение

имеет клиническое значение доброволец исключается из испытания.

Не более чем за 7 дней до начала исследования доброволец осматривается

терапевтом, который проводит:

· оценку лабораторных данных и данных электрокардиографического обследования;

· сбор анамнеза (медицинского, аллергологического);

· измерение артериального давления, частоты пульса;

· физикальный осмотр по системам.

Результаты осмотра вносятся в индивидуальные регистрационные карты доб-

ровольцев. По результатам клинического осмотра и лабораторного тестирования

врач-исследователь делает заключение, на основании которого добровольцы либо

допускаются либо не допускаются к исследованию. Врач-исследователь составляет

список добровольцев и передает его лицу, ответственному за проведение исследо-

ваний. После включения добровольцев в исследование производится их рандомиза-

ция с использованием методики одномоментной простой рандомизации, результаты

который регистрируется в его карте.

5.8. Подготовка клинического блока

Клинический блок, где будут находиться добровольцы, должен включать сле-

дующие помещения: палаты для проживания добровольцев, процедурная, столо-

вая, комната отдыха, душевая и туалет. Перед госпитализацией в указанных по-

мещениях должна быть проведена санитарная обработка. Обязательным требо-

ванием к проведению исследований биоэквивалентности является наличие блока

интенсивной терапии или реанимационного отделения.

5.9. Организация питания добровольцев

Добровольцы в ходе исследования должны получать доброкачественное и

сбалансированное питание. Как правило, в меню включаются диетические блюда,

исключается жирная и жареная пища и напитки, содержащие кофеин. Меню состав-

ляется накануне исследования и подается в пищеблок. Указывается время, к которо-

му должна быть готова пища, название блюд и количество порций.

5.10. Отбор проб крови

При отборе проб крови должны соблюдаться следующие условия:

· кровь отбирается из локтевой вены через кубитальный катетер;

· первая порция крови (исходная, т.е. до приема препарата) берется утром, нато-

щак, через 5-10 минут после установки катетера;

· испытуемый принимает исследуемый препарат или препарат сравнения, запивая

его 150-200 мл кипяченой воды;

· время отбора последующих проб соответствует программе исследования;

· пробирки для отбора проб должны иметь маркировку с указанием шифра испытуе-

мого, номера пробы и названия препарата;

· образцы биологической жидкости должны храниться при температуре не выше -20°С;

· первый прием пищи должен быть не ранее, чем через 4 ч после приема лекарст-

венного средства;

· при возникновении экстремальной ситуация (ухудшение самочувствия, психические

нарушения, желание испытуемого выйти из исследования) отбор проб прекращается;

· при возникновении непредвиденных ситуаций, исключающих возможность отбора

крови в установленном временном интервале, работа с данным испытуемым про-

должается, но шифрованная пробирка остается пустой;

· пробы крови с сопроводительным направлением, в котором указываются ФИО ис-

пытуемого, пол, возраст, масса тела, рост, соответствующие шифру на пробир-

ке, предоставляются в фармакокинетическую лабораторию,

5.11. Динамическое наблюдение за добровольцами

Динамическое наблюдение за добровольцами в период отбора образцов

крови осуществляется врачом-исследователем и включает:

· клинический осмотр каждые 3-8 ч (в зависимости от фармакологических особенно-

стей препарата);

· измерение уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Результаты обследования заносятся в индивидуальные карты добровольцев.

По окончании первого периода исследования после удаления катетеров

проводится заключительный врачебный осмотр добровольцев. При отсутствии от-

клонений в состоянии здоровья добровольцев их отпускают домой до начала второ-

го периода исследования.

Перед вторым периодом исследования проводится повторное обследование

добровольцев, включающее врачебный осмотр, и, при необходимости, клинико-

инструментальные исследования (ЭКГ и другие) лабораторные тесты:

· клинический анализ крови;

· клинический анализ мочи;

· биохимический анализ крови;

· для женщин тест на беременность;

· и другие.

На основания результатов повторного обследования врач-исследователь

допускает или не допускает добровольцев ко второму периоду исследования.

Наблюдение за добровольцами в течение второго периода отбора образцов

крови осуществляется так же, как и в первом периоде.

После завершения второго периода исследования биоэквивалентности прово-

дится заключительный врачебный осмотр. При отсутствии отклонений в состоянии

здоровья добровольцев, их отпускают домой.

Для обеспечения безопасности исследования биоэквивалентности врачом-

исследователем проводится мониторинг нежелательных явлений. Случаи возник-

новения нежелательных явлений регистрируются в индивидуальной карте добро-

вольца и соответствующей форме.

5.12. Дублеры добровольцев

В ходе подготовки к исследованию осуществляется также подбор дублеров на

случай замены выбывших из исследования добровольцев, Дублеры до начала ис-

следования должны подписать информированное согласие и пройти обследование

в том же объеме, что и добровольцы. Число дублеров составляет 4-6 человек.

Доброволец не может одновременно быть участником двух исследований

биоэквивалентности.

После завершения исследования включение добровольца в следующее ис-

следование возможно через 3 месяца или не менее чем через 6Т_½ препарата в ис-

следованиях которого участвовал доброволец.

5.13. Исследуемые лекарственные средства

Лекарственные средства (образцы), используемые в исследовании биологи-

ческой эквивалентности для регистрационных целей, должны быть идентичны про-

ектируемому коммерческому лекарственному средству. По этой причине, не только

состав и качественные характеристики (включая стабильность), а также и методы

производства должны быть идентичны тем, которые будут применяться при их даль-

нейшем серийном производстве.

Образцы должны быть взяты из промышленных партий. Когда это невозмож-

но, допускается использовать партии из опытного или мелкосерийного производст-

ва, при условии, что они будут составлять не менее 1\10 (10%) объема максималь-

ной ожидаемой партии серийного производства, но не менее 100.000 единиц.

Содержание активного лекарственного вещества (веществ) в двух исследуе-

мых препаратах не должно отличаться более чем на 5%. Если содержание активного

компонента испытуемого средства отклоняется более чем на 5% от эталонного

средства с заявленным содержанием 100%, то это различие может быть в дальней-

шем использовано для нормализации с помощью дозировок некоторых показателей

биодоступности, чтобы облегчить сопоставление исследуемого и эталонного лекар-

ственных средств.

