Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 8

Г л а в а 23

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ (FORMAE MED1CAMENTORUM PRO OCULUS)

23.1.   ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Глазные лекарственные формы выделяются в осо­бую группу в связи со способом их применения.

Известный советский офтальмолог академик

В.  П. Филатов (1875—1956) писал: «Можно без пре­увеличения сказать, что среди органов чувств чело­века самым драгоценным является орган зрения». По современным данным 90 % информации об окружаю­щем мире человек получает с помощью зрения. В эпо­ху научно-технической революции нагрузка на зрение еще больше возрастает.

Слизистая'оболочка глаза является самой чувстви­тельной из всех слизистых организма. Она резко реа­гирует на внешние раздражители — механические включения, несоответствие осмотического давления и значения pH вводимых в глаз лекарственных препара­тов осмотическому давлению и значению pH слезной жидкости. Слезная жидость является защитным барье­ром для микроорганизмов, У здорового глаза она бак­терицидна, что объясняется наличием лизоцима. Но при патологических состояниях глаза содержание ли-
зоцима в слезной жидкости значительно снижается. Другим защитным барьером для микроорганизмов служит- эпителий роговой оболочки. Если же этот барь­ер поврежден, то некоторые микроорганизмы быстро размножаются, вызывая тяжелые заболевания.

Таким образом, для приготовления глазных лекар­ственных форм высокого качества необходимо учиты­вать анатомические, физиологические и биохимические особенности органа зрения, а также факторы, влияю­щие на терапевтическую активность этой группы ле­карственных форм.

В настоящее время при лечении и профилактике заболеваний глаз для местного применения исполь­зуются капли, растворы, мази, пленки. Самой распро­страненной глазной лекарственной формой являются капли.

23.2.    ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ.

ОБЕСПЕЧЕНИЕ ИХ КАЧЕСТВА

Глазные капли — жидкая лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Они пред­ставляют собой водные или масляные растворы или тонкие взвеси лекарственных веществ.

Глазные капли занимают значительное место в ре­цептуре аптек и составляют до 10—40 % внутриап- течной заготовки. Состав их весьма разнообразен. Осо- бенно часто назначают глазные капли с витаминами (кислотой аскорбиновой, тиамином бромидом, рибо­флавином), антибиотиками (бензилпенициллином, лево-, мицетином, неомицином и др.), цинка сульфатом, кис­лотой борной, сульфацил-натрием, солями различных алкалоидов (атропина сульфатом, пилокарпина гид­рохлоридом и др.). В настоящее время насчитывается около 80 лекарственных веществ, применяемых в глаз­ной практике и значительное количество разнообраз­ных их сочетаний. Суспензии (кортизон, гидрокорти­зон и др.), применяемые в качестве глазных капель, готовят на заводах: размер частиц 10—12 мкм (как для инъекций), что безопасно для глаза. Обычно в условиях аптек такие суспензии только разводят сте­рильными растворителями. Двухкомпонентные глазные капли в рецептуре аптек составляют до 35%, а четы­рехкомпонентные до 22%.

Фармацевтическая промышленность выпускает
глазные капли пока еще в недостаточном ассортимен­те. В основном глазные капли готовят в аптеках.

К середине нашего столетия многие свойства глаз­ных капель, такие как нестерильность; нестойкость, возникновение дискомфортных явлений при использо­вании многих растворов, короткий срок терапевтичес­кого действия, а также нерациональная упаковка, стали рассматриваться как серьезные недостатки. В результате многочисленных исследований разрабо­таны показатели качества глазных капель, способы обеспечения этих показателей, соответствующая регла­ментация включена в фармакопеи. В нашей стране об­щая статья «Guttae ophthalmicae» впервые появилась в ГФ X. Статья была составлена на кафедре техноло­гии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова.

Основные взаимосвязанные требования, которым должны соответствовать глазные капли (показатели качества): стерильность, отсутствие механических включений, комфортность (изотоничность, оптималь­ное значение pH), химическая стабильность, пролон­гирование действия.

23. 2.1. Обеспечение стерильности

Стерильность — одно из главных требований, предъявляемых к глазным каплям. Введение (инстил­ляция) нестерильных глазных капель представляет большую опасность. Особенно опасна загрязненность глазных капель синегнойной палочкой и золотистым стафилококком. В зарубежной литературе описан ряд случаев слепоты, которая наступила в результате ин­стилляции нестерильных глазных капель. Микробная контаминация обусловливает также нестойкость глаз­ных капель при хранении. Через несколько Дней после изготовления в нестерильных глазных каплях обнару­живаются видимые признаки микробной контамина­ции — муть, плесень, осадок.

Стерильность глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций, — приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилиза­ции, принятого ГФ.

Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к

температурному воздействию. Номенклатура лекарст­венных веществ, применяемых в офтальмологии в фор­ме глазных капель, примерно на две трети совпадает с номенклатурой веществ, которые применяются в ви­де инъекционных растворов. Поэтому для обеспечения стерильности глазных капель во многих случаях могут быть использованы способы стерилизации, при­нятые для одноименных инъекционных растворов ГФ, ФС, ВФС, приказами и инструкциями Министерства здравоохранения СССР. По аналогии с инъекцион­ными растворами глазные капли можно разделить на 3 группы.

В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в тече­ние 8—12 мин или текучим паром в течение 30 мин без добавления стабилизаторов. Это — растворы амидопи­рина, атропина сульфата, кислоты борной, дикаина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кис­лоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозе- рина, рибофлавина, сульфопиридазин-натрия, фураци- лина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в ком­бинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой, и др.

Во 2-ю группу входят глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизова­ны паром под давлением или текучим паром. При­готовление глазных растворов этой группы рассмат­ривается ниже, в разделе «Обеспечение химической стабильности глазных капель».

Последняя 3-я группа включает глазные капли, со­держащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бен- зилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких глазных капель может быть использовано фильтрова­ние через микропористые стерильные фильтры.

Проверка стерильности глазных капель, изготов­ляемых в аптеках, возлагается на санитарно-эпидемио­логические станции (СЭС).

Глазные капли, изготовленные асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганиз­мами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консер­вантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и спо­собствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. В настоящее время широко про­водят консервирование глазных лекарственных форм. Без консервантов глазные капли за рубежом готовят только в том случае, если имеется специальное указа­ние врача (например, при глазных операциях).

Для офтальмологических лекарственных средств предложены следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипа- зол, 0,2 %), соли четвертичных аммониевых основа­ний (бензалкония хлорид, 0,01 %), кислота сорбиновая (0,05 — 0,2 %) и др.

Группой ленинградских офтальмологов предложено в качестве консерванта для глазных капель добавле­ние смеси, состоящей из 0,2 % левомицетина и 2 % кислоты борной (от общего объема).

23.2.2.      Обеспечение отсутствия механических включений

Для тех глазных капель, которые представляют собой водные растворы лекарственных веществ, это требование реализуется такими же способами, как для инъекционных растворов, т. е. фильтрованием через стеклянные (№ 3), бумажные или-мембранные фильт­ры с одновременной стерилизацией. При серийном изготовлении глазных капель в аптеке целесообразно использовать прибор для фильтрования глазных капель с последующей фасовкой. Этот прибор состоит из баллона с тубусом, который соединяется с бюрет­кой-дозатором; баллон закрывается пробкой с двумя отверстиями, в одно из них вставляют воронку с пористой пластинкой, в другое — трубку для водо­струйного насоса. Прибор монтируется на обычном лабораторном штативе. Прибор легко и быстро раз­бирается для ежедневного мытья и стерилизации. Каждая воронка имеет метку — для фильтрования какого конкретного раствора она предназначена. Использование прибора обеспечивает чистоту раство­ров, повышает производительность труда в 2,5—

3    раза.

При изготовлении глазных капель по рецептам объемом 5—10 мл в процессе фильтрования могут происходить относительно большие потери растворов на фильтровальных материалах, особенно бумаге. Во избежание этих потерь рекомендуется применять способ фильтрования, который описан в главе «Капли».

На точность концентрации лекарственных веществ в глазных каплях влияет точность отвешивания вещества, особенно в том случае, когда выписанное количество его менее 0,05 г. Выход из этого положе­ния — использование концентрированных растворов. Требования к изготовлению, фасовке, укупорке и хра­нению концентрированных растворов аналогичны требованиям к глазным каплям. Для изготовления глазных капель используют: 0,02 % раствор рибофла­вина, 4 % раствор кислоты борной, 2 % раствор цинка сульфата, 2 % или 10 % раствор кислоты аскорбиновой и др. Перечень концентратов и сроки их хранения указаны в приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г. При использовании концентри­рованных растворов необходимо обращать внимание на их качество. Изменившиеся растворы к использо­ванию не допускаются.

23.2.3.     Обеспечение комфортности

Многие глазные капли вызывают при инстилляции неприятные ощущения, которые в литературе обозна­чают термином «дискомфорт» — неудобство. В боль­шинстве случаев дискомфортные явления обусловлены несоответствием осмотического давления и значения pH глазных капель таковым в слезной жидкости. В норме слезная жидкость имеет осмотическое давле­ние, такое же как плазма крови и как изотонический (0,9 %) раствор натрия хлорида. Поэтому желательно, чтобы и глазные капли имели такое осмотическое давление. Однако показано, что глазные капли не вызывают неприятные ощущения, если их осмотиче­ское давление соответствует осмотическому давлению натрия хлорида в концентрации от 0,7 % до 1,1 % раст­вора, т. е. если глазные капли приблизительно изото- ничны.

Офтальмологи выписывают как изотонические, так и гипо- и гипертонические глазные капли. Приме­рами изотонических, гипертонических и гипотониче-

Пропись	Эквивалентная кон­	Количество натрия
	центрация натрия	хлорида, необхо­
	хлорида, %	димое для изото­
		нирования, г

 

Гипертонические растворы

Solutio Suifacyli-natrii                 6,9

30 % 10 ml                              (0,23-3-10)

Riboflavinum 0,002                     2,1

Kalium iodidum 0,3                      (0,35-0,3-10 +

Solutio acidi borici                       0,53-0,2-10)

Гипотонические растворы

 

Solutio Pilocarpini hydrochloridi t~% 10 ml Riboflavinum 0,002 Acidum ascorbinicum 0,02

Solutio Glucosi 2 % 10 ml

0,22 (0,22-0,

0,36 (0,18-0,2-10)

0,068 (0,09—0,022) 0,054 (0,09 - 0,036)

 

ских глазных капель являются следующие прописи (табл. 23.1).

Иногда врачи выписывают гипертонические глаз­ные капли, так как они оказывают более быстрое, особенно антимикробное действие. Но в большинстве случаев офтальмологи не учитывают осмотическое давление лекарственных веществ в растворах. По­этому фармацевты должны обращать внимание вра­чей на то, что гипертонические глазные капли плохо переносятся больными, особенно детьми. Очевидно, в некоторых случаях офтальмологи могут выписывать глазные капли меньшей концентрации лекарственных веществ, например, вместо 30 % растворов — 20 % и 10 % растворы сульфацила-натрия.

Часто офтальмологи выписывают гипотонические глазные капли. В этих случаях фармацевт должен самостоятельно «доводить» глазные капли до изото-

ничности, используя изотонические эквиваленты лекар­ственных веществ по натрия хлориду (ГФ). В тех немногих случаях, когда натрия хлорид несовместим с лекарственными веществами, в качестве изотонирую­щих компонентов используют натрия сульфат или нитрат.

На комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение pH. Среднее значение pH слезной жидкости — 7,4. Глазные капли с таким значением pH наиболее благоприятны с точки зрения переносимо­сти. Однако отнрсительно комфортны и глазные капли, имеющие pH от 4,5 до 9,0. Глазные капли со значе­нием pH более 9,0 и менее 4,5 вызывают при закапы­вании сильное слезотечение, чувство жжения, рези. Большинство глазных капель имеет pH в пределах

4,5—                9,0. Исключение составляет нестабилизированный 30% раствор сульфацила-натрия (pH 9,65), растворы, содержащие кислоту аскорбиновую и др.

Для регулирования значения pH глазных капель применяют буферные растворители. При этом стремят­ся обеспечить терапевтический эффект и стабильность лекарственных веществ и в то же время переноси­мость глазных капель. Например, рекомендовалось для глазных капель использовать изотонический бор­но-ацетатный буферный растворитель (табл. 23.2).

 

В нашей стране буферные растворители в составе глазных капель индивидуального приготовления при­меняют по указанию врача.

23.2.4.     Обеспечение химической стабильности

Проблема стабилизации глазных капель решается по аналогии со стабилизацией инъекционных раство­ров, однако с некоторыми особенностями, обусловлен­ными способом применения (обеспечение комфорт­ности). Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование значений pH и введе­ние в состав растворов (содержащих легкоокисляю- щиеся вещества) антиоксидантов. Для регулирования значения pH используются, как правило, буферные растворители (см. 23.2.3). Во многих зарубежных странах для стабилизации глазных капель — растворов солей слабых оснований и сильных кислот в качестве буферного растворителя широ­ко применялась кислота борная в концентрации

1,                            9—2% (pH 5,0). В качестве антиоксидантов в глаз­ных каплях используют те же вещества, что и в инъекционных растворах: натрия сульфит, натрия метабисульфит, трилон Б и др.

Примерами стабилизируемых глазных капель яв­ляются растворы сульфацил-натрия, анаприлина и его комбинации с пилокарпина гидрохлоридом и клофе- лином.

В аптеке может быть приготовлен 30 % раствор сульфацил-натрия по прописи, для заводского изго­товления (ФС № 505-76).

Сульфацил-натрия 300 г                                            i

Натрия метабисульфит 5 г Раствор едкого натра 1 г до pH 7,7—8,0 Воды для инъекций до 1 л Упаковка: флаконы под обкатку

Условия стерилизации: температура 100 °С — 30 мин Срок годности: 18 мес

Предназначенные для инстилляции взрослым 10 %, 20 % и 30 % растворы сульфацил-натрия, а также новорожденным детям для профилактики гоноблен- нореи могут быть приготовлены по следующей прописи.