В случае если проводится оценка биоэквивалентности/биодоступности для

средств с фиксированной комбинацией компонентов генерическое комбинированное

средство должно сравниваться с фармацевтически эквивалентным инновационным

комбинированным средством. Только в случае его отсутствия на фармацевтическом

рынке могут быть использованы в качестве средств сравнения монопрепараты, на-

значаемые одновременно в комбинации. Биоаналитические методы в этом случае

должны быть подвергнуты валидации в отношении определения всех измеряемых

соединений.

5.14. Выбор эталонного лекарственного средства

Инновационное лекарственное средство обычно является наиболее прием-

лемым эталонным препаратом для близких генерических препаратов, поскольку в

целом его качество хорошо проверено, а его эффективность и безопасность надеж-

но подтверждены в клинических испытаниях и в программах послерегистрационного

надзора. В том случае, если такой препарат установить нельзя, обычно выбирают

лекарственное средство, которое зарегистрировано на рынке одним из первых, содер-

жит в регистрационном досье сведения относительно клинической эффективности и

безопасности и является лидером продаж и происходит из стран с хорошо регулируе-

мым фармацевтическим рынком, таких как Австралия, Канада, США, Швейцария, Япо-

ния, страны Евросоюза.

Для выбора референтного средства можно руководствоваться рекомендуемым

ВОЗ списком средств-компараторов [13].

Объективность выбора оценивается экспертами и утверждается Министерст-

вом здравоохранения. Если информация об эталонном лекарственном средстве не

может быть представлена заявителем, а УП «Центр экспертиз и испытаний в здра-

воохранении» также не располагает этими данными, должны быть проведены кли-

нические испытания.

Генерические лекарственные средства не должны использоваться в качестве

референтных препаратов до тех пор пока существует инновационное лекарственное

средство, поскольку это может приводить к прогрессивно снижающейся эквивалент-

ности последующих генерических средств и недостаточной их равноценности инно-

вационному средству.

5.15. Запасные образцы

Достаточное количество (необходимое для проведения полного анализа) об-

разцов каждой серии лекарственных средств, используемых для исследования, вме-

сте с результатами их анализов и характеристик, должны храниться у спонсора для

справочных и арбитражных целей с соблюдением соответствующих условий хране-

ния не менее одного года после окончания испытаний. По специальному требованию

компетентных органов, эти запасные образцы могут выдаваться им для повторной

проверки этих лекарственных средств.

6. РЕГЛАМЕНТ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1. Общая схема исследований

Исследования лекарственных средств осуществляется по слепой рандоми-

зированной перекрестной сбалансированной схеме, включающей два периода и

две последовательности - каждый испытуемый последовательно получает иссле-

дуемый препарат (Т) и препарат сравнения (R) или наоборот (схема «RT/TR»).

Однако, схема исследования зависит от типа лекарственного средства и в ря-

де случаев более пригодными могут быть иные схемы. Такое изменение определя-

ется исследователем по согласованию со спонсором, вносится в программу (прото-

кол) исследования и утверждается Министерством здравоохранения.

6.2. Число испытуемых

В исследование должно быть включены испытуемые, в количестве доста-

точном для обеспечения статистической значимости исследования. При этом мощ-

ность статистического теста дня проверки биоэквивалентности должна поддержи-

ваться на уровне не меньше 80% для выявления 20%-ных различий между показа-

телями сравнения.

Минимальное число включенных испытуемых 18 человек. Большее число ис-

пытуемых может потребоваться для сравнения препаратов, обладающих значи-

тельной вариабельностью фармакокинетических параметров.

При планировании эксперимента априорные значения вариации основных

показателей сравнения (AUC и С_max), необходимые для расчета числа испытуемых,

могут быть оценены по результатам сходных исследований, литературным дан-

ным, результатам пилотного исследования, а предварительная оценка необходи-

мого числа испытуемых может быть получена с помощью таблицы 1 или номограм-

мы приложения 4.

Если при проведении статистического сравнения уровень мощности теста

оказался ниже 80%, в тех случаях, когда сравниваемые препараты оказались небно-

эквивалентными, для принятия обоснованного заключения о небиоэквивалентности

необходимо включить в исследование большее число испытуемых.

Таблица 1. Число испытуемых, необходимых для обеспечения 80% мощности

статистического критерия в случае лог-нормального распределения (границы

доверительного интервала 0,80-1,25; уровень значимости -5%)

CV* (%)

m_T/m_R

0,85

0,90

0,95

1,00

1,05

1,10

1,15

1,20

5,0

7,5

10,0

>48

12,5

>48

15,0

>48

17,5

>48

20,0

>48

22,5

>48

25,0

>48

27,5

>48

30,0

>48

)

* Примечание: CV - коэффициент вариации,

-1, где

s² - средний квадрат «ошибки» или остаточная внутрииндивидуальная

вариация, определяемая при дисперсионном анализе после логарифмиче-

ской трансформации значений показателя;

mT - генеральное среднее показателя сравнения для исследуемого средства;

mR - генеральное среднее показателя сравнения для референтного средства

6.3. Интервал времени между приемом лекарственных средств

Интервал времени между приемом препаратов зависит от длительности

циркуляции лекарственного средства в организме, определяемой периодом полу-

элиминации (Т_½), и должен составлять не менее 6Т_½.

Достаточность отмывочного периода может быть определена исходя из опре-

деления остаточных концентраций лекарства в нулевой точке перед началом второго

этапа исследования, которые должны составлять не более чем 5% от величины С_max

первого этапа исследования.

6.4. Схема отбора проб

Схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующе-

го вещества - время». Выбор моментов временя отбора проб должен обеспечивать

получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой -

не менее 2 для фазы первоначального возрастания концентрации, 2 точки вблизи

планируемого времени достижения С_max и не менее 3-4 точек для фазы элиминации.

Общая продолжительность наблюдения за концентрацией действующего вещест-

ва при однократном приеме лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза

больше периода полувыведения, а при многократном приеме препарата - равной интер-

валу дозирования. При однократном приеме длительность наблюдения считается удов-

летворительной, если для усредненного фармакокинетического профиля величина пло-

щади под кривой «концентрация - время» в пределах от нуля до момента отбора послед-

ней пробы составляет не менее 80% от полной площади.

6.5. Исследование метаболитов

Использование данных о продуктах обмена в исследовании биологической эк-

вивалентности требует осторожного подхода. Оценка биологической эквивалентно-

сти основывается в основном на измерении концентраций фармакологически актив-

ного вещества и его активных метаболитов, если таковые имеются.

Измерение концентрации метаболита исходного фармацевтического ингриди-

ента может потребоваться в следующих случаях:

· если исследуемое лекарственное средство содержит исходный фармацевтиче-

ский ингредиент в виде пролекарства;

· если метаболит вносит весомый вклад (не менее 50%) в профиль безопасности

или клинической эффективности данного лекарственного средства;

· если невозможно измерить концентрацию активного лекарственного вещества

ввиду слишком низких его концентраций в крови, плазме или сыворотке в течение

требуемого времени с точки зрения возможности достоверного аналитического

определения, или если исходный фармацевтический ингредиент является неста-

бильным в биологических жидкостях.

Если производится измерение в моче, определяемый метаболит должен пре-

доставлять собой основную фракцию дозы. Если измерения концентрации активных

метаболитов обычно считается допустимым, то определение концентрации неактив-

ного метаболита лишь в редких случаях можно считать обоснованным.

7. АНАЛИТИЧЕСКИЙ МЕТОД

Биоаналитическую часть испытаний биоэквивалентности следует прово-

дить в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (GLP).

Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке

или цельной крови, а также моче могут быть использованы различные методы (фи-

зико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие

возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации дейст-

вующего вещества при выбранных условиях фармакокинетического исследования,

в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательно-

сти, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не

обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологиче-

ской активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологиче-

ски активного метаболита.

Чтобы получить достоверные результаты, которые могут быть удовлетвори-

тельно интерпретированы, биоаналитические методы, используемые для определе-

ния активной части действующего вещества и/или продукта (продуктов) его био-

трансформации в плазме крови, сыворотке, крови или моче, или любом другом подхо-

дящем биоматериале, должны быть надлежащим образом охарактеризованы,

полностью валидированы и документированы. Основная цель валидации метода -

доказать надежность конкретного метода для количественного определения концен-

трации анализируемого вещества (веществ) в данном биологическом субстрате. К

характеристикам биоаналитического метода, которые важны для обеспечения при-

емлемости его свойств и достоверности всех результатов анализа, относятся:

1) стабильность имеющихся растворов и анализируемого вещества (веществ) в биоло-

гическом субстрате в условиях обработки и в течение всего периода хранения;

2) специфичность;

3) правильность;

4) точность;

5) предел количественного определения и предел обнаружения;

6) линейный диапазон определяемых концентраций лекарственного вещества в

биожидкостях.

Валидация биоаналитического метода должна состоять из двух отдельных фаз:

1) фазы, предшествующей исследованию, в ходе которой проверяется соответствие ме-

тода количественного определения шести указанным выше характеристикам; и

2) фазы самого исследования, в ходе которой валидированный биоаналитический

метод применяют для реального анализа проб биоисследования в основном для

того, чтобы подтвердить стабильность, правильность и точность.

Калибровочную кривую необходимо строить для каждого анализируемого ве-

щества в каждой серии аналитических определений; ее необходимо использовать

для вычисления концентрации анализируемого вещества в образцах с неизвестным

содержанием в данной серии определений. Калибровочная кривая должна вклю-

чать нулевой образец (blank) и 6-8 образцов с концентрациями определяемого

соединения, охватывающими спектр прогнозируемых концентраций лекарства в

биологических жидкостях. С периодичностью, установленной с учетом общего ко-

личества образцов, вместе с обработанными испытуемыми образцами следует ана-

лизировать ряд отдельно приготовленных для контроля качества образцов. Кроме

того, необходимо валидировать способ обработки биологических образцов и обра-

щения с ними.

Для проверки достоверности количественного определения лекарства в образцах

выполняют точечный контроль, который заключается в повторном определении концен-

трации лекарства как минимум в 3 образцах различной концентрации с целью оконча-

тельного принятия или отклонения результатов аналитического этапа.

Все процедуры следует выполнять в соответствии с предварительно уста-

новленными стандартными рабочими методиками (СОПы). Необходимо предста-

вить и обсудить все используемые для валидации биоаналитического метода

процедуры и формулы, имеющие отношение к делу. Любое изменение биоанали-

тического метода перед анализом исследуемых образцов и во время его проведе-

ния может потребовать адекватной ревалидации; следует сообщать обо всех изме-

нениях и обосновывать масштаб ревалидации.

Исследования биоэквивалентности, представляемые в регистрационных досье

на аналогичные по существу лекарственные препараты, которые содержат хираль-

ные действующие вещества, должны быть проведены с использованием биоанали-

тических методов, специфичных в отношении энантиомеров. Исключение состав-

ляют случаи, когда

1) оба препарата содержат один и тот же стабильный одиночный энантиомер;

2) оба препарата содержат рацемат, и оба энантиомера характеризуются линейной

фармакокинетикой.

8. АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ДАННЫХ

Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологи-

чески активного метаболита (если изучаемые препараты представляют собой

пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических парамет-

ров, оцененных непосредственно по данным «концентрация (С) - время (t)» для ис-

следуемого препарата и препарата сравнения.

Графическое представление данных фармакокинетики исследуемых (тести-

руемый и эталонный) препаратов может производиться как с помощью несглажен-

ных кривых (проходящих через точки, соответствующие значениям измеренных кон-

центраций), так и сглаженных кривых (не выходящих за пределы доверительных ин-

тервалов в каждой точке измерения).

Для минимизации погрешностей измерений следует использовать следующие

методы: метод наименьших интервалов и/или метод скользящего среднего.

8.1. Параметры, подлежащие оценке

8.1.1. Однократное введение лекарственного средства

На основании первичных результатов рассчитывают необходимые пара-

метры биодоступности, а именно: AUC_t, AUC, C_max, t_max, Ae_t, Ae (в зависимости от си-

туации) или любые другие подтверждаемые параметры (см. приложение 1). Следует

указать метод расчета значений AUC.

Для получения дополнительной информации можно рассчитать t_½ и MRT.

При исследованиях биоэквивалентности АUС_tнаиболее достоверно отражает

степень абсорбции.

Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация-время» -

AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного

средства - AUC_t, так в в пределах от 0 до

- AUC), максимальной концентрации

(С_max,) и времени ее достижения (t_max) следует оценить внемодельными методами по

данным «концентрация-время», установленным у каждого испытуемого для каждо-

го из изучаемых препаратов.