Сульфацил-натрий 100 г, 200 г, 300 г Натрия тиосульфат 1,5 г, 1,5 г, 1,5 г.

Раствор кислоты соляной 1 н. 3,5 мл 3,5 мл 3,5 мл ¹

Воды дистиллированной до 1 л

Значение pH раствора 7,5—8,5

Упаковка: флаконы под обкатку

Условия стерилизации: температура 120 °С — 8 мин

Срок годности: 1 мес

На кафедре технологии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова Т. С. Кондратьевой и

С.    Ю. Вергазовой обоснованы и разработаны состав и технология глазных капель отечественного (J-адрено- блокатора — анаприлина и его комбинаций с пилокар­пина гидрохлоридом и клофелином. Комплексный стабилизатор включает тиомочевину, которая преду­преждает окислительную деструкцию, цетилпиридиния хлорида и цитратно-фосфатный буферный раствор (pH 4,8), предупреждающие гидролиз анаприлина и микробную контаминацию (табл. 23.3). Стерилизован-^- ные глазные капли во флаконах из дрота для лекар­ственных средств, укупоренные резиновыми пробками под обкатку, стабильны в течение 12 мес (срок наблю­дения).

В качестве примеров новых технологических раз­работок, реализующих основные направления стабили­зации глазных капель, можно привести также иссле­дования по получению стерильных устойчивых глаз­ных капель — растворов фетанола, физостигмина салицилата, клофелина и их сочетаний с пилокарпина гидрохлоридом, рибофлавина в комбинации с кислотой

 

аскорбиновой и глюкозой, а также рибофлавина в сочетании и с калия йодидом и глюкозой.

Разработана технология 3 % раствора фетанола и

1   % раствора фетанола в комбинации с пилокарпина гидрохлоридом (1 %), обеспечивающая срок хранения до вскрытия упаковки 18 мес. Глазные капли готовят в асептических условиях без термической стерилиза­ции с использованием стабилизатора.натрия метаби­сульфата (0,5%), консервантов нипагина (0,07%) и ни’пазола (0,03%) и борно-ацетатной буферной смеси pH 6,05 в качестве растворителя. Аналогичны условия изготовления, срок хранения и состав вспомо­гательных веществ глазных капель — 0,25 % раствора физостигмина салицилата и комбинация этого раство­ра с раствором пилокарпина гидрохлорида. Величина pH борно-ацетатной буферной смеси в этих каплях равна 5,5.

Разработан способ получения устойчивых глазных капель с новым противоглаукомных веществом — клофелином. Препарат содержит 0,125%, 0,25% и 0,5 % растворы клофелина в сочетании с пилокарпина гидрохлоридом (1 %). Во флаконах из нейтрального стекла, укупоренных резиновыми пробками под обкат­ку, эти капли, простерилизованные при температуре 119—121 °С в течение 8 мин, стабильны при хранении в течение 18 мес.

Для сохранения стерильности при многократном использовании в глазные капли добавлен консервант — цитилпиридиния хлорид (0,01 %).

При добавлении комплексного стабилизатора — смеси натрия метабисульфита (0,1 %) и трилона Б (0,03%) срок годности глазных капель, содержащих рибофлавин (0,02%), кислоту аскорбиновую (0,2%) и глюкозу (2%), увеличивается до 3 мес при хране­нии в условиях комнатной температуры и до 6 мес при температуре 4 °С.

Глазные капли — 0,02 % раствор рибофлавина в комбинации с калия йодидом (2 %) и глюкозы (2 %), стабилизированный трилоном Б (0,03%), имеют срок хранения 3 года.

В качестве растворителей в последних двух пропи­сях используется вода для инъекций или растворы пролонгаторов—1,5% раствора поливинола и 1 % раствора метилцеллюлозы.

Недостатком глазных капель — водных растворов лекарственных веществ, не содержащих специальных добавок, является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость их частой инстилляции, что неудобно для больных и медицин­ского персонала, а также представляет опасность для глаза. Например, максимум гипотензивного эф­фекта водного раствора пилокарпина гидрохлорида у больных глаукомой наблюдается только в течение

2    ч, поэтому приходится производить до 6 раз в сутки инстилляцию глазных капель. В данном случае наблюдаются резкие колебания внутриглазного дав­ления. Частые же инстилляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфек­ционного процесса.

Сократить частоту инстилляций глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза можно путем пролонгирования действия лекар­ственных веществ. Одним из способов пролонгирова­ния является включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание лекарственных веществ из конъюнктиваль­ного мешка. В качестве подобных компонентов глаз­ных капель ранее использовали масла (рафинирован­ное подсолнечное, персиковое или абрикосовое, рыбий жир), камедь абрикосовую, трагакант и другие веще­ства. Однако более эффективными пролонгаторами для глазных капель оказались синтетические гидро­фильные ВМС, такие как метилцеллюлоза (0,5—2 %), натриевая СОЛ ь .кар бокс и м сти л цел л юл оз ы (0,5—2 %), поливйнол (1,5 %), микробный полисахарид аубазидан (0,1—0,3 %), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают елизистую“оболочку глаза, в ряде случаев ускоряют эпителизацию эрозированной роговицы, а также совместимы со многими лекарственными веще­ствами и консервантами.

Усиление и пролонгирование действия объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъюнктивальном мешке, медленным, но полным всасыванием их через роговицу. Например, количество инстилляций 2 % растворов пилокарпина гидрохлорида, приготовленных с 2 % натрия карбоксиметилцеллюло-

зы (2%), у ряда больных глаукомой было сокращено до 3 раз в сутки вместо 6 инстилляций водного раст­вора без добавления пролонгаторов.

Еще в конце прошлого, начале нынешнего столе­тия с целью пролонгирования действия лекарственных веществ применяли таблетки (oculents), которые вво­дились непосредственно в конъюнктивальный мешок. Позже были предложены полупроницаемые капсулы из папиросной бумаги, пропитанной коллодием, жела­тиновые диски, желатинно-глицериновые диски (так называемые ламеллы) (lamellae). Перечисленные ле­карственные формы, хотя и имели некоторые преиму­щества, в том числе и по продолжительности действия, но не нашли широкого применения. Это объясняется в первую очередь их плохой растворимостью в слез­ной жидкости.

Когда начались длительные полеты человека в космическое пространство, возникла необходимость введения космонавтам глазных лекарственных форм, подобных ламеллам, но уже на других, новых, более совершенных основах. Этому способствовали достиже­ния в области биофармации, одной из концепций которой является учение о роли лекарственной формы в целенаправленном использовании лекарственного вещества. Кроме того, принципиально новые возмож­ности применения лекарственных веществ дало исполь­зование в фармации новых полимерных материалов, в том числе биорастворимых.

Глазные лекарственные пленки (ГЛП) на био- растворимой полимерной основе впервые были раз­работаны сотрудниками Всесоюзного научно-исследо­вательского и испытательного института медицинской техники, Московского НИИ глазных болезней им. Гельм­гольца и кафедры технологии лекарственных форм

I      ММИ им. И. М. Сеченова. Изготовление глазных пленок описывается во 2-м томе учебника.

23.2.6. Упаковка

Глазные капли отпускают во флаконах вмести­мостью 5—10 мл, укупоренных резиновыми пробками, закрытыми сверху металлическими колпачками. Такая упаковка при многократном использовании капель может приводить к микробной контаминации, т. е. не отвечает предъявляемым требованиям. Упаковка для глазных капель должна обеспечивать стерильность и быть удобной для использования. За рубежом выпус­кают глазные капли в оригинальной упаковке, гигие­ничной и удобной для больного. Это специальные флаконы с пипетками из полиэтилена, вмонтирован­ными в навинчивающуюся пробку. Наличие стандарт­ной пипетки дает возможность точно и легко дозиро­вать раствор.

23.27. Общая и частная технология глазных капель

Пример изготовления глазных капель растворением лекарственного вещества.

Rp.: Solutionis Atropini sulfatis 1 % 10 ml

D. S. По 2 капли 2 раза в день в левый глаз

В приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г. указан состав раствора: 0,1 г атропина сульфата, 0,08 г натрия хлорида, 10 мл воды дистиллированной, условия стерилизации: температура 100 °С — 30 мин; хранение по списку А; срок годности при температуре 3—5 °С 30 сут.

В асептических условиях в стерильной подставке растворяют 0,1 г атропина сульфата и 0,08 г натрия хлорида в приблизительно 5 мл воды дистиллирован­ной. Раствор фильтруют через предварительно промы­тую фильтровальную бумагу и медицинскую вату (или стерильный стеклянный фильтр с размерами пор 10—16 мкм) в стерильный флакон нейтрального стекла, через тот же фильтр фильтруют оставшееся количество воды. Раствор контролируют на качест­венное и количественное содержание атропина сульфа­та и натрия хлорида и на отсутствие механических включений. Флакон укупоривают пробкой, обкатывают алюминиевым колпачком, маркируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе. После стерилизации глазные капли контролируют на отсутствие механических включений, оформляют этикеткой розового цвета и дополнительной этикеткой «Обращаться осторожно». Флакон опечатывают и выписывают сигнатуру.

Пример приготовления глазных капель из концент­рированных растворов.

Rp.: Riboflavini 0,001

Acidi ascorbinici 0,02 Kalii iodidi 0,3

Solutionis acidi borici 2 % 10 ml

M. D. S. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза

На данную пропись НТД нет. Расчет свидетель­ствует о том, что за счет выписанных количеств калия йодида и кислоты борной раствор является гиперто­ническим. Все ингредиенты имеются в виде стериль­ных концентрированных растворов.

В стерильный флакон отмеривают 3,3 мл воды дистиллированной, 5 мл 0,02 % раствора рибофлавина в комбинации с 4 % раствором кислоты борной, 0,2 мл 10% раствора кислоты аскорбиновой, 1,5 мл 20 % раствора калия йодида. Раствор контролируют на отсутствие механических включений. Флакон укупо­ривают и оформляют этикеткой.

Пример внутриаптечной заготовки глазных капель,

Rp.: Riboflavini 0,002

Solutionis Citrali 0,01 % 10 ml

В соответствии с прописью, указанной в приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г, раствор на 10 флаконов готовят следующим образом. 0,02 г рибо­флавина и 0,9 г натрия хлорида растворяют в 99 мл горячей воды дистиллированной. Раствор фильтруют и стерилизуют. После охлаждения раствора к нему в асептических условиях добавляют 1 мл 1 % раствора цитраля спиртового. Срок годности 2 сут при темпера­туре не выше 25 °С, 5 сут при температуре 3—5 °С. Причиной малых сроков годности капель является уменьшение концентрации цитраля из-за его сорбции резиновой пробкой. Укупорка флаконов полиэтиленовы­ми пробками позволяет увеличить срок годности капель до 1 мес при хранении в холодильнике.

23.3.   ГЛАЗНЫЕ РАСТВОРЫ

Глазные растворы применяются в виде примочек, ирригационных растворов (для орошения в офтальмо­хирургии) , растворов для очистки, дезинфекции и хра­нения мягких контактных линз. Способы обеспечения качества глазных растворов в основном такие же, как и глазных капель: они должны быть стерильны, ста­

бильны, не содержать механических включений. При­мочки и ирригационные растворы должны быть изото- ничны. И это имеет более важное значение, чем при изготовлении капель (с глазом соприкасается большее количество жидкости). В форме глазной примочки офтальмологи назначают растворы фурацилина, нат­рия гидрокарбоната, кислоты борной, этакридина лактата и другие вещества.

Rp.: Solutionis Furacilini 1:5000 100 ml Глазная примочка.

При этом 0,02 % раствор фурацилина изотонируют натрия хлоридом (0,85 %), его стерилизуют при темпе­ратуре 100 °С 30 мин или при температуре 120 -f-1 °С 8 мин; срок годности 30 сут при температуре 25 °С и 3—5 °С (приложение 2 к приказу Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г.).

В асептических условиях в стерильной подставке 0,02 г фурацилина и 0,85 г натрия хлорида растворяют в 100 мл горячей воды дистиллированной. Раствор фильтруют в стерильный флакон нейтрального стекла, проверяют отсутствие механических включений. Фла­кон с раствором укупоривают резиновой пробкой, обкатывают алюминиевым колпачком, маркируют и стерилизуют. После стерилизации раствор повторно проверяют на отсутствие механических включений и оформляют этикеткой.

Московским научно-исследовательским институтом микрохирургии глаза совместно с ВНИИ фармации предложен и изучен раствор для орошения ррговой оболочки и промывания передней камеры глаза для ее восстановления при операции на глазном яблоке. В состав раствора входят: 5,30 г натрия хлорида, 0,75 г калия хлорида, 10,48 г кальция хлорида (в пере­счете на безводный), 3,90 г натрия ацетата (в пере­счете на безводный), 0,80 г глюкозы (в пересчете на безводную), 0,05 мл 8 % кислоты соляной разведен­ной, воды дистиллированной до 1 л. Раствор фильтруют через мембранные микрофильтры Владипор из ацетата целлюлозы во флаконы вместимостью 250 мл. Фла­коны укупоривают пробками из резины ИР-21, обкаты­вают алюминиевыми колпачками и стерилизуют насы­щенным паром под давлением при температуре 120 + 2 °С в течение 12 мин. Срок хранения 1 мес.

При химических ожогах глаз для орошения и инстилляции предложен стабильный стерильный фос­фатный буферный растворитель (pH 7,2).

В состав растворов для обработки и хранения контактных линз включают антисептические вещества, неионогенные ПАВ, поливинол, производные целлю­лозы, полиэтиленгликоли, изотонические буферные растворители и другие вещества.

23.4.   ГЛАЗНЫЕ МАЗИ

Помимо растворов и тонких суспензий, в виде глазных лекарственных форм используются мази, которые применяют путем закладывания за веко. Состав- мазей разнообразен. Часто встречаются глазные мази с антибиотиками, сульфаниламидами, с ртути оксидом и др. Цель применения может быть различной (дез­инфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и пр.). К глазным мазям, помимо общих требований (равно­мерность распределения лекарственных веществ, индифферентность и стойкость основы), предъявляют ряд дополнительных требований, что объясняется способом их применения:

1   — мазевая основа не должна содержать каких- либо посторонних примесей, должна быть нейтральной, стерильной, равномерно распределяться по слизистой оболочке глаза;

2   — глазные мази необходимо готовить с соблюде­нием условий асептики;

3   — лекарственные вещества в глазных мазях должны находиться в оптимальной степени дисперс­ности во избежание повреждения слизистой оболочки.

23.4.1.     Основы

Вопрос об основах глазных мазей очень важен. Легко -.прогоркающие жиры быстро приобретают раздражающие свойства и являются малопригодными. Для глазных мазей в качестве основы широко исполь­зуют вазелин из-за отсутствия раздражающих свойств, стойкости и химической индифферентности. Но вазе­лин ввиду гидрофобности плохо смешивается со слез- иой жидкостью, омывающей роговицу глаза, и как основа для глазных мазей неудобен. ГФ предусматри­вает в качестве основы смесь, состоящую из 1П~чягтей ланолина без водноп^-и- ЭО частей вазелина (сорт для глазных мазей). Указанную смесь расплавляют и фильтруют в расплавленном состоянии для освобожде­ния от механических включений. Основа вследствие содержания в ней ланолина способствует фиксирова­нию мази на слизистой оболочке глаза, а также более полной отдаче содержащихся в ней лекарствен­ных веществ. Основу для глазных мазей, расфасо­ванную по 10 г, сохраняют в плотно закрывающихся банках.

Для глазных мазей должен применяться вазелин сорта «для глазных мазей». При отсутствии вазелина такого сорта обычный вазелин очищают по следую­щему методу. Вазелин расплавляют в эмалированном сосуде и добавляют 1—2 % активированного угля. Температуру смеси повышают до 150 °С и продолжают нагревание в течение 1—2 ч. Горячий вазелин фильт­руют через бумажный фильтр и разливают в стериль­ные банки. После химического анализа на отсутствие органических примесей и нейтрализации вазелин применяют в качестве основы.

Раньше в виде основы для глазных мазей исполь­зовали свежеприготовленную мазь глицериновую сле­дующего состава: 7 частей крахмала, 7 частей воды и 93 части глицерина. Мазь достаточно устойчива по отношению к микроорганизмам, резко гидрофильна и нейтральна. Недостаток мази глицериновой заклю­чается в некотором водоотнимающем эффекте и свя­занным с этим раздражающим свойством, что несколь­ко смягчается обволакивающим действием крахмала. Другой недостаток мази — быстрый синерезис при хранении.

В последнее время в качестве основ для глазных мазей предложены гели некоторых высокомолекуляр­ных соединений (камеди, натрия альгинат, натрий карбоксиметилцеллюлоза и др.). Основы гидрофильны, поэтому хорошо распределяются по слизистой оболоч­ке глаза, легко отдают лекарственные вещества. Но эти основы обладают существенным недостатком — быстро подвергаются порче под действием микро­организмов и поэтому нуждаются в добавлении кон­сервантов.

23.4.2.     Условия изготовления и технология

Глазные мази готовят, как и дерматологические мази, но с соблюдением условий асептики. Все вспо­могательные материалы, мазевую основу, лекарствен­ные вещества, выдерживающие действие высокой тем­пературы, банки стерилизуются по способам, указан­ным в ГФ последнего издания.

Необходимость асептических условий изготовления связана с тем, что мази могут являться подходящей средой для существования микроорганизмов (см. гла­ву 4).

Важным фактором при изготовлении глазных мазей является достижение оптимальной степени дисперсности вводимых лекарственных веществ. Необ­ходимую дисперсность веществ достигают путем предварительного растворения или тщательного расти­рания их с небольшим количеством жидкости, род­ственной основе. Вещества, растворимые в воде, например соли алкалоидов, новокаин, протаргол и др., растворяют в минимальном количестве стерильной воды, а затем смешивают с мазевой основой. Для ускорения растворения протаргола целесообразным является предварительное смачивание его несколькими каплями стерильного глицерина. Растворяют в воде резорцин, пирогаллол и цинка сульфат в отличие от мазей, используемых в дерматологии, когда данные вещества вводят в мази в виде тонкого порошка. Нерастворимые или труднорастворимые вещества (ртути оксид желтый, ксероформ, цинка оксид и др.) вводят в состав глазных мазей в виде мельчайших порошков после тщательного диспергирования их с небольшим количеством стерильного парафина жид­кого, глицерина или воды.

Оценку качества глазных суспензионных мазей проводят в соответствии с требованиями ГФ послед­него издания (см. главу 18).

23.4.3.     Упаковка

Глазные мази отпускают в стерильных стеклянных или фарфоровых банках с плотно закрывающимися крышками. Чтобы в процессе использования не загрязнялась мазь, целесообразно отпускать ее со стерильной лопаточкой, с помощью которой больной должен вносить мазь за веко. Банки являются несо-

вершенной формой отпуска глазных мазей, так как при взятии больным первых порций мази она под­вергается контаминации. Наиболее удобной фор­мой упаковки являются тубы с навинчивающейся крышкой. Тубы могут быть снабжены навинчиваю­щимися наконечниками, позволяющими вводить мазь за веко.

Глазные мази, изготовленные с соблюдением пра­вил асептики и помещенные в стерильные тубы, как правило, имеют незначительную микробную контами­нацию (не более 100 микробных клеток в 1 г). Однако при неоднократном использовании возможно инфици­рование мази. Следовательно, при изготовлении глаз­ных мазей, так же как и глазных капель, целесооб­разно добавление консервантов, о чем имеются указа­ния в ГФ последнего издания и в фармакопеях зарубежных стран. С этой целью предложены бензал­кония хлорид 1:1000, смесь нипагина и нипазола в соотношении нипагина 0,12% и нипазола 0,02%,

0,1—0,2 %, кислота сорбиновая (0,1—0,2%) и другие консерванты, разрешенные к медицинскому примене­нию.

В качестве примера технологии глазных мазей можно привести следующий:

Rp.: Unguenti Zinci sulfatis 0,5% 10,0

D. S. Глазная мазь. За веко правого глаза 2 раза в день

В асептических условиях в стерильной ступке растворяют 0,05 г цинка сульфата в нескольких кап- / лях стерильной воды дистиллированной (в отличие от дерматологических мазей с этим же лекарственным веществом), добавляют 10 г стерильной основы для глазных мазей, тщательно перемешивают. Мазь переносится в простерилизованную стеклянную банку, которую укупоривают навинчиваемой пластмассовой крышкой с простерилизованной прокладкой, оформ­ляют этикеткой розового цвета «Глазная мазь».

23.5.ОСНОВНЫЕ, НАПРАВЛЕНИЯ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ КАЧЕСТВА И ТЕХНОЛОГИИ

ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Современные показатели, способы и средства обеспечения качества глазных капель и растворов представлены в табл. 23.4.

 

Совершенствование качества и технологии глазных лекарственных форм целесообразно развивать в следующих основных направлениях. Для фильтрова­ния, дозирования, упаковки, стерилизации глазных капель должны быть разработаны малогабаритные, высокопроизводительные, надежные и простые в экс­плуатации приборы и аппараты. Качество и эффектив­ность глазных лекарственных форм значительно улуч­шится при внедрении новых более совершенных вспо­могательных веществ, например, биоадекватного при­родного полимера коллагена, полисахарида аубзидана, карбопола (сополимера акриловой кислоты с полиал- килполиэфиром многоатомных спиртов) и других ве­ществ в качестве консервантов, стабилизаторов, бу­ферных растворителей, пролонгаторов и т. д. Для оценки качества глазных капель и растворов, особен­но их стерильности, следует разработать адекватные экспресс-методы контроля. Повышать качество глав­ных лекарственных форм и снижать себестоимость целесообразно путем унификации рецептуры, расширь ния внутриаптечной заготовки и сокращения изготов ления по индивидуальным прописям.

Радикальное совершенствование качества глаз­ных капель, растворов, мазей и других форм связано с выпуском их в виде готовых лекарственных средств в упаковках для одноразового применения. Промыш­ленным путем могут изготовляться глазные капли и растворы в лиофилизированом виде, глазные капли — высокодисперсные эмульсии, офтальмологические стержни и другие формы. Офтальмологические стерж­ни предложено изготовлять из акрилового полимера. На один конец стержня длиной 50 мм наносят лекар­ственное вещество. Стержень упаковывают в воздухо­непроницаемую полипропиленовую пленку и стерили­зуют с помощью этилена оксида или радиационным методом. Стержнем смазывают конъюнктиву глаза в течение 2—3 сек, при этом тонкий слой лекарственного вещества растворяется в слезной жидкости.

Для применения в офтальмологической практике вновь предложены пластыри. Например, пластырь, применяемый при аллергических конъюнктивитах и других заболеваниях глаз, получают импрегнирова- нием соответствующей подложки раствором кислоты аскорбиновой в буферной смеси натрия гидрокарбо­ната и кислоты борной. Развитие фармацевтической технологии приводит к появлению новых более совер­шенных лекарственных форм. ^

/. ;

Контрольные вопросы

f

к

1.   Каковы возможные причины вторичного инфицирования глаз

после инстилляции глазных капель? Какой должна быть технология глазных капель для исключения подобных случаев?

2.    Сравните показатели качества глазных капель и растворов для

инъекций. Какие выводы можно сделать из этого сопостав­ления?

3.    Как можно обеспечить стерильность глазных капель в перлод

их использования?

4.    В состав глазных капель — раствора анаприлина входят ;помо-

гательные вещества: тиомочевина, цетилпиридиния хлорид и цитратно-фосфатный буферный растворитель. Каково функцио­нальное назначение этих веществ?

5.   Каковы возможные причины неприятных ощущений, возникаю­

щих после инстилляции глазных капель, и каковы способы устранения этих явлений?

6.    Сравните показатели качества глазных растворов (пролонгиро­

вание действия и стабильность), Приведите примеры обеспе­чения этих показателей.

7.   В чем заключается сходство технологии дерматологических и

глазных мазей? Чем объяснить различие их технологий?

8.    Каковы основные направления совершенствования качества и

технологии глазных лекарственных форм?

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ

НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ДО 1 ГОДА

Психологические, анатомо-физиологические, био­химические особенности новорожденных и грудных де­тей требуют качественно иного подхода в технологии лекарственных форм.

Реакции развивающегося организма на различные раздражители, в том числе и лекарственные вещества, резко отличаются от реакции взрослого человека. У новорожденных детей не все системы достаточно развиты, так как многочисленные обменные процессы только устанавливаются в первые 3 мес жизни. У груд­ных детей соотношение между объемом внеклеточной жидкости и массой тела другое, чем у взрослых людей. Содержание воды в организме младенца составляет 74,7 %, взрослого — 58,5 %, суточный обмен внеклеточ­ной жидкости — 5,6 и 14 % соответственно. Это спо­собствует быстрому попаданию лекарственного веще­ства во внеклеточную жидкость и быстрому его выве­дению из нее. У новорожденных отмечают проницае­мость ряда лекарственных веществ через гемато- энцефалический барьер. У детей иные уровни всасы­вания, метаболизма и выведения лекарственных веществ. Печень новорожденного извлекает меньше ле­карственных веществ из кровяного русла и в меньшей степени задерживает их в своих клетках. Выделение лекарственных веществ происходит значительно мед­леннее из-за несовершенства клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в почках. Поэтому при лечении больного новорожденного различие между низкими неэффективными и токсическими дозами незначитель­но. Недоразвитие ферментных и гормональных систем ребенка существенно влияет на биотрансформацию лекарственных веществ. Отмечается понижение степе­ни связывания лекарственных веществ белками плаз­мы, вследствие этого высока их концентрация в крови, в органах и тканях. При всасывании лекар­ственных веществ из желудочно-кишечного тракта большое значение имеет pH желудочного сока. Ребе­нок рождается со значением pH желудочного сока равным 8,0; в течение нескольких часов происходит его снижение до 3,0—1,0. В первые 10 дней, жизни

секреция кислоты быстро падает и на 1 мес жизни при высоте пищеварения pH сока составляет 5,8.

Понимание особенностей фармакокинетики позво­ляет оптимизировать фармакотерапию в отношении каждого новорожденного или ребенка до 1 года и не ограничиваться механическим пересчетом доз в зави­симости от возраста.

Детский организм в силу незаконченного форми­рования очень чувствителен к микроорганизмам, которые могут находиться и в лекарственных препа­ратах. Микробная контаминация лекарственных форм делает их чрезвычайно опасными для организма в отношении развития инфекции. Нередко возникает пирогенная реакция организма в ответ на введение лекарственных препаратов, контаминированных микро­организмами. Кожа новорожденного ребенка ранима, обладает высокой всасывающей способностью, что увеличивает возможность резорбтивного действия лекарственных веществ. В результате возникает определенная опасность для организма новорожден­ного, защитная реакция которого значительно ниже, чем у взрослого. Все это свидетельствует о необходи­мости ответственного подхода к использованию лекар­ственных средств для новорожденных и детей 1 года жизни. Подтверждением всей значимости проблемы яв­ляются актуальные документы Минздрава СССР и ПО «Фармация». Приказом Минздрава СССР № 1026 от 19.10.82 г. «Об усилении контроля за качеством санитарного состояния родильных домов, детских лечебно-профилактических учреждений и аптек» все лекарственные формы для новорожденных независимо от их способа применения должны изготавливаться в аптеках в асептических условиях, а растворы для внутреннего и наружного применения, глазные капли, а также масла для обработки кожных покровов, как и инъекционные лекарственные формы, должны быть стерильными.