Значения параметров С_max и t_max оценивают как наибольшее из измеренных

значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума.

Величину AUC_t рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических

трапеций. Значения AUC определяют по формуле: AUC=AUC_t+С_t/k_el, где С_t и k_el, -

расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и

константы элиминации, соответственно. Для вычисления C_t и k_el конечный (моноэкс-

поненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нели-

нейного регрессионного анализа.

При достаточной длительности наблюдения, когда AUC_t > 80%AUC , (см. раз-

дел 6.4.), для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует исполь-

зовать значения AUC_t, а при условии, что AUC_t < 80% AUC - значения AUC.

Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычис-

ление индивидуальных отношений AUC_t или AUC , (соответственно f’ и f - оценки

относительной степени всасывания) и С_max (f”) - для любых лекарственных форм,

отношений С_max/AUC_t или С_max/AUC как характеристик скорости всасывания - для

обычных форм, а для форм пролонгированного действия - продолжительность пе-

риода времени, в течение которого концентрация лекарственного средства превыша-

ет 75% от С_max (Т>75% С_max).

8.1.2. Многократное введение лекарственного средства

В случаях оговоренных в п. 4.2.2., а также в тех случаях, когда ввиду недос-

таточной чувствительности аналитического метода получить полноценные фармако

кинетические профили после однократного введения лекарственного средства не-

возможно, а также когда внутрииндивидуальная вариабельность концентрации ле-

карственного средства при однократном введении выше, чем при его длительном

введении, оценка биоэквивалентности препаратов проводится после их многократно-

го введения.

В стационарных условиях (ss), реализующихся при повторяющемся введении

лекарственных препаратов в одинаковой дозе с одним и тем же интервалом дозиро-

вания (t), индивидуальные фармакокинетические профили следует охарактеризо-

вать значениями площади под кривой «концентрация-время» в пределах интерва-

ла дозирования после установления стационарного распределения препарата -

AUC_t,ss, С_max, С_max/AUC_t,ss значениями минимальной концентрации (С_min - концентра-

ция в конце интервала дозирования), а также значениями флуктуации (разности

между значениями С_max и С_min отнесенной к средней стационарной концентрации

(С_ss= AUC_t,ss/t). Также вычисляют индивидуальные значения отношений AUC_t,ss и С_max

для исследуемого препарата и препарата сравнения (соответственно f’ и f”).

Для форм пролонгированного действия рассчитываются продолжитель-

ность периода времени, в течение которого концентрация лекарственного средства

превышает среднее стационарное значение С_ss (Т>С_ss), а также T>75%С_max.

8.2. Статистическая оценка биоэквивалентности

Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам сравнения, выбран-

ным в соответствии со схемой введения препарата (однократное в многократное

введение) и его лекарственной формой (обычная или пролонгированного действия).

Статистический анализ проводят в предположении о лог-нормальном распре-

делении параметров AUC_t, С_max и С_max/ AUC и нормальном распределении осталь-

ных параметров за исключением t_max. В предположении о лог-нормальном распреде-

лении, сравнение средних значений параметров для исследуемого препарата и

препарата сравнения проводится на основе мультипликативной модели, а довери-

тельные интервалы строятся для отношений соответствующих средних значений.

После проведения логарифмического преобразования эти показатели анализируют-

ся с помощью дисперсионного анализа (ANOVA; параметрический метод).

Для обычной рандомизированной перекрестной схемы статистическая модель

дисперсионного анализа должна включать следующие факторы, вносящие вклад в

наблюдаемую вариацию данных:

· различия между препаратами (вариация обусловленная типом препарата),

· различия между испытуемыми (межиндивидуальные различия),

· последовательность приема препаратов

(вариация обусловленная последова-

тельностью приема препаратов),

· периоды исследования (вариация обусловленная дизайном исследования).

Дисперсионный анализ применяется для проверки гипотез о статистической

значимости вклада каждого из указанных факторов в наблюдаемую вариабель-

ность. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариа-

ции используется при расчете доверительного интервала для отношения сред-

них значений соответствующего параметра.

Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметриче-

ских двусторонних 90%-ных доверительных интервалов для отношений соответст-

вующих средних значений для исследуемого препарата и препарата сравнения.

8.3. Оценка биоэквивалентности

Препараты считаются биоэквивалентными, если:

· границы оцененного доверительного интервала для С_max, AUC_t или AUC , а также

AUC_t,ss, находятся в пределах 80-125%;

· для показателей С_max/AUC_t, С_max/AUC или С_max/AUC_t,ss характеризующихся боль-

шей вариабельностью, эти пределы составляют 75-133%;

· дисперсионный анализ не выявляет статистически значимых различий по каждо-

му из факторов вариации данных.

Описанная процедура базируется на применении методов параметрической

статистики, если распределение оцениваемых параметров нормально или лог-

нормально, в противном случае следует пользоваться методами непараметрической

статистики.

Для средств с высокой степенью вариабельности (внутрииндивидуальная ва-

риабельность по результатам ANOVA ³30%) границы доверительных интервалов

для показателей С_max, AUC_t или AUC могут быть расширены с учетом терапевтиче-

ской категории лекарственного средства до 75-133% с предоставлением докумен-

тального обоснования данного расширения интервала.

9. ИСКЛЮЧЕНИЕ РЕЗКО ВЫДЕЛЯЮЩИХСЯ НАБЛЮДЕНИЙ

При проведении исследования биоэквивалентности может быть обнаружено,

что у одного или нескольких испытуемых различия между параметрами или их от-

ношениями значимо отличаются от таковых у основной группы (резко выделяющие-

ся наблюдения - «outliers»). Выявление таких наблюдений проводится при помощи

специальных статистических тестов. Для демонстрации наличия таких наблюдений

приводятся графики индивидуальных стандартизованных различий (центрирован-

ных по среднему значению и нормированных по стандартному отклонению).

Резко выделяющиеся наблюдения могут не приниматься в расчет при оценке био-

эквивалентности при условии, что справедливость исключения этих данных доказана.