На основании изучения номенклатуры лекарствен­ных форм для лечения детей раннего возраста выяв­лено, что готовые лекарственные средства составляют только 30 % — это в основном инъекционные раство­ры, мази, линименты. Остальные 70%—лекарствен­ные формы экстемпоральной рецептуры, ориентиро­вочно структура которой включает: инъекционные растворы и глазные капли — 5 %, жидкие лекарствен­ные формы для внутреннего применения от 17 до 50 %, для наружного применения — 28%, порошки и присыпки — 40 %, мази и суппозитории — 10%.

Общедоступность жидких лекарственных форм объясняется как биофармацевтическими аспектами, связанными с равномерностью и скоростью всасыва­ния лекарственных веществ, так и удобством, просто­той, безболезненностью и безопасностью их приме­нения.

При анализе способов изготовления наиболее часто выписываемых водных растворов лекарственных веществ для внутреннего применения установлено, что в разных аптеках нет единого подхода к технологи­ческому процессу. Например, в одних аптеках 5 % и 10 % растворы глюкозы для внутреннего примене­ния для новорожденных готовились традиционно с до­бавлением стабилизатора и последующей термической стерилизацией, в других — стерилизация растворов проводилась без стабилизации, в третьих — в асепти­ческих условиях глюкоза растворялась в свежепроки- пяченной воде, после чего раствор не стерилизовался. Последний способ был очень распространен и для растворов других лекарственных веществ.

В Методических указаниях по изготовлению, хране­нию, использованию и контролю качества лекарствен­ных средств для новорожденных детей в аптеках и лечебно-профилактических учреждениях, разработан­ных сотрудниками ВНИИ фармации и утвержденных Минздравом СССР от 14.11.88 г., предложен единый подход к технологии растворов для внутреннего применения 26 наименований с конкретизацией частных моментов. Все предлагаемые растворы для новорожденных и детей 1 года жизни изготовляются в асептических условиях массообъемным способом на воде дистиллированной или апирогенной, и что особенно важно — без добавления стабилизаторов и консервантов. Другая особенность технологии заклю­чается в фасовке растворов по 10—20 мл для одно­разового применения, максимальный объем составляет 200 мл. Растворы во флаконах стерилизуют в паровых стерилизаторах при температуре 120 + 2 °С. Стерили­зация текучим паром при температуре 100 °С допус­кается только при указании в действующей НТД, что этот метод является единственно возможным. После стерилизации растворы во флаконах, герметично

укупоренных «под обкатку», хранят от 5 до 30 дней в соответствии с установленным сроком годности.

Стерильные 5%, 10% и 25% растворы глюкозы для внутреннего применения рекомендуется готовить без стабилизатора, который используется для инъек­ционных растворов глюкозы. Растворы без нарушения целостности упаковки могут храниться в течение 30 дней. За этот период времени показатели качества растворов не превышают нормы. Значение pH находит­ся в пределах 4,0—6,25, величина оптической плот­ности — не более 0,250 при длине волны 284 нм, что свидетельствует о допустимом количестве окси- метилфурфурола. Цветность растворов глюкозы всех концентраций после стерилизации и при хранении должна соответствовать таковому эталону № 5а.

Особое внимание следует обращать на изготовле­ние 1 % раствора кислоты аскорбиновой ввиду его неустойчивости при хранении. Заполнение флаконов доверху позволяет уменьшить содержание кислорода над раствором. Стерилизацию проводят в паровых n стерилизаторах при температуре 100 °С в течение 30 мин. Срок хранения 1 % раствора кислоты аскор­биновой в защищенном от света месте — не более 5 дней.

В Методических указаниях также обращается вни­мание на необходимость использования растворов в определенной концентрации. Раствор димедрола сле­дует использовать только в 0,02 % концентрации и фасовке по 10 мл, что связано с ВРД для новорожден­ных детей, равной 0,002 г.

Кроме растворов для внутреннего применения, детям до 1 года назначаются порошки. Например, порошки, состоящие из 0,003 г эуфиллина с 0,2 г сахаром готовят в асептических условиях в соответ­ствии с требованиями фармакопеи. При этом замена сахара в порошках на глюкозу запрещается. Это свя­зано с тем, что порошки эуфиллина с глюкозой не подлежат длительному хранению. Отсыревание начи­нается через 2—6 дней и сопровождается пожелте­нием порошков. Порошки эуфиллина с сахаром хранят в защищенном от света месте не более 20 дней.

В качестве лекарственных форм наружного приме­нения для новорожденных и детей до 1-го года исполь­зуются глазные капли, растворы, мази, масла и при­сыпки. Для лечения и профилактики глазных болез-

ней грудных детей часто используются 10%, 20% и 30 % растворы сульфацил-натрия, стабилизирован­ные натрия тиосульфатом и кислотой хлороводород­ной. 2 % раствор амидопирина, 2 % и 3 % растворы колларгола и др. Глазные капли готовят в соответ­ствии с требованиями ГФ XI. Составы и технология стабильных глазных капель для новорожденных согласованы со Всесоюзным научно-исследовательским центром по охране здоровья матери и ребенка Мин­здрава СССР.

Часто для обработки кожи младенцев исполь­зуются стерильные масла — персиковое, оливковое, подсолнечное, вазелиновое. Стерилизация осуществ­ляется термическим способом в воздушных стерилиза­торах при температуре 180 °С в течение 30 мин. Масла фасуют не более чем по 30,0 г. Срок годности масел 30 дней при хранении в прохладном защищен­ном от света месте.

В качестве вяжущего и противовоспалительного средства применяются 1 и 5 % мази танина. Мази готовят в асептических условиях на стерильной мазе­вой основе. Танин вводят в основу в виде водных растворов независимо от концентрации. Иначе его терапевтическое действие не будет проявляться. Мази танина хранят в прохладном защищенном от света месте в течение 15 дней.

При изготовлении присыпок термостабильные ле­карственные вещества стерилизуют по методам, при­веденным в ГФ XI. Например, ксероформ стерилизуют во флаконах по 10,0 г в открытых биксах, затем в асептических условиях укупоривают стерильными пробками и хранят в течение 15 дней.

В настоящее время во Всесоюзном научно-исследо- вательском институте фармации продолжается работа по созданию методических указаний по изготовлению порошков, растворов для внутреннего и наружного применения, инъекционных растворов и глазных капель, а также мазей с целью повышения качества лекарственных препаратов для новорожденных и детей 1 года жизни.

Контрольные вопросы

1.   В чем состоят особенности организма ребенка до 1 года, обуслов­

ливающие необходимость стерилизации лекарственных форм?

2.    Как обеспечивается стерильность присыпок, растворов для

внутреннего применения?

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

И СПОСОБЫ ЕЕ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ

Несовместимость лекарственных средств—ослаб­ление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия. Фармацевтической несовмести­мостью называется такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарствен­ных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов. Изменения, происходящие при совместном применении лекарственных средств, относят к фармакологической несовместимости и рас­сматривают в курсе фармакологии.

Фармацевтическую несовместимость по характеру процессов, ее вызывающих, делят на две группы: физическая и физико-химическая несовместимость; химическая несовместимость.

Это разделение условно, в одном препарате могут сочетаться различные виды несовместимости.

В фармацевтической несовместимости иногда выде­ляют нерациональные и несовместимые сочетания. К нерациональным относят сочетания, при которых происходит ослабление или потеря лечебных свойств, а к несовместимым — усиление побочного или токси­ческого действия. Такое деление неправомерно, потому что недопустимо изготовление и применение не только опасных, вредных, но и терапевтически неполноцен­ных препаратов. Поэтому понятие «нерациональная» пропись рассматривают как синоним несовместимости. Одной из причин возникновения несовместимости является сложный, многокомпонентный состав врачеб­ных прописей, комбинирование разнородных по физи­ческим и химическим свойствам лекарственных и вспомогательных веществ.

Учение об универсальности и всемогуществе фар­макотерапии (полифармация) получило развитие в •последнее десятилетие до нашей эры. Лекарственные средства, характерные для этой эпохи, имели сложный

состав. Например, териаки содержали несколько де­сятков компонентов. С большой долей вероятности можно предположить, что в таких сложных смесях могли быть и несовместимые компоненты. Во времена Галена (II в. н. э.) велась борьба с чрезмерной сложностью рецептов. Принципы простоты и сложно­сти состава лекарственных препаратов чередовались в течение всей истории медицины и фармации.

По современным данным, за время одной госпита­лизации больной получает в среднем 8—14 различных препаратов, большинство из которых многокомпонент­ны. Более 20 % лекарственных осложнений связаны с взаимодействием препаратов в процессе поли­терапии.

Юридические аспекты проблемы фармацевтической несовместимости регламентированы. По приказу Мин­здрава СССР № 175 от 25.02.82 г. «Рецепт... содержа­щий несовместимые лекарственные вещества, счи­тается недействительным...» Согласно приказу Мини­стра здравоохранения СССР № 523 от 3.07.68 г., провизор обязан проверить совместимость ингредиен­тов в лекарственной форме. Приказ Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г. предусматривает «тщательный просмотр поступающих в аптеку рецептов и требова­ний лечебно-профилактических учреждений в целях проверки... совместимости веществ, входящих в состав лекарственного средства». Этим приказом введено принципиально новое положение об инъекционных растворах. Изготовление растворов для инъекций не может проводиться при отсутствии данных о химиче­ской совместимости входящих в них лекарственных веществ.

Таким образом, препараты, в которых имеются несовместимые компоненты, больному из аптеки не отпускают. Но провизор должен не только выявлять и регистрировать несовместимость, но по возможности предотвращать ее.

Проблема предотвращения фармацевтической не­совместимости является частью общей проблемы ста­билизаций лекарственных препаратов. Она решается с помощью использования современных технологиче­ских методов, приемов и вспомогательных веществ и учетом биофармацевтических факторов. Основные способы предотвращения несовместимости целесо­образно классифицировать следующим образом: ис-

пользование технологических приемов без изменения состава прописи, введение в пропись лекарственного препарата вспомогательных веществ или изменение состава прописи, замена некоторых лекарственных веществ, замена лекарственной формы, выделение одного из компонентов препарата, который отпускают отдельно.

Выбор способа определяется физической и хими­ческой причинами несовместимости, видом лекарствен­ной формы, наличием вспомогательных веществ и другими факторами.

Непременным условием реализации возможности преодоления несовместимости является обеспечение ожидаемого терапевтического эффекта препарата. Все это требует высокой профессиональной компетентности провизора-технолога.

Использование технологических приемов без изме­нения состава прописи. Этот способ сводится к определенной последовательности растворения (сме­шения) ингредиентов сложного препарата. Например, определенная последовательность растворения компо­нентов рекомендуется при изготовлении микстур, в состав которых входят соли алкалоидов или синтети­ческих азотистых оснований (соли слабых оснований и сильных кислот) в сочетании с веществами со щелочной реакцией среды. В некоторых случаях удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастания их значе­ний pH.

Раздельное растворение лекарственных веществ в части растворителя, раздельное смешение их с частью основы или другими компонентами препарата и после­дующее объединение частей применяются для предот­вращения несовместимости в порошках, жидких пре­паратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и других лекарственных формах.

Введение в пропись лекарственного препарата вспомогательных веществ или изменение состава прописи. Большую часть случаев несовместимости предотвращают путем применения различных вспомо­гательных веществ в качестве растворителей, стабили­заторов эмульсий, солюбилизаторов, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение pH, поглотителей
влаги, загущающих веществ, мазевых основ и т. д. Добавление вспомогательных веществ должно быть согласовано с врачом. В некоторых руководствах применение особых приемов или добавление (с согла­сия врача) не предусмотренных в рецепте веществ рассматривают как затруднительные случаи приготов­ления лекарственных препаратов [Шубин С. Ф., 1948]. По мнению И. А. Муравьева, для выделения такой группы нет никаких оснований.

, Замена некоторых лекарственных веществ. В лите­ратуре имеются рекомендации по преодолению несов­местимости путем замены следующих веществ: калия бромид заменяют натрия бромидом, кодеин — кодеина фосфатом (1,0—1,33 г), кодеина фосфат — кодеином (1,0—0,75), кофеин-бензоат натрия — кофеином (1,0—0,4 г), натрия тетраборат — кислотой борной (1,0—0,65 г), фенол жидкий — фенолом кристалличе­ским, эуфиллин — теофиллином (1,0—0,8 г). Замена веществ должна быть согласована с врачом.

Замена лекарственной формы. Этот способ при условии терапевтической эквивалентности заменяемых форм весьма эффективен. Имеются примеры преодоле­ния несовместимости путем замены микстур порош­ками, капель микстурами, порошков микстурами и т. д. Изменение лекарственной формы должно быть согласовано с врачом.

Выделение одного из компонентов препарата, который отпускают отдельно. Способ применяется довольно часто для преодоления несовместимости в жидких препаратах, порошках и других лекарствен­ных формах. При реализации этого способа возни­кают некоторые трудности, так как ядовитые, нарко­тические и сильнодействующие средства запрещается отпускать вне состава изготовленного препарата.

О   выделении одного из компонентов препарата врач должен быть поставлен в известность.

В дальнейшем в примерах несовместимости приме­нение способа преодоления путем выделения одного из компонентов препарата не указывается.

25.1.ФИЗИЧЕСКАЯ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

Основными причинами физической и физико­химической несовместимости являются: нераствори­
мость лекарственных веществ, несмешиваемость ингре­диентов, коагуляция коллоидных систем, отсырева­ние и расплавление сложных порошков, адсорбция лекарственных веществ.

25.1.1.      Нерастворимость лекарственных веществ

Нерастворимость лекарственных веществ в жидких средах рассматривают как несовместимость в следую­щих случаях: в осадке находятся ядовитые или сильнодействующие вещества; при изготовлении обра­зуются грубодисперсная взвесь или осадок, который пристает к стенкам и дну флакона и становится невозможным точное дозирование препарата.