10. ПРОТОКОЛ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

Программа (протокол) исследования составляется в строгом соответствии с

правилами надлежащей клинической практики (GCP) и должна содержать:

· сведения об исследуемых лекарственных средствах (лекарственная форма, до-

зировка, фирма производитель);

· сведения об испытуемых и их числе;

· план рандомизации;

· дозу и режим дозирования;

· интервал времени между приемом исследуемого препарата и препарата сравнения;

· биоматериал, в котором предполагается определять концентрацию лекарствен-

ного вещества;

· схему отбора проб и условия их хранения;

· сведения об аналитическом методе;

· сведения о методах фармакокинетического анализа;

· сведения о критериях биоэквивалентности.

11. ОТЧЕТНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

Отчет об исследовании биологической эквивалентности должен содержать

всю документацию по программе (протоколу), проведению испытаний и оценкам в

соответствии с надлежащей клинической практикой (GCP) испытаний лекарственных

средств.

Таким образом отчет должен содержать следующую документацию:

· утвержденную программу (протокол) исследований;

названия исследуемых лекарственных средств;

наименование фирм-изготовителей;

номера серий исследуемых средств и данные о сроке их годности;

сведения о содержании действующего вещества в изученных средствах;

демографические и клинические (если испытания проведены на больных) данные

об испытуемых (анамнез заболевания, диагноз, характер поражения внутренних

органов и их функциональное состояние на момент проведения исследований);

способ введения и дозы;

план рандомизации;

методика отбора биоматериалов и его предварительной обработки, условия хра-

нения проб;

описание аналитического метода, включающего метрологические характеристики

и первичные аналитические данные (например, демонстрационные хромато-

граммы, если использованы хроматографические методы); к отчету прилагается

репрезентативное количество распечаток аналитических данных (данные полной

калибровки и анализа проб полученных как минимум от 1 добровольца);

сообщение об аналитической валидационной оценке;

описание процедур фармакокинетического анализа и оценки биоквивалентности

с указанием использованных программных средств;

результаты определения содержания действующего вещества в биопробах, соот-

ветствующие средние значения я величины стандартных отклонений;

индивидуальные фармакокинетические профили;

усредненные фармакокинетические профили;

индивидуальные значения параметров фармакокинетики, соответствующие сред-

ние значения и величины стандартных отклонений;

средние геометрические значения лог-нормально распределенных параметров

фармакокинетики, соответствующие интервальные оценки;

индивидульные карты испытаний, содержащие демографические данные добро-

вольцев (при проведении исследований на больных - также диагноз и номер ис-

тории болезни), сведения о дате проведения испытаний, номерах серий изучен-

ных препаратов, дозе и путях введения, а также значения основных фармакоки-

нетических параметров.

характеристика исследовательских баз;

одобрение Этического комитета на проведение исследований;

оформленные и подписанные информированные согласия добровольцев на уча-

стие в исследовании;

образец памятки добровольца.

В отчете должны быть указаны фамилия имя и отчество ответственного ис-

следователя (исследователей), место проведения исследования и период проведе-

ния исследования. Исследователи также должны поставить подписи под соответст-

вующим разделом (разделами) отчета.

Должны быть указаны использованные методики расчета применявшихся

фармакокинетических параметров (например, AUC) по исходным данным. При этом

исключение отдельных данных следует обосновать. Если данные были подсчитаны,

используя фармакокинетические модели, модель и методика расчета должна быть

обоснована. Отдельные кривые зависимости «концентрация в плазме-время» могут

быть построены по линейной\линейной шкале или также по линей-

ной\логарифмической шкале. Кроме того, следует представить все отдельные дан-

ные и результаты испытания, включая и данные по испытуемым, которые были ис-

ключены из исследования. Все факты исключения испытуемых должны быть описа-

ны и объяснены.

Статистический отчет должен быть достаточно подробным с полным описани-

ем процедур расчета всех параметров, которые фигурируют в тексте отчета, чтобы в

случае необходимости можно было повторить статистические анализы. Если приме-

нявшиеся статистические методы отклоняются от методов, указанных в программе

(протоколе), должны быть указаны причины этих изменений.

Отдельно от отчета представляются результаты определения со-

держания действующего вещества в биопробах, соответствующие средние

значения и величины стандартных отклонений на электронном носителе.

12. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Фармакодинамические исследования на здоровых добровольцах или пациен-

тах могут быть использованы для установления эквивалентности между двумя ле-

карственными средствами. Это может быть необходимо, если лекарственное сред-

ство и/или его метаболит (метаболиты) в плазме или моче не могут быть определе-

ны количественно с достаточной точностью и чувствительностью. Кроме того, фар-

макодинамические исследования на людях необходимы в тех случаях, когда изме-

рения концентраций лекарственного средства не может продемонстрировать эф-

фективность и безопасность конкретного лекарственного средства. Например, это

относится к препаратам местного применения, у которых не ожидается, что лекарст-

венное средство будет абсорбировано в системное кровообращение.

При фармакодинамических исследованиях условия, в которых они проводят-

ся, должны строго контролироваться, так же, как и при исследовании биологической

эквивалентности. Эти условия должны отвечать требованиям надлежащей клиниче-

ской практики (GCP) для испытаний лекарственных средств.

При планировании, проведении и оценке результатов исследования должны

соблюдаться следующие требования:

измеряемая реакция должна представлять собой фармакологический или тера-

певтический эффект, подтверждающий эффективность и\или безопасность ле-

карственного средства;

методика должна быть валидирована с точки зрения точности, воспроизводимо-

сти, специфичности и достоверности;

ни испытуемое, ни эталонное лекарственные средства не должны вызывать мак-

симальную реакцию в ходе исследования, поскольку может оказаться невозмож-

ным выявить различия между действующими веществами, применяемыми в до-

зах, которые вызывают максимальные или близкие к максимальным эффекты;

изучение взаимодействия «доза-реакция» может стать необходимой частью ис-

следования;

реакция должна измеряться количественно двойным слепым методом и резуль-

таты должны записываться с помощью соответствующего прибора с воспроизве-

дением, чтобы обеспечить регистрацию фармакодинамических явлений, которые

заменяют концентрацию в плазме. Когда такие измерения невозможны, можно

провести регистрацию по шкале визуальных аналогов, а если данные ограничены

качественными показателями (с разделением на категории), потребуется специ-

альный статистический анализ;

испытуемые, не реагирующие на лекарственное средство, должны быть исклю-

чены из исследования после предварительного скрининга, и в программе (прото-

коле) должны быть указаны критерии, по которым идентифицируются реагирую-

щие и не реагирующие испытуемые;

если возможен серьезный плацебо-эффект, в схему испытания можно внести по-

правку на этот эффект посредством включения лечения плацебо в качестве

третьей фазы в этой схеме;

· в схеме исследования должна быть предусмотрена лежащая в основе патология

и история болезни и приведена информация о воспроизводимости исходных ус-

ловий

· если не пригоден перекрестный метод исследования необходимо использовать

метод параллельных групп.