Примеры нерастворимости лекарственных веществ в воде, этаноле, глицерине, масле приведены в следую­щих рецептах.

Rp.. Coffeini

Amidopyrini

Natrii bromidi aa 2,0

Aquae destillatae 60 ml

M. D. S. По 1 чайной ложке 2 раза в день

Кофеин и амидопирин растворяют в горячей воде, затем растворяют натрия бромид. При охлаждении раствора выпадает осадок кофеина, так как его раст­воримость в воде — 1:80. Следует рекомендовать вра­чу вместо кофеина выписать кофеин-бензоат натрия или увеличить количество воды дистиллированной и соответственно скорректировать способ применения.

Rp.: Kalii bromidi 3,0 Cordiamini 10 ml

Solutionis Citrali spirituosae 1 % 15. ml M. D. S. По 25 капель 3 раза в день

Калия бромид не растворяется в прописанном ко­личестве жидкости. С согласия врача следует калия бромид заменить натрия бромидом.

Rp.: Sulfuris 1,0 Olei Ricini 10,0 Spiritus aethylici 70 % 20 ml M. D. S. Для смазывания руки

Масло ^касторовое не растворяется в 70 % этаноле. Способ преодоления несовместимости — 70 % этанол заменить 90 % этанолом.

Rp.: Anaesthesini

Natrii tetraboratis aa 3,0

Glycerini 44,0

M. D. S. Смазывать ногу

Анестезин не растворяется в прописанном количе­стве глицерина. Для преодоления несовместимости по согласованию с врачом следует заменить 15,0— 20,0 г глицерина этанолом, в котором растворить анестезин.

Rp.: Phenoli puri liquefacti 0,5 Olei Persicorum 10,0

M. D. S. Ушные капли. По 3 капли 3 раза в день в теплом виде

Фенол жидкий не растворяется в жирных маслах. Способ преодоления несовместимости заключается в замене жидкого фенола кристаллическим.

Если не растворимые в жидкой среде лекарствен­ные вещества не являются ядовитыми или сильно- действующими и при изготовлении образуются легко ресуспендируемые тонкодисперсные взвеси, то они могут быть отпущены с этикеткой «Перед употребле­нием взбалтывать».

25.1.2.      Несмешиваемость ингредиентов

Несмешиваемость ингредиентов может быть причи­ной несовместимости в случаях комбинирования ве­ществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, и при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и другими жидкостями.

Данные о взаимной смешиваемости некоторых жидких сред представлены в табл. 25.1.

Следующие рецепты иллюстрируют несовмести­мость, причиной которой является несмешиваемость ингредиентов в мазях и суппозиториях.

Rp.: Sulfuris praecipitati 4,0 Picis liquidae 2,0 Olei Ricini 15,0 Vaselini 30,0

M. D. S. Смазывать ногу

Мазь расслаивается (выделяется касторовое мае-

 

вают количество частей растворителя (например, эфи­ра), необходимого для растворения (смешивания) части указанной жидкости (в данном случае воды). Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового.

ло). Если по согласованию с врачом часть вазелина (0,8) заменить безводным ланолином, то мазь дли­тельное время не расслаивается.

Rp.: Dimexidi 10,0 Aquae Calcis 10 ml Lanolini anhydrici 15,0 M. D. S. Смазывать ногу

Выписанные количества жидкостей не смешивают­ся с ланолином безводным. Для получения стабиль­ной мази рекомендуют 7,5 г ланолина безводного заменить на 7,5 г масла подсолнечного.

Rp.: Extracti Aloes 1,5 Olei Cacao 2,0 Misce f. suppositorium D. t. d. N. 12

S. По 1 свече 2 раза в день

Экстракт алоэ не смешивается с маслом какао. В литературе описан способ преодоления несовме­стимости путем предварительного сгущения экстракта алоэ.

Rp.: Ichthyoli 6,0 Glycerini 30,0 Vaselini ad 100,0 M. D. S. Смазывать ногу

Чтобы получить однородную смесь, рекомендуется добавить 2 % от массы мази твина-20, который повы­шает смешиваемость глицерина с вазелином.

Rp.: Dimedroli 0,05

Ephedrini hydrochloridi 0,1 Streptocidi 0,5

Suspensiones Hydrocortisoni gtt. XX Aquae destillatae 10 ml Olei Vaselini 10,0 M. D. S. Смазывать кожу руки

Во избежание расслоения заменяют 2,0 г масла вазелинового на 2,0 г ланолина безводного. Сплав­ляют ланолин и масло вазелиновое, теплый сплав смешивают с теплым раствором димедрола и эфедрина гидрохлорида в воде. Отдельно растирают 0,5 г стреп­тоцида с 20 каплями суспензии гидрокортизона и сме­шивают с ранее приготовленной эмульсией.

25.1.3.     Коагуляция коллоидных систем

Многие галеновые препараты являются комбини­рованными дисперсными системами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагу­ляция коллоидных систем происходит под влиянием концентрированных растворов электролитов, этанола и других водоотнимающих веществ. Электролиты сни­мают электрический заряд частиц коллоидного раство­ра, а этанол разрушает их гидратную оболочку. Раст­воры колларгола, протаргола и ихтиола часто несов­местимы с солями минеральных кислот, солями алка­лоидов или синтетических оснований.

Rp.: Solutionis Collargoli 2 % 10 ml Novocaini 0,2

M. D..S. По 2 капли 3 раза в день в нос

Под влиянием новокаина гидрохлорида раствор колларгола коагулирует. Коагуляция коллоидных растворов иногда сочетается с обменными реакциями.

Rp.: Solutionis Protargoli 1 % 10 ml Zinci sulfatis 0,05

M. D. S. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза

Происходит коагуляция протаргола и выпадение осадка в результате реакции цинка сульфата с бел­ковой частью мицеллы протаргола.

25.1.4.     Отсыревание и расплавление сложных порошков

Отсыревание и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами: 1) гигроско­пичность смеси веществ обычно больше гигроскопич­ности составляющих ее ингредиентов: 2) выделение воды в результате химической реакции. Гигроскопич­ность компонентов смеси является фактором ускоре­ния химического взаимодействия.

К числу гигроскопичных веществ и препаратов относятся соли алкалоидов, гликозиды, антибиотики, ферменты, органопрепараты, сухие экстракты, гидро­лизующиеся вещества, соли азотной, азотистой, гало­геноводородной и фосфорной кислот и др.

Отсыревание сложных порошков, как и многие дру­гие виды фармацевтической несовместимости, — это потенциальная несовместимость. Одно и то же соче­тание веществ может быть несовместимым, но может быть и совместимым в зависимости от условий. При­менительно к порошкам такими условиями являются количественные соотношения игредиентов, способ изго­товления, относительная влажность воздуха в помеще­нии, продолжительность хранения порошков, вид упа­ковки.

Влияние количественного соотношения ингредиен­тов и способа изготовления порошков иллюстрируется следующими примерами.

Rp.: Dimedroli 0,05

Natrii hydrocarbonatis 0,25 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 20

S. По 1 порошку 3 раза в день

Через 10—15 мин после изготовления масса слипа­ется и увлажняется вследствие выделения жидкого основания димедрола.

Rp.: Dimedroli 0,005

Natrii hydrocarbonatis 0,25 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 20

S. По 1 порошку 3 раза в день.

Порошки сохраняют сыпучесть в течение 2 нед.

Влияние способа изготовления видно на следую­щем примере:

Rp.: Dimedroli 0,05

Natrii hydrocarbonatis 0,25 Glucosi 0,2 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку 2 раза в день

Если в затертой глюкозой ступке растереть димед­рол, натрия гидрокарбонат и глюкозу, то масса увлаж­няется через 10—15 мин.

Рекомендуется димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожно смешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае порошки сохраняют сыпучесть в тече­ние 3—4 сут.

Влияние относительной влажности воздуха на от­сыревание 20 бинарных смесей лекарственных ве­ществ, взятых в равных количествах, изучено В. Д. Кузьминым (1986) (табл. 25.2).

Из данных, приведенных в табл. 25.2, следует, что смеси кислоты аскорбиновой с кислотой никотиновой, анальгина с антипирином и натрия салицилатом, кислоты никотиновой с эуфиллином и натрия салици­латом совместимы при относительной влажности воз­духа до 70 %. При более высокой относительной влаж­ности эти же смеси несовместимы, отсыревают.

Rp.: Acidi acetylsalicylici Amidopyrini aa 0,3 Coffeini natrii-benzoatis 0,1 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 24

S. По 1 порошку 2 раза в день

Через некоторое время после изготовления смесь увлажняется, слипается и издает запах кислоты ук­сусной. Эти явления обусловлены реакцией между кислотой ацетилсалициловой и амидопирином, в ре­зультате которой образуется амидопирина салицилат и выделяется кислота уксусная.

Выделяющаяся кислота уксусная увлажняет смесь и в силу своей гигроскопичности поглощает влагу из воздуха, что ускоряет реакцию. Амидопирина салици­лат на свету разлагается, окрашивая смесь в желтый цвет. Часть кислоты ацетилсалициловой не вступает

 

в реакцию с амидопирином и может реагировать с натрия бензоатом.

Скорость реакции зависит от соотношения амидо­пирина и кислоты ацетилсалициловой, наиболее быстро их взаимодействие происходит при эквимоляр- ном соотношении.

Могут отсыревать многие сложные порошки, в состав которых входит эуфиллин. Эуфиллин является двойной солью теофиллина с этилендиамином. Он ги­гроскопичен и при сочетании с веществами, имеющими кислый характер, вступает с ними во взаимодействие. Смеси при этом расплываются и часто желтеют. В оп­ределенных условиях эуфиллин несовместим с кисло­той аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот — димедролом, дибазолом, спазмолитином и Другими веществами.

Rp.: Euphyllini

Acidi ascorbinici aa 0,1 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 20

S. По 1 порошку 3 раза в день

Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,03 Dimedroli 0,05 Euphyllini 0,15 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 30

S. По 1 порошку 2 раза в день

Для предотвращения отсыревания и взаимодейст­вия ингредиентов сложных порошков предложено до­бавлять в них 3—5 % аэросила.

Добавка аэросила оказалась эффективной для сме­си натрия гидрокарбоната с кислотой ацетилсалици­ловой и димедролом, смеси амидопирина с кислотой ацетилсалициловой, смеси димедрола с эуфиллином. Защитное действие аэросила обусловлено, по-види- мому, механическим препятствием взаимодействию реагирующих частиц и поглощением аэросилом влаги, образующейся в процессе взаимодействия компонентов смеси. Введение аэросила в смесь эуфиллина с кисло­той аскорбиновой лишь замедляет, но не прекращает химические взаимодействия (нейтрализация, окисле­ние), которые через 2—3 сут вызывают пожелтение смеси.

Rp.: Dibasoli 0,01 Dimedroli 0,03 Euphyllini Spasmolytini aa 0,1 Amidopyrini 0,15 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 20

S. По 1 порошку 2 раза в день

Порошки такого состава отсыревают и становятся непригодными к употреблению на 3-й день. Если эу- филлин заменить (по согласованию с врачом) соот­ветствующим количеством теофиллина, смесь может храниться без изменения физического состояния не менее 12 сут.

В некоторых случаях в сложных порошках обра­зуются эвтектические смеси — смеси, имеющие темпе­ратуру плавления намного ниже, чем температура плавления входящих в ее состав компонентов. В за­висимости от соотношения входящих веществ смесь становится влажной или превращается в жидкость при комнатной температуре. Ментол, тимол, камфора, бромкамфора, амидопирин, антипирин, хлоралгидрат, фенилсалицилат, резорцин легко образуют эвтектиче­ские смеси. Ниже приведены примеры эвтектических смесей.

Rp.: Antipyrini 0,15

Phenylii salicylatis 0,2 Misce fiat pulvis D. t..d. N. 12

S. По 1 порошку 2 раза в день

Rp.: Antipyrini 0,15 Mentholi 0,05 Natrii benzoatis 0,1 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 15

S. По 1 порошку 3 раза в день

Для предотвращения несовместимости предлага­лось высушивать эвтектическую смесь путем добав­ления каолина или магния оксида.

25.1.5.     Адсорбция лекарственных веществ

Адсорбция — концентрирование вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними, например, га­за или раствора на поверхности твердого тела (адсор­бента) . Адсорбция происходит под влиянием молеку­лярных сил поверхности адсорбента. На явление ад­сорбции веществ из раствора впервые обратил-внима­ние русский академик Т. Е. Ловиц (1785). Адсорб­ция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из расти­тельного сырья, адсорбционной сушки и т. д.

Адсорбция солей алкалоидов растительными по­рошками рассматривалась в главе 20. По эксперимен­тальным данным порошок солодки адсорбирует 47 % введенного атропина сульфата и 73 % стрихнина нит­рата.

Адсорбционными свойствами обладают активи­рованный уголь, бентонит, глина белая, кальция кар­бонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал, энтеро- дез. Поэтому сочетания алкалоидов, ферментов, не­которых антибиотиков, гликозидов и других лекарст­венных веществ с адсорбентами являются нерацио­нальными.

Rp.: Extracti Belladonnae 0,015 Natrii hydrocarbonatis Carbonis activati aa 0,3 D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку 2 раза в день

Активированный уголь адсорбирует алкалоиды из экстракта красавки.

Адсорбция относится к латентной (скрытой, визу­ально не проявляющейся) несовместимости.

25.2. ХИМИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

К основным видам химической несовместимости относятся реакции образования нерастворимых или малорастворимых соединений, гидролиза органических веществ, образования газов, окисления и восстанов­ления.

25.2.1.     Образование осадков

Причиной образования осадков в жидких лекар­ственных формах могут быть различные химические процессы (реакции нейтрализации, обмена, окисли- тельно-восстановительные). Многие лекарственные ве­щества, вступающие в реакции химического взаимо­действия с образованием осадка, по структуре отно­сятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных метал­лов.