В исследованиях, в которых регистрируют непрерывные переменные, измене-

ние интенсивности действия лекарственного средства, наблюдаемое в течение не-

которого промежутка времени, может быть описано таким же образом, что и в ис-

следовании для измерения концентрации препарата в плазме. Можно вывести па-

раметры, описывающие площадь под кривой «эффект-время», максимальную реак-

цию и время, когда происходит эта реакция.

Статистические методы, применяемые для оценки результатов исследования,

в основном, те же, что и при исследованиях биологической эквивалентности. Одна-

ко, следует сделать поправку на потенциальную нелинейность взаимосвязи между

дозой и площадью под кривой «эффект-время», построенной по результатам иссле-

дования «доза-реакция». Однако, следует отметить, что обычный допустимый диа-

пазон для оценки биологической эквивалентности, как правило, слишком широк и

поэтому неприемлем; в связи с этим его необходимо определять на основании си-

туационного анализа и описывать в программе (протоколе).

13. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Для некоторых лекарственных средств и форм кривые зависимости «концен-

трация в плазме - время» не пригодны для оценки эквивалентности двух действую-

щих веществ. Также не могут быть проведены и фармакодинамические исследова-

ния из-за отсутствия значимых и измеримых фармакодинамических параметров. В

этих обстоятельствах для демонстрации эквивалентности двух препаратов необхо-

димо проведение клинических испытаний. При таком клиническом испытании приме-

няются те же статистические принципы, что и при исследовании биологической эк-

вивалентности. Число пациентов, включенных в исследование, будет зависеть от

вариабельности планируемых параметров и допустимого диапазона, и обычно на-

много больше, чем это требуется при исследовании биологической эквивалентности.

В программе (протоколе) проведения таких испытаний должны быть четко оп-

ределены следующие положения:

· контрольные параметры: обычно это важные конечные клинические результаты,

на основании которых могут быть рассчитаны интенсивность и начало проявле-

ния реакции организма, если это существенно;

· масштаб допустимого диапазона: его следует определять на основе ситуационного

анализа, принимая во внимание специфические клинические условия, например, ес-

тественное течение заболевания, эффективность доступных методов лечения и вы-

бранный запланированный параметр. В отличии от исследования биологической эк-

вивалентности (где используется стандартный допустимый диапазон), масштаб до-

пустимого диапазона в клинических испытаниях не может базироваться на общей со-

гласованности по всем терапевтическим классам и показаниям;

· использованные статистические методы: в настоящее время общепринятым яв-

ляется метод определения доверительного интервала, при этом главная про-

блема заключается в том, чтобы исследуемый препарат не уступал эталонному

более чем на строго заданную величину. Поэтому целесообразен расчет одно-

стороннего доверительного интервала (для эффективности и/или безопасности).

Доверительный интервал может быть получен параметрическим или непарамет-

рическим методами.

Там где это возможно, в схему испытания следует включить этап плацебо, и

иногда целесообразно включить в завершающие сравнительные испытания анализ

конечных результатов по оценке безопасности.

14. ТЕСТ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ IN VITRO

(ИСПЫТАНИЕ НА РАСТВОРЕНИЕ)

Сравнительные исследования по оценке растворимости in vitro ("вне живого

организма") должны выполняться как дополнение к исследованию in vivo. Таким об-

разом, анализ растворимости in vitro ("вне живого организма"), как единственная ин-

формация об эквивалентности неприменим для лекарственных средств и форм, пе-

речисленных в качестве примера 4.2.1.-1) пп. a)-f). Этот показатель может приме-

няться при испытаниях лекарственных средств перечисленных в п. 4.2.2.

Лекарственное средство состоит из лекарственного вещества и вспомога-

тельных веществ. Соотношение между ними, вид вспомогательных веществ и спо-

соб производства готового лекарственного средства должны быть выбраны на осно-

вании состава, физико-химических и объемных свойств лекарственного препарата,

а также его способности к абсорбции. Все это в целом придает каждому препарату

определенные характеристики растворения.

В ходе разработки лекарственного средства испытание на растворение ис-

пользуют в качестве средства идентификации факторов состава, которые влияют и

могут оказывать решающее влияние на биодоступность лекарственного средства.

Как только определены состав и процесс производства, испытание на растворение

используют при контроле качества серий, произведенных при масштабировании

процесса, и промышленных серий, чтобы обеспечить уверенность как в постоянст-

ве от серии к серии, так и в том, что профили растворения остаются подобными

профилям растворения серий, используемых для проведения клинических испыта-

ний. Кроме того, испытание на растворение может быть использовано для подтвер-

ждения биодоступность нового лекарственного средства, биоэквивалентности по

существу аналогичного препарата или при внесении изменений в состав и техноло-

гию производства.

Таким образом, исследования сравнительной кинетики растворения in vitro

могут служить для нескольких целей:

1. обеспечение качества:

• для получения информации об испытуемых сериях, используемых в ис-

следованиях биодоступности/биоэквивалентности и основных клинических

исследованиях, чтобы подтвердить показатели с целью контроля качества;

• для использования при контроле качества как способ доказательства по-

стоянства при производстве;

• для получения информации о препарате сравнения, используемом в ходе ис-

следований биодоступности/биоэквивалентности и основных клинических ис-

следований.

2. в качестве замены заключения о биоэквивалентности

• для доказательства подобия референтных препаратов;

• для доказательства подобия между различными составами препарата (с из-

менениями и новыми, включая по существу аналогичные препараты) и рефе-

рентным лекарственным препаратом;

• для сбора информации о постоянстве от серии к серии препаратов (испы-

туемого и референтного), которые будут использованы при выборе прием-

лемых серий для исследования in vivo.

Методология проведения испытания должна соответствовать фармакопей-

ным требованиям, если не показано, что эти требования являются неподходящими.