25.2.1.1.        Осадки органических слабых оснований

Как отмечалось выше, соли слабых оснований и сильных кислот устойчивы лишь в кислой среде. В ще­лочной среде многие слабые основания мало раство­римы в воде, выпадают в осадок. В табл. 25.3 приве­дены данные о растворимости в воде синтетических азотсодержащих оснований и алкалоидов, а в табл. 25.4—значения pH в начале процесса осаждения этих веществ.

Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол. Папаверин растворим в воде (1:50 000), он может

 

 

легко осаждаться при сочетании папаверина гидро- хлорида с веществами щелочной реакции. Основание кодеина растворимо в воде (1:150), поэтому при соче­тании с щелочами выделившееся основание обычно растворяется и осадка не образуется. Не осаждаются щелочами также основания пилокарпина, термопсина, эфедрина вследствие значительной растворимости в воде.

На кафедре технологии лекарств Рижского меди­цинского института исследовали совместимость солей алкалоидов и азотсодержащих оснований в миксту­рах и каплях. Вещества со щелочной реакцией среды авторы разделили на две группы, условно обозначив одну группу слабощелочными, другую — сильноще­лочными веществами. В группу слабощелочных вклю­чены вещества, значение pH растворов которых было менее 8,0, — амидопирин, кофеин-бензоат натрия, гек- саметилентетрамин. В группу сильнощелочных вошли вещества, значение pH растворов которых было более 8,0, — барбитал-натрий, барбамил, натрия гидрокар­бонат, эуфиллин, норсульфазол-натрий и др. Полу­ченные результаты представлены в табл. 25.5.

 

Из данных, приведенных в табл. 25.5, следует, что слабощелочные вещества в разбавленных растворах (микстурах) осаждают только основание дибазола
и папаверина, в концентрированных растворах (кап­лях) еще хинина и спазмолитина. Сильно щелочные вещества несовместимы с дибазолом, папаверина гидрохлоридом, хинина гидрохлоридом, спазмолитином и димедролом- в микстурах и каплях, с кодеина фосфатом и этилморфина гидрохлоридом — в кап­лях.

Совместимость димедрола с другими веществами в одном шприце приведена в табл. 25.6.

 

Solutio Dimedroli 1 % 1 mi		5,9
»	Coffeini natrio-benzoatis 20% 1 ml	8,2	7,8
»	Dimedroli 1 % 1 ml	5,9	6,8
»	Analgini 50 % 1 ml (2 ml)	7,2
	Dimedroli 1 % 2 ml	5,9
	Aminazini 2,5 % 1 ml	3,8	6,2
»	Analgini 50 % 2 ml	7,2
	Dimedroli ! % 1 ml	5,9	7,7
»	Barbitali natrii 5 % 1 ml	9,9
»	Dimedroli 1 % 1 ml	5,9	9,3
»	Aethaminali-natrii 5 % 1 ml	10,1
»	Dimedroli 1 % 1 ml	5,9	О 1
»	Euphyllini 2,4 % 10 ml	8,8	0,1
	Dimedroli 1 % 1 ml	5,9	8,0
»	Euphyllini 2,4 % 10 ml	8,8
»	Dimedroli 1 % 2 ml	5,9
»	Euphyllini 2,4 % 10 ml	8,8	8,05
»	Glucosi 20 % 10 ml	3,6
»	Dimedroli 1 % 1 ml	5,9	8,6
	Euphyllini 12 % 1 ml	9,6
»	Dimedroli 1 % 1 ml	5,9
» »	Euphyllini 12 % 1 ml Ephedrini hydrochloridi 5 % 2 ml	9,6	■                                              "7 00 ’"f

 

 

Таким образом, сочетания димедрола с другими веществами могут быть совместимыми или несовмес­тимыми в зависимости от свойств лекарственных ве­ществ, их концентрации, значения pH отдельных инг­редиентов и их смеси.

Соли алкалоидов и азотсодержащих оснований могут взаимодействовать с галогенидами и их соеди­нениями, бензоатами, салицилатами, дубильными ве­ществами с образованием труднорастворимых соеди­нений (табл. 25.7).

 

Дибазол, папаверина гидрохлорид и хинина гид­рохлорид несовместимы в жидких лекарственных пре­паратах с бромидами, йодидами, бензоатами и сали­цилатами. Димедрол и спазмолитин несовместимы в жидких препаратах с йодидами и салицилатами, а с бромидами и бензоатами — только в каплях. Коде­ина фосфат и этилморфина гидрохлорид практиче­ски совместимы с бензоатами и салицилатами, в мик­стурах также с бромидами и йодидами. В каплях и других концентрированных растворах появляется труднорастворимый в воде осадок гидробромидов или

гидройодидов. Платифиллина гидротартрат совместим с бензоатами, салицилатами и бромидами, в миксту­рах совместим также и с йодидами, в каплях с йоди­дами может образовываться осадок. Эфедрина гидро­хлорид и сальсолина гидрохлорид совместимы с бен­зоатами, салицилатами и галогенидами как в миксту­рах, так и в каплях.

Rp.: Codeini phosphatis 0,15 Natrii bromidi 2,0 Adonisidi 5 ml Aquae destillatae 10 ml M. D. S. Flo 15 капель 2 раза в день

Выпадает осадок труднорастворимый в воде коде­ина гидробромид (1:100) согласно уравнению:

C18H21O3N • Н3РО4 + NaBr —►C18H21O3N • НВг -f- NahbPOi Кодеина фосфат         Кодеина гидробромид

В качестве одного из способов для избежания не­совместимости можно рекомендовать врачу вместо ка­пель выписать микстуру.

Потенциальные случаи несовместимости алкало­идов и азотистых оснований с дубильными веществами представляют собой их сочетания с танином, водными извлечениями, экстрактами, настойками из лекарст­венных растений, содержащих дубильные вещества. Это могут быть отвары из коры дуба, корневища зме­евика, корневищ и корня кровохлебки, корневища лапчатки, листьев толокнянки; жидкие экстракты бо­ярышника, водяного перца, калины и др.

Например, к провизору обратился врач с вопросом

о    возможности изготовления лекарственного препа­рата в форме капель.

Rp.: Tincturae Valerianae

Tincturae Convallariae aa 10 ml Extracti Crataegi fluidi 5 ml Euphyllini 5,0

M. D. S. По 20—25 капель 2 раза в день

В таблицах фармацевтической несовместимости указывается, что эуфиллин нерастворим в этаноле, образует осадки с танином. Дубильные вещества из жидкого экстракта боярышника могут осадить не толь­ко эуфиллин, но и сердечные гликозиды из настойки ландыша. Таким образом, пропись является несовме­стимой.

25.2.1.2.         Осадки органических кислот

В разделах, посвященных стабилизации инъекцион­ных растворов и глазных капель, указывалось, что соли сильных оснований и слабых кислот — кофеин- бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий неустойчивы в кислой среде и по­этому стабилизируются натрия гидроксидом или нат­рия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кисло­тами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфа­зол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфил­лин.

А. А. Фелсберг и В. А. Шидловска (1974) иссле­довали совместимость барбитал-натрия и барбамила с 25 веществами и препаратами, встречающимися в сложных микстурах. Они установили, что барбитал- натрий (натрия 5,5-диэтилбарбитурат, растворимость в воде 1:5) является сравнительно стойким соедине­нием. При сочетании с веществами и препаратами, обладающими слабокислой реакцией среды, он не раз­лагается. Настойки валерианы, ландыша, пустырника, жидкие экстракты — концентраты валерианы, гори­цвета, этилморфина гидрохлорид, кодеина фосфат, новокаин в обычно выписываемых врачами количест­вах не вызывают появления осадка барбитала (кис­лоты 5,5-диэтилбарбитуровой, растворимость в воде 1:170). Кислоты аскорбиновая, никотиновая и другие осаждают барбитал, если концентрация его в растворе не ниже 0,75 %. Осадок барбитала появляется не сразу, а на 2-й, 3-й или даже 4-й день в зависимости от концентраций кислоты и барбитал-натрия. Из 0,5 % раствора барбитал-натрия кислоты не осаждают бар­битал, так как не превышен предел его растворимости в воде.

Барбамил (5-этил-5-изоамилбарбитурат натрия, растворимость в воде 1:5) при сочетании с кислотами образует осадок малорастворимой в воде кислоты 5-этил-5-изоамилбарбитуровой при условии, что его концентрация в микстуре составляет 0,25 % и более. Настойки, настои из растительного сырья и из жидких экстрактов-концентратов, этилморфина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид, кодеина фосфат, новокаин осаждают кислую форму барбамила из растворов с концентрацией 0,5% и более. Из 1% раствора бар-

бамила осадок выделяют даже слабощелочные ве­щества — натрия бензоат, кофеин-бензоат натрия, ами­допирин. По сравнению с барбитал-натрием осадок кислой формы барбамила образуется быстрее, но все же не сразу, постепенно, в виде игольчатых кристал­лов.

Как было отмечено выше, барбамил и барбитал- натрия при сочетании в растворах с дибазолом, ди­медролом и папаверина гидрохлоридом осаждают пло­хо растворимые в воде основания этих веществ.

Rp.: Barbamyli 1,5 Amidopyrini 2,0 Coffeini natrii-benzoatis 0,1 Natrii bromidi 3,0 Adonisidi 8 ml Tincturae Valeria пае 12 ml Tincturae Convallariae 5 ml Aquae destillatae 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Через 2 сут образуются игольчатые кристаллы кис­лоты 5-этил-5-изоамилбарбитуровой кислоты.

Rp.: Barbamyli 0,75 Acidi nicotinici 0,4

Solutionis Natrii bromidi 3 % 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь

Кислота никотиновая выделяет из барбамила кис­лоту 5-этил-5-изоамил барбитуровую:

 

 

 

,С.

^хон

Rp.: Barbitali-natrii 3,0 Acidi ascorbinici 2,0

Infusi rhizomatis cum radicibus Valerianae ex 6,0: 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь Выпадает осадок барбитал-натрия.

Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 30 % 10 ml Dicaini 0,1

M. D. S. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.

Выпадает осадок, представляющий собой смесь ос­нования дикаина и сульфацила:

о                                          о

HS02 —N-C-H20 + H₃C-(CH2)3-NH-a^Vo                                                                                                                                                        СНЗ —

Ма СНз                                                                                                   ------------ О — (СН₂)г — N • HCI

I

Сульфацил натрия                                                                        Дикаин                                                                      СНз

_    н О  о

2 — N — с + НзС - (СНг)з - NH с                                СНз [ + NaCI + Н₂0

СНз                                                                                       О — CHz — N

I

СНз

Сульфацил-кислота                                                  Дикаин-основание

Кроме кофеин-бензоата натрия, к веществам двой­ных солей пуриновых алкалоидов относится эуфиллин. Эуфиллин по химической структуре представляет со­бой теофиллин с 1,2-этилендиамином. В кислой и даже слабощелочной среде может выпадать в осадок тео­филлин.

Rp.: Infusi herbae Leonuri 10,0:200 ml Euphyllini 3,0

M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Органические кислоты настоя пустырника взаимо­действуют с эуфиллином с образованием осадка тео- филлина.

25.2.1.3.        Осадки соединений тяжелых

и щелочноземельных металлов.

Соединения тяжелых металлов (алюминий, ртуть, серебро, свинец, цинк) могут образовывать осадки с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами и азотистыми основаниями, .натриевыми солями производных бар­битуровой кислоты и сульфонамидных препара-

тов„.Осадки могут образовываться в результате об- кенлых реакций между солями тяжелых металлов.

Rp.: Solutionis Aethacridini lactatis 1:500 Aquae Plumbi aa 100 ml M. D. S. Примочка

Вода свинцовая состоит из 2 частей раствора ос­новного свинца ацетата и 98 частей воды и облада­ет щелочной реакцией среды. При взаимодействии с этакридина лактатом образуется осадок этакридина основания.

К группе солей щелочноземельных металлов от­носятся кальция хлорид и магния сульфат. Кальция хлорид несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут осаждаться нераст­воримые или труднорастворимые соли кальция); с солями свинца, серебра (могут образовываться не­растворимые хлориды); с барбиталом натрия — мало­растворимая кальциевая соль барбитала.

Rp.: Infusi herbae Leonuri ex 10,0:200 ml Calcii chloridi 20,0 Natrii salicylatis 5,0 M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь

При взаимодействии кальция хлорида и натрия салицилата образуется осадок кальция салицилата:

2C₆H₄OHCOONa + СаС1₂ — Са (С₆Н,ОНСОО)₂ + 2NaCI

 

 

Са + 2№С1

 

2

Натрия салицилат             Кальция салицилат

Rp.: Solutionis Calcii chloridi 10 %

Solutionis Magnii sulfatis 5 % aa 100 ml •

M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Выпадает осадок кальция сульфата:

СаСЬ + MgS0,-*CaS0₄{ + MgCh

Rp.: Codeini phosphatis 0,2 Natrii bromidi 8,0 Glucosi 10,0

Solutionis Calcii chloridi 10 % 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

В результате взаимодействия кальция хлорида и кодеина фосфата образуется осадок кальция фосфата:

2C₎₈H₂₁0₃N-H₃P04 + CaC]₂^2C,₈H₂,03N-HCH-CaHP0₄l

Кодеина фосфат                                                                               Кодеина гидро­

хлорид

Если кодеина фосфат заменить кодеином, то осадок не образуется.

25.2.2.     Гидролиз органических веществ

Известно, что сложные эфиры взаимодействуют с водой с образованием кислоты RCOOH и спирта или фенола R‘OH.

RCOOR' + НгО** RCOOH + R'OH

В качестве примера представлены следующие ре­цепты:

Rp.: Atropiui suliatis 0,й5                            . . .