Могут быть рассмотрены альтернативные методы, если обосновано, что они явля-

ются селективными и с их помощью можно отличить серии с приемлемыми и не-

приемлемыми характеристиками in vivo.

Если действующее вещество считается хорошо растворимым, справедливо

ожидать, что не будет никаких проблем относительно биодоступности, если еще и

лекарственная форма быстро растворяется в физиологическом интервале рН,

предполагаемом после введения препарата. В таких случаях можно отказаться от

исследования на основании аналогичного случая изучения препарата и подобия

профилей растворения, которые получены при селективных испытаниях, а также

при условии соблюдения других критериев исключения, изложенных в пп. 4.2.2. По-

добие должно быть обосновано с помощью профилей растворения, содержащих не

менее трех точек контроля и полученных в трех различных буферных растворах -

в интервале рН 1-6,8, если необходимо, интервал рН должен составлять от 1 до 8).

В случае лекарственного препарата или вспомогательных веществ, не чув-

ствительных к рН (неионизируемые соединения, хорошо растворимые в воде),

требуются профили только в двух буферных растворах.

Если лекарственное вещество имеет плохую растворимость и высокую липо-

фильность (и, как следствие, высокую проницаемость через биологические мембраны),

то фактором, ограничивающим скорость абсорбции, может быть растворение лекарст-

венной формы. Это также имеет место в том случае, когда одно или несколько вспомога-

тельных веществ обеспечивают контролируемое высвобождение и последующее рас-

творение действующего вещества. В таких случаях рекомендуются различные условия

испытания; следует проводить адекватный отбор проб до тех пор, пока либо не раство-

рится 90% лекарственного вещества, либо не будет достигнута асимптота. Знание харак-

теристик растворения при различных условиях (например, рН, перемешивание, ионная

сила, присутствие поверхностно-активных веществ, вязкость, осмотическое давление)

является важным, поскольку поведение твердой системы in vivo может быть критическим

для растворения лекарственного препарата независимо от физико-химических свойств

действующего вещества. Для исследования критических параметров и для оптимизации

таких условий может быть использовано соответствующее экспериментальное статисти-

ческое планирование.

Для подтверждения подобия профилей растворения приемлемы любые

методы при условии, что они обоснованы и валидированы.

Подобие может быть установлено путем сравнения результатов, получен-

ных модельно-зависимыми и модельно-независимыми методами, например, с по-

мощью линейной регрессии количества вещества (в процентах), растворенного к

определенным моментам времени, с помощью статистического сравнения пара-

метров функции Вейбулла (Weibull function) или с помощью вычисления коэффици-

ента подобия (фактора сходимости), например, как описано ниже:

ÔÈ

50¥lgÌ

(

-T

)

¥100˝

¥Â

ÓÎ

В этом уравнении:

f₂ - коэффициент подобия (фактор сходимости);

n - число временных точек контроля;

R_t - количество лекарственного средства, перешедшего в раствор из препарата

сравнения (референтного препарата) в i-той временной точке, %;

T_t - количество лекарственного средства, перешедшего в раствор из испытуемого

препарата в i-той временной точке, %.

Оценка подобия основана на следующих условиях:

· не менее трех временных точек контроля (для препаратов с контролируемым

высвобождением действующего вещества - не менее 5);

12 отдельных значений в каждой временной точке контроля для каждого пре-

парата;

· не более одного среднего значения, превышающего 85% для каждого состава;

· относительное стандартное отклонение среднего значения для каждого препара-

та должно быть менее 10%, начиная со второй и до последней временной точки

контроля.

Значение критерия f₂ должно лежать в пределах 50-100, что подтверждает подобие

(эквивалентность) двух профилей растворения. Если более 85% лекарственного

препарата растворяется в течение 15 мин, профили растворения могут быть при-

знаны подобными без последующей математической оценки.

Если этот тест проводят для контроля качества лекарственного средства, ин-

формацию о растворимости in vitro необходимо внести в документацию, представ-

ляемую на регистрацию.

15.

КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ КОЛЕБАНИЯ БИОДОСТУПНОСТИ,

ОБУСЛАВЛИВАЮЩИЕ ОТКАЗ В РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Новое лекарственное средство, биологическая доступность которого находится за

пределами допустимого размаха варьирования при соспоставлении с существующим ле-

карственным средством не является взаимозаменяемым. Регистрация препарата с более

низкой биодоступностью не может быть произведена по соображениям эффективности.

Напротив, реализация лекарственного средства с более высокой биодоступностью

(сверхбиодоступность) не может быть разрешена из соображений безопасности. В этом

случае возможны два варианта решения проблемы:

1. Если состав лекарственного средства со сверхвысокой доступностью изме-

нен таким образом, что он стал биоэквивалентным существующему лекарственному

средству, он может считаться взаимозаменяемым препаратом. Однако это решение

может оказаться не идеальным, поскольку действенность лекарственных форм с бо-

лее низкой биодоступностью имеет склонность к изменениям.

2. Лекарственная форма с повышенной биодоступностью, в которой содержа-

ние действующего вещества снижено, может рассматриваться как новая (усовер-

шенствованная) лекарственная форма, но это решение обычно требует подтвер-

ждения данными клинических испытаний. Такое лекарственное средство не должно

считаться взаимозаменяемым с существующим препаратом, и обычно оно становит-

ся эталонным продуктом для будущих взаимозаменяемых лекарственных средств.

Название нового лекарственного средства должно быть таким, чтобы его нельзя бы-

ло спутать с прежним одобренным лекарственным средством (средствами).

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

С_max

- наблюдаемый максимум или пик концентрации лекарственного сред-

ства (или метаболита) в плазме, сыворотке или крови.

С_min

- минимальная концентрация в плазме.