Natrii tetraboratis 0,5

Aquae destillatae 10 ml

M. D. S. По 2 капли в левый глаз

. В щелочной среде атропина сульфат гидролизует­ся «а троиин и кислоту троловую:

iJO

Н₂С----- СН----------- сн₂                о

СНз ^^СН—О—С-С ^ + н₂0 Н₂С           СН       СН₂      СН₂ОН

Атропин

							о
			-сн-		-сн2
	н2с-
	н2с-

 

 

По согласованию с «рачом натрия тетраборат це­лесообразно-заменить кислотой борной.

Препараты сердечных-гл-нкозидов в кислой и ще­лочной 'средах_г а «также» в присутствий окислителей

неустойчивы может раскрываться лактонное кольцо молекулы гликозида с образованием неактивных «ли малоактивных веществ. Эта реакция проходит без ви­димых внешних проявлений.

Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6,0 180 ml Liquoris Ammonii anisati 4 ml Natrii hydrocarbonatis 3,0

-                 M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются сердечные глико- зиды из настоя травы горицвета.

Физико-химическими и биологическими методами доказано, что в инъекционных растворах строфан­тин К совместим с панангином, гексозофосфатом, ге­парином, димедролом, коразолом, эуфиллином и глю­козой. В комплексной фармакотерапии кардиальной недостаточности они могут вводиться внутривенно ка­пельным путем (20 капель в минуту). В растворе со­става: 1 мл 0,05 % раствора строфантина К, 10 мл 2,4 % раствора эуфиллина, 20 мл 20 % раствора глю­козы при хранении в течение 1 нед появляются про­дукты щелочного гидролиза гликозида.

Бензилпенициллина калиевая соль является произ­водным тиазолидина, содержащим очень нестойкое Р-лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизует­ся под действием кислот, щелочей, фермента пени- циллиназы и других веществ.

Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 3 % 10 mi Benzylpeniciilini-kalii 200 000 ED M. D. S. По 3 капли 3 раза в день в нос

Бензилпенициллин инактивируется на 30—40 % че­рез 4 ч.

Бензилпенициллин разрушается также при сочета­нии с окислителями, солями тяжелых металлов, эта­нолом. В жидких лекарственных формах и мазях бен­зилпенициллин несовместим с глицерином, нафтала­ном, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адрена­лина гидрохлоридом, эфедрина гидрохлоридом, йодом, йодидами.

25.2.3.     Выделение газов

_ Несовместимость, обусловленная выделением газо­образных веществ, встречается, как правило, в еле-

дующих случаях: 1) соль слабой летучей кислоты сочетается с относительно сильной кислотой; 2) соль слабого летучего основания выписана в прописи вме­сте с относительно сильным основанием; 3) между выписанными веществами протекают некоторые окис­лительно-восстановительные реакции.

Слабыми кислотами, из солей которых могут вы­деляться газы, являются азотистая, тиосерная и уголь­ная кислоты. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются соответственно окси­ды азота, диоксиды серы или углерода.

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,3 Natrii nitritis 1,2 Aquae destillatae 180 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Выпадает осадок основания папаверина. Раствор окрашивается в желтый цвет, выделяются оксиды азота.

 

СН₂- HCl + 2NaNO_a

 

 

Na₂S₂0₃ + 2HC1 —2NaCI + S0₂f + SJ

На этой реакции основано лечение чесотки (ме­тод М. П. Демьяновича). Поэтому комбинацию 60% раствора натрия тиосульфата и 6 % раствора кислоты хлороводородной относят к условной несовместимости.

Кальция и натрия карбонаты несовместимы с кис­лотами более сильными, чем угольная. Например:

СаСОз + 2НС1 — СаСЬ + Н₂0 + C0₂f

Водорода пероксид неустойчив в щелочной среде, разлагается с выделением кислорода:

2Н₂0₂ —2Н₂0 + 0₂f

Поэтому он несовместим со щелочами, карбона­тами, боратами и другими веществами, имеющими щелочную реакцию среды.

Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под воздействием щелочей газообразные вещества, являются аммиак и его соединения с фор­мальдегидом — гексаметилентетрамин.

Rp.: Acidi ascorbinici 1,2

Solutionis Hexamethylentetramini 3 % 180 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида.

25.2.4.         Окислительно-восстановительные реакции

На возможность нежелательных окислительно-вос­становительных реакций указывалось при описании технологии водных растворов, пилюль, инъекционных растворов и глазных капель.

Водные растворы калия перманганата и серебра нитрата рекомендуется процеживать или фильтровать не через вату или бумагу, а через стеклянные фильт­ры. При изготовлении пилюль с этими веществами используют в качестве вспомогательных веществ вме­сто растительных порошков и экстрактов глину белую, бентонит или смесь глины белой и бентонита. Раство­ры для инъекций и глазные капли с кислотой аскор­биновой, сульфацил-натрием и другими восстанови­телями стабилизируют антиоксидантами: натрия суль­фитом, натрия метабисульфитом и др.

Окислительно-восстановительное разложение кис­лоты аскорбиновой при взаимодействии с эуфилли- ном в порошках рассматривалось выше.

Калия перманганат несовместим с большинством органических лекарственных веществ. В кислой среде его окисляющее действие основано на переходе мар­ганца: Мп⁷⁺—*Мп²⁺ (окислительный потенциал+ -j- 1,52 в). В нейтральном и щелочной средах Мп⁷⁺ восстанавливается до Мп⁴⁺ с выделением бурого осад­ка МпОг.

. Калия перманганат несовместим с натрия нитри­том (окисление в нитрат), кислотой хлороводород­ной и ее солями (образование свободного хлора), бромидами (окисление до свободного брома), йоди­дами (выделение свободного йода), водорода перок­сидом (выделение кислорода в кислой среде). Он окис­ляет этанол в альдегид уксусный и кислоту уксусную, глицерин — в смесь муравьиной, пропионовой, тартро- новой и угольной кислот. При растирании калия пер­манганата с серой, глицерином, этанолом, танином, маслами, сахаром, активированным углем и другими органическими веществами может произойти даже взрыв.

Водорода пероксид является также сильным окис­лителем (окислительный потенциал + 1,66 в). Подоб­но калия перманганату, он несовместим со многими органическими веществами — танином (выделение кислорода), этанолом (медленное окисление в альде­гид уксусный и кислоту), веществами щелочного ха­рактера.

По сравнению с калия перманганатом и водорода пероксидом йод является более слабым окислителем (окислительный потенциал +0,58 в). Йод несовме­стим с кислотой аскорбиновой (окисление), натрия тиосульфатом (образование натрия тетратионата), аммиаком (образование нерастворимого и взрывча­того йодистого азота), эфирными маслами (возмож­ность вспышки), формальдегидом (окисление до кис­лоты муравьиной). G солями-ртути, серебра и свинца образуеттруднорастворимые осадки йодидов. С- со­лями-алкалоидов и других азотсодержащих органиче­ских -веществ взаимодействует е образованием мало- растворимых соединений.

Ртути амидохлорид восстанавливается резорцином,- ' фенолом и‘ другими восстановителями. Ртути оксид

желтый разлагается де ртути* металлической на свету или яри растирании с восстановителями.

Rp.: Hydrargyri amidochloridi Zinci oxydi aa 2,0 Resorcini Lanolini

Vaselini aa 10,0

M. D. S. Для смазывания кожи

При растирании ртути амидохлорида, цинка окси­да и резорцина с частью расплавленной основы с по­следующим добавлением остального количества основы мазь вскоре темнеет (образуется ртуть метал­лическая и продукты окисления резорцина). Окис­лительно-восстановительную реакцию можно замед­лить, если ртути амидохлорид и цинка оксид смешать с частью основы, резорцин — с другой частью основы и обе части осторожно перемешать.

Натрия нитрит несовместим с кислотами и вещест­вами, создающими кислую реакцию среды, в том чис­ле солями некоторых алкалоидов, аммония хлоридом и др. (разложение с выделением окислов азота), йоди­дами (выделение йода).

Легко окисляются фенолы (фенол, резорцин) и вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, физостигмина салицилат, танин, морфин, апоморфин и др.).

В присутствии веществ с щелочной реакцией сре­ды (натрия тетраборат, сульфацил-натрий, натрия гидрокарбонат и др.) адреналин легко окисляется с изменением окраски раствора от желтой до бурой.

Несовместимость кислоты аскорбиновой обуслов­лена ее свойствами сильного восстановителя и силь­ной кислоты (pH 1 % раствора 2,6). Она окисляется йодом, цианкобаламином, кислотой фолиевой й др. Кислота аскорбиновая несовместима с гексаметилен- тетрамином (разложение гексаметилентетрамина на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением углерода диоксида), бензоатами и салици­латами (осаждение труднорастворимых бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфо- намидов (осаждение нерастворимых барбитуратов и сульфонамидов), натрия тиосульфатом и нитри­том (разложение этих веществ).

Тиамин (витамин Bi) в нейтральных и щелочных растворах несовместим с окислителями. Может раз­
лагаться в растворах никотинамидом и кислотой нико­тиновой; окисление тиамина кислородом воздуха зна­чительно ускоряется в присутствии рибофлавина. Разлагается восстановителями — глюкозой, натрия сульфитом и др.

Цианкобаламин (витамин Bi₂) несовместим с окис­лителями (водорода пероксид, калия перманганат и др.), восстановителями (натрия биосульфит, хлорал­гидрат, цистеин и др.), тяжелыми металлами.

Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин Вг), эргокальциферол (витамин D2), токоферола ацетат (витамин Е ацетат).

Легко окисляются амидопирин, анальгин. При окислении амидопирина образуются неактивные окра­шенные в сине-фиолетовый цвет соединения. Антипи­рин с натрия нитритом образует в кислой среде нитро- зоантипирин, окрашенный в зеленый цвет.

Rp.: Analgini

Kalii iodidi aa 1,0 Iodi      0,5

Lanolini

Vaselini aa 10,0

M. D. S. Для смазывания руки

Мазь быстро обесцвечивается за счет окислитель­но-восстановительной реакции йода с бисульфитной группой в молекуле анальгина. При этом сера (IV) переходит в серу (VI).

Rp.: Kalii permanganatis 3,0 Spiritus aethylici Aquae destillatae aa 30 ml M. D. S. Для смазывания кожи

Данная пропись является примером рациональной комбинации, в которой специально предусмотрено взаимодействие компонентов лекарственного препара­та. Препарат предложен для лечения эритематозной волчанки. Калия перманганат окисляет этанол:

ЗСН3СН2ОН + 2КМп0₄------------ ►ЗСНзСНО + 2 КОН + 2МпО_г + 2Н_аО

ЗСНзСНО + 2КМп0₄------------ ►гСНзСООК + СНзСООН + 2МпОг +

+ Н₂0

с выделением бурого осадка марганца диоксида.

Представляет интерес американская компьютерная система по выявлению и предупреждению взаимо­действия лекарственных средств на базе аптеки. В па­мяти компьютера находятся данные о 2000, зафикси­ровано 1004 комбинации лекарственных средств (по­тенциально опасных). Если комбинация относится к взаимодействиям первого класса (немедленное прояв­ление, сильная реакция), то фармацевт должен свя­заться по телефону с врачом. Если взаимодействие относится ко второму классу (отдаленная реакция), то фармацевту следует сделать предупредительную запись и внести предложения по изменению назначе­ния. Эти документы оставляют в рецептурной короб­ке врача.

Примером современного подхода к предупрежде­нию несовместимости является стабилизация порош­ков, содержащих кислоту ацетилсалициловую, димед­рол, кислоту аскорбиновую и кальция лактат («Анти­гриппин»), В результате взаимодействия кислоты аскорбиновой с димедролом и кальция лактатом порош­ки при хранении отсыревают и изменяют окраску. При добавлении аэросила порошки пригодны для при­менения в течение 2 мес. Путем раздельного грану­лирования кислоты аскорбиновой и остальных компо­нентов удалось продлить срок годности «Антигрип­пина» в форме таблеток до 1 года.

Кроме того, целесообразно распространить на все лекарственные формы запрещение изготовления инъек­ционных растворов при отсутствии данных о хими­ческой, совместимости входящих ингредиентов (приказ Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г.).

Развитие исследований в области фармацевтиче-

1ске^несовместимости связано с углубленным изуче­нием сущности, количественной характеристики и биа- фармацевтической оценки процессов взаимодействия лекарственных и вспомогательные веществ. В этих исследованиях должны использоваться современные физико-химические методы анализа (спектрофотомет- рия, различные виды хроматографии и т. д.). Особое внимание следует уделять изучению совместимости многокомпонентных смесей инъекционных растворов, применяемых при интенсивной терапии различных заболеваний. Для преодоления фармацевтической не­совместимости необходимо разрабатывать новые спо­собы их преодоления, использовать более эффективные

стабилизаторы, эмульгаторы, растворители, специаль­ные упаковки и т. д.

Контрольные вопросы

1.   Какова сущность понятий: фармацевтическая несовместимость; фармакологическая несовместимость; нерациональные прописи; потенциальная несовместимость?

2.    Какие причины обусловливают возникновение несовместимости?

3.    Каковы обязанности провизора-технолога при поступлении ре­цепта, содержащего несовместимые ингредиенты?

4.    Как классифицируют несовместимость? Приведите примеры каждого вида несовместимости.

5.    В каких случаях нерастворимость лекарственных веществ рас­сматривается как несовместимость? Приведите примеры.

6.    Каким образом можно предотвратить несовместимость, обус­ловленную несмешиваемостью ингредиентов? Приведите при­меры.

7.    Каковы причины отсыревания и расплавления сложных по­рошков? Приведите примеры.

8.    Каким образом классифицируют химическую несовместимость? Приведите примеры каждого вида.

9.    Каковы причины образования осадков в жидких лекарствен­ных формах? Приведите примеры.

10.   В каких случаях несовместимость обусловливается выделением газообразных веществ? Приведите примеры.

11.    Какие факторы влияют на совместимость или несовместимость ингредиентов в сложных препаратах? Приведите примеры.