C_max-ratio

- соотношение геометрических средних величин Cmax анализируемых и

эталонных препаратов

С_ss

- концентрация лекарственного вещества при стационарных (равновес-

ных) условиях

С_av

- средняя концентрация в плазме крови

AUC

- площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства

(или метаболита) в плазме (или сыворотке) или в цельной крови от време-

ни. Величина AUC может быть отнесена к конкретному промежутку време-

ни, например AUC для периода от 0 до 12 ч изображается как AUC₁₂

AUC_t

- AUC от нуля до последней количественно оцениваемой концентрации

AUC_∞

- AUC от нуля до бесконечности, определяется экстраполяцией

AUCt,SS

- AUC для интервала между приемами лекарственного средства (t) в

стационарном состоянии

AUC-ratio

- соотношение геометрических средних AUC-величин анализируемых и

эталонных препаратов

- степень кумулятивного извлечения исходного лекарственного средст-

ва (или метаболита) из мочи. Величина Ae может быть определена

для конкретного промежутка времени, например Ае от 0 до 12 ч может

быть выражена как Ае₁₂

Ae_t

- Ae от нуля до последней количественно оцениваемой концентрации

Ae_∞

- Ae от нуля до бесконечности, определяется экстраполяцией

Aet,SS

- Ae для интервала между приемами лекарственного средства в ста-

ционарном состоянии

dAe/dt

- степень экскреции исходного лекарственного средства (или метаболи-

та) с мочой

- время от момента приема (введения) лекарственного средства

t_max

- время после введения лекарственного средства, в которое отмечается

С_max

t_max-diff

- разность между арифметическими средними t_max величин анализируе-

мого и эталонного препаратов

Т_½

- период полувыведения лекарственного вещества из плазмы (сыворот-

ки, цельной крови)

MRT

- среднее время удержания

- относительная степень всасывания (относительная биодоступность)

лекарственного вещества, определяемая отношением AUC_t,T/AUC_t,_R (в

процентах), для испытуемого препарата (Т) и препарата сравнения (R)

- относительная степень всасывания лекарственного вещества, опре-

деляемая отношением AUC_,T/AUC_,R (в процентах), для испытуемого

препарата (Т) и препарата сравнения (R)

f''

- относительная степень всасывания лекарственного вещества, опре-

деляемая отношением C_max,T/C_max,R (в процентах), для испытуемого

препарата (Т) и препарата сравнения (R)

- уровень вероятности, при котором статистическая гипотеза верна

- длительность наблюдения за концентрацией лекарственного вещества

- интервал дозирования при многократном приеме (введении) лекарствен-

ного средства

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.

ПЕРЕЧЕНЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ДЛЯ КОТОРЫХ ДОПУСКАЕТСЯ

ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ НА КРУПНЫХ

ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

№

Фармакотерапев-

МНН

Доза_min,

Доза_max,

T_max, ч

T_½, ч

тическая группа

мг

Нейролептики

хлорпромазин*

2-4

61 сут

левомепромазин

1-3

15-78

галоперидол

1,5

4,5

2-6

13-40

сульпирид

200

600

4,5

Антиконвульсанты

этосуксимид

250

1-4

60 ч

карбамазепин*

100

200

4-8

вальпроевая кислота

150

2-3

8-20

Снотворные

фенобарбитал

100

1-2

2-10

нитразепам*

1-4

зопиклон

7,5

1-3

3,5-6

мидазолам

7,5

100

0,5

1,5-2,5

Миорелаксанты

толперизон

0,5-1,0

1,5

баклофен

2-3

Антидепрессанты

амитриптилин*

2-7,7

9-25

мапротилин*

43-45

Транквилизаторы

феназепам

10-18

Примечание: средства помеченные знаком (*) исследуются также по активному

метаболиту.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3.

ОБРАЗЕЦ ФОРМЫ ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ ДОБРОВОЛЬЦА НА

УЧАСТИЕ В ИСПЫТАНИЯХ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ/БИОДОСТУПНОСТИ

Я,

паспорт: серия

№

выдан «

г.

проживающий по адресу

внимательно ознакомился с информацией о целях и правилах проведения исследова-

ния и добровольно соглашаюсь участвовать в исследовании биоэквивалентности пре-

парата

, производства фирмы

, в сравнении с препаратом

производства

фирмы

1. Я получил полное объяснение врача-исследователя

относи-

тельно целей и продолжительности исследования, а также того, что от меня требуется.

2. Я информирован о том, что на момент проведения исследования лекарственный препарат

не имеет номера государственной регистрации.

3. Я предупрежден о том, что данное исследование может сопровождаться некоторым дис-

комфортом, и в его процессе не исключено какое-либо вредное воздействие на мое здоро-

вье или самочувствие.

4. Я получил возможность задать любые интересующие меня вопросы врачу-исследователю

по всем аспектам исследования. Я понял все данные мне рекомендации и в меру моих зна-

ний осознал полученную информацию.

5. Я согласен, чтобы врач-исследователь обратился к моему лечащему врачу и известил по-

следнего о моем участии в исследовании. Я разрешаю моему лечащему врачу сообщить в

конфиденциальном порядке о состоянии моего здоровья, вредных привычках и перенесенных

заболеваниях врачу-исследователю.

6. Я согласен подчиняться инструкциям, получаемым в течение исследования, добросовестно

сотрудничать с врачом-исследователем и немедленно сообщать ему о любого рода нару-

шениях со стороны моего здоровья, изменениях моего самочувствия и информировать его

обо всех неожиданных или необычных симптомах, когда бы они не возникли.

7. Я согласен, чтобы информация, полученная в ходе исследования, использовалась в полной

мере и передавалась в Фармакологический государственный комитет и Министерство здра-

воохранения РБ, а также в организацию, по заказу которой проводится исследование.

8. Я извещен, что имею полное право в любой момент прекратить свое участие в исследова-

нии без необходимости обосновывать свое решение. Мой отказ от участия в исследовании

не повлечет за собой изменения отношения ко мне медицинского персонала.

9. В случае моего решения о прекращении участия в исследовании биоэквивалентности, я

обязуюсь информировать об этом врача-исследователя для того, чтобы предоставить ему

возможность оценить мое состояние и дать необходимые рекомендации.

10. Если моему здоровью или благополучию будет причинен ущерб, непосредственно связан-

ный с моим участием в исследовании, спонсор исследования выплатит мне компенсацию.

Если виновность спонсора доказана, денежное выражение этой компенсации должно уста-

навливаться белорусскими судебными органами в соответствии с существующими норма-

ми. Сумма компенсации может быть пересмотрена в случае моей частичной вины в возник-

новении данного ущерба.

11. Мне была предоставлена копия данного информированного согласия. Я согласен принять

участие в исследовании.

Ф.И.О. добровольца:

Подпись

Дата

Подтверждаю, что подробно объяснил сущность, цель и возможный риск данного ис-

следования добровольцу.

Ф.И.О. врача-исследователя:

Подпись

Дата

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год) - часть 60