12.   Какими способами можно предотвратить несовместимость? Приведите примеры.

13.   Каковы основные направления развития исследований в об­ласти фармацевтической несовместимости?

Глава 26

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ГОМЕОПАТИИ (FORMAE MEDICAMENTORUM HOMEOPATICAE)

26.1.    ТРИ ПРИНЦИПА ГОМЕОПАТИИ.

КРАТКАЯ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Гомеопатия (от греч.—homoios — подобный, тот же самый, pathos — болезнь) — система лекарствен­ного лечения, основанная на неподтвержденном нау­кой принципе «подобное излечивается подобным». В соответствии с этим в гомеопатии первый принцип — использование малых доз веществ, которые в боль­ших дозах вызывают у здоровых людей явления, сход­ные с признаками болезни («Similia similibus curan- tur»). Второй принцип—необходимость испытания действия веществ в больших, порой токсических до­зах, на здоровых людях для выявления вызываемых ими болезненных симптомов. Третий принцип заклю­чается в том, что при больших разведениях веществ в растворах или при растирании их с сахаром молоч­ным якобы происходит «динамизация», «потенциро­вание» действия лекарственных веществ с появлением в них особых скрытых сил. Поэтому для лечения при­меняют очень малые дозы лекарственных средств («закон малых доз»).

Основателем гомеопатии является Самуэль Фрид­рих Ганеман. Он родился в 1755 г. в Саксонии, от­личался большими способностями, жаждой знаний, любознательностью и пытливостью. После оконча­ния Лейпцигского университета Ганеман работал вра­чом в разных городах Германии. У него было несколь­ко конфликтов- с властями из-за того, что в наруше­ние принятого законодательства он сам приготовлял и отпускал лекарственные препараты. Ганеман изучил сочинения Гиппократа, Диоскорида, Корнелия Цель­са, Галена, Ибн Снны. У некоторых древних авторов Генеман встретил указания на применение лекарствен­ных средств по принципу подобия. Например, Гип­пократ писал: «Врачует больного его природа, врач должен помогать, болезнь производится подобным и подобным же больной восстанавливает свое здоровье». Основные принципы гомеопатии Ганеман сформулиро­вал в 1796 г., а в 1810 г. он изложил свою концепцию в книге «Органон врачебного искусства». Ганеман, будучи приват-доцентом Лейпцигского университета, читал лекции по гомеопатии студентам и врачам. Га­неман умер в 1843 г.

В России гомеопатия получила известность в пер­вой четверти XIX в. Однако передовые представи­тели русской медицины, в том числе Н. И. Пирогов, А. П. Нелюбин, А. А. Иовский, а также большинство русских врачей относились к гомеопатии резко отри­цательно. Av П. Нелюбин писал: «Учение Гаиемана подвергалось строгой, жесткой и опровергательной критике, каковую участь и заслуживало совершен- Г'*ю по непозволительному порицанию ученой медици- яы и по своим, нелепым, преувеличенным и слишком односторонним умозрениям».

26.2.    РУКОВОДСТВО «ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА»

Структура рецепта

Для регламентации номенклатуры и качества гоме­опатических средств в гомеопатических аптеках на­шей страны в качестве Фармакопеи используется кни­га «Гомеопатические лекарственные средства» (1967), которая является переводом немецкого издания «Ру­ководства по изготовлению гомеопатических лекарств» Вильмара Швабе (1950). Руководство В. Швабе ис­пользуется гомеопатическими аптеками более чем в 70 странах Европы и Америки. Однако в нашей стра­не это руководство не санкционировано, т. е. оно не разрешено и не запрещено Минздравом СССР.

Руководство. «Гомеопатические лекарственные средства» состоит из следующих разделов: введения, общей части, гомеопатической фармации (техноло­гия гомеопатических лекарственных средств, общие методы исследования гомеопатических лекарственных препаратов) и специальной части (основные и допол­нительные средства). Арсенал гомеопатических лекар­ственных средств насчитывает 2000 наименований. В специальную часть руководства включено 514 средств, из них применяется около 300.

Гомеопатические препараты готовят из растений (около 78%), химических соединений (около 14%), а также объектов животного происхождения (около 6%). Гомеопаты подчеркивают важность изготовле­ния большинства препаратов из свежесобранных растений, только что убитых насекомых или свежепо- лученного секрета животных. Только 179 препаратов были включены в ГФ VIII, IX и X, например цинка сульфат, камфора, кислота соляная, мята и др. Не­которые средства являются специфически гомеопати­ческими (например, графит, жаба, сепия) или отно­сятся к числу импортных или исключенных из номенк­латуры и снятых с производства. Во многих случаях название гомеопатических средств в руководстве да­ется по устаревшей номенклатуре XVI11, XIX вв.

Рецепты на гомеопатические средства отличаются некоторыми особенностями (обращение «Rp.» отсутст­вует; название препарата пишется на латинском язы­ке в именительном падеже; обозначается концентра-

 

ция (разведение) средства, но количество препара­та не указывается, обозначается лекарственная форма (исходные эссенции и настойки обозначают перечерк­нутым овалом 0).

Когда больному прописывают несколько лекарст­венных форм, перед наименованием пишется порядко­вый номер.

 

Calendula

Наружное

20 капель на полстакана кипя­ченой воды для обмывания раны

Ung Belladonna

Для смазывания кожи вокруг раны

 

 

На этикетках отпускаемых препаратов из гомеопа­тических аптек их названия пишутся на латинском языке, но в русской транскрипции, например тартарус эметикус, гепар сульфурис, меркуриус солюбилис и т. д.

Гомеопатические аптеки имеют свою печать (рис. 26.1).

26.3.     КОНЦЕНТРАЦИИ И ДОЗЫ

ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Концентрации (разведения, потенции), в которых готовят и используют гомеопатические средства, обоз­начают по десятичной и сотенной шкале. Сотенные разведения обозначают арабскими цифрами, а деся­тичные — цифрами с косым крестом — 1 х, 2 х, 3 х и т. д. (табл. 26.1).

Для внутреннего применения обычно гомеопати­ческие средства назначают в количестве 5—8 капель или гранул 3—4 раза в сутки. В большинстве случаев каплями дозируют жидкости, которые приготовлены на 45 % этаноле, содержащие в 1 г около 50 капель. Поэтому в 5 каплях разведения 1 х содержит­ся 0,01 г, а в средней суточной дозе около 0,05 г гоме­опатического средства.

Современные врачи гомеопаты, воспитанники со­ветских медицинских вузов, отвергают некоторые оши­бочные представления, которые господствовали в ме­дицине XVIII, XIX вв., а также идеалистические и ви­талистические взгляды того времени. В частности, ут­верждение Ганемана о том, что при разведении «про­исходит положительное возрастание силы лекарства, одухотворение его динамического свойства, истинное и изумительное раскрытие и олицетворение его духа» и т. д. В то же время гомеопаты по-прежнему при­меняют ряд препаратов в очень высоких разведениях. В руководстве Т. А. Гранниковой (1956) 27 препаратов назначают в разведениях 12 (Ы0 ) — чилибуха, игна- ция, колоцинт, бриония, ликоподий, сера, золота йодид и другие; 9 средств — в разведений 30 (ЫО^-60)— игнация, арника, хина, графит, серебра нитрат и др.

Необходимо учитывать повсеместное распростране­ние химических элементов. В воде, очищенной наи­более совершенным методом с помощью ионообмен­ных смол, концентрация примесей¹ алюминия, бора,

железа, кальция, меди, марганца, магния, мышьяка, свинца, фосфора, селена составляет 10“⁷ — 10^-8 %, т. е. гораздо больше содержания соответствующего гомеопатического средства в разведениях 6, 12, 30.

26.4.    ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ГАЛЕНОВЫЕ

ПРЕПАРАТЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

В руководстве «Гомеопатические лекарственные средства» арсенал галеновых препаратов и лекарст­венных форм представлен весьма ограниченно. Из га­леновых препаратов применяются только настойки, препараты из свежих растений и суммарные очищен­ные препараты. В виде жидких лекарственных форм применяются растворы и капли. Из твердых форм используются только порошки и гранулы. В качестве мягких — только мази и линименты (оподельдоки). Хаким образом, в руководстве отсутствуют инъекци­онные растворы, таблетки, глазные лекарственные формы, новогаленовые препараты и т.- д. В зарубеж­ной гомеопатической практике эти препараты и формы используются.

Изготовление гомеопатических препаратов и форм описано в девяти параграфах общей части руковод­ства.

26.4.1.     Суммарные (галеновые) препараты

Препараты из свежих растений. Гомеопатические галеновые препараты и жидкие лекарственные формы готовят не в массообъемной, а в весовой концентра­ции. Смесь выжатого из свежего растения сока и 90 % этанола гомеопаты называют эссенцией. Из све­жих сочных растений, дающих 60 % и более сока, готовят эссенции. Для этого мелко измельченные, пре­вращенные в кашицу растения или их части помеща­ют в салфетки или мешки из небеленой чистой ма­терии и тщательно отжимают под прессом. Получен­ный'сок смешивают-с равным по масее_: количеством 90 % этанола, сильно взбалтывают и " оставляют от­стаиваться на -8 сут,- затем фильтруют. - Приготовлен­ные таким образом эссенции должны быть совер­шенно прозрачными; - • • - - V •

Если растение содержит смолы, жирное масло и сок в количестве менее 60 %, то эссенции готовят из

т

одной части рассчитанного количества сока и двух частей 90 % этанола.

Настойки. Готовят из высушенного растительного сырья или свежих тканей животных. Берут 1 часть грубого порошка высушенного растительного сырья, смешивают ее в сосуде с 5 частями этанола (концент­рация этанола указывается в частных статьях), хо­рошо укупоривают и настаивают в течение 2 сут при частом взбалтывании. Затем массу перекладывают в перколятор и перколируют со скоростью 20 кап/мин. Если невозможно использовать метод перколяции, то настойки готовят методом мацерации, для чего 1 часть измельченного сырья заливают 10 частями этанола и оставляют на 8 сут при температуре 16 °С, ежед­невно взбалтывая. Затем жидкость сливают, массу отжимают прессом, обе жидкости смешивают, отстаи­вают в течение 8 сут и фильтруют.

Кроме того, настойки получают путем смешивания

2    частей эссенции и 8 частей 45 % этанола или 3 ча­стей эссенции и 7 частей 60 % этанола.

Смешиванием различных количеств настоек с 70 % этанолом получают спирты для наружного примене­ния.

26.4.2.     Жидкие лекарственные формы

Растворы водные. Растворяют 1 весовую часть лекарственного вещества в 9 или 99 весовых частях воды дистиллированной и раствор фильтруют. Приго­товляемые таким образом растворы соответствуют первому десятичному или первому сотенному разве­дению.

Растворы этаноловые. Растворяют 1 весовую часть лекарственного вещества в 9 или 99 весовых частях этанола. Получаются разведения 1 х и 1 соответст­венно. Концентрация этанола указывается в част­ных статьях.

Из эссенций, настоек, растворов в аптеках гото­вят жидкие разведения по десятичной и сотенной шкале на 45 % этанола.

Жидкие разведения из порошков (тритураций) готовят следующим образом. Берут 1 весовую часть тритурации лекарственного вещества в третьем со­тенном разведении и растворяют в 79 весовых час­тях воды, добавляют 20 весовых частей 90 % этано­ла и взбалтывают 10 раз в сосуде, наполненном на ²/з объема. Получается разведение 4 (четвертое со­тенное) . Если 1 весовую часть разведения 4 смешать с 99 весовыми частями этанола (взболтать 10 раз), то получается разведение 5. Следующие сотенные раз­ведения готовят смешением 1 весовой части преды­дущего разведения и 99 весовыми частями 45 % эта­нола.

Линименты (оподельдоки жидкие). Основу опо­дельдока готовят смешиванием 2 частей спирта мыль­ного, 1 части воды и 1 части 96 % этанола. Эту ос­нову затем смешивают с различными количествами (3%, 5%, 10%) настоек. Например, оподельдок Ле- дум содержит 10 % настойки багульника, оподельдок Рус — 5 % настойки сумаха ядовитого.

26.4.3.     Твердые лекарственные формы

Порошки (тритурации). В гомеопатии твердые ле­карственные формы применяются в виде растираний с сахаром молочным (тритураций). По сотенной шка­ле 0,1 г вещества в фарфоровой ступке растирают с 9,9 г сахара молочного, по десятичной шкале 1 г веще­ства растирают с 9 г сахара молочного. Растирая та­ким же образом 1 г первого сотенного разведения или 1 г первого десятичного разведения с 99 г или 9 г сахара молочного, получают второе сотенное или вто­рое десятичное разведения.

Согласно руководству «Гомеопатические лекарст­венные средства», каждую тритурацию готовят путем тщательного измельчения и смешивания вещества и сахара молочного в течение 1 ч.

Тритурации готовят также из жидкостей — раст­воров водных и этаноловых, при этом 2 капли раст­вора водного или 4 капли этанолового раствора рас­тирают с 9,9 г сахара молочного — получается первое сотенное или второе десятичное разведение. Тритура­ции из эссенций и настоек готовят следующим обра­зом: а) 2 части эссенции растирают с 99 частями са­хара молочного, получают первое сотенное или вто­рое десятичное разведение; б) 3 части эссенции ра­стирают с 99 частями сахара молочного и получают первое сотенное или второе десятичное (разведение

1    и 2 х); в) 1 часть настойки растирают с 99 частями сахара молочного (разведение 1 или 2 х).

Гранулы (пилюли, крупинки). Гранулы изготавли­вают из сахара (рафинад). Гранулы должны пол­ностью растворяться в воде дистиллированной. Для насыщения гомеопатическими разведениями они могут быть разной массы — от 0,002 до 0,5 г. Чаще исполь­зуются гранулы с массой от 0,022 до 0,033 г. Насыще­ние гранул производится следующим образом. В сосуд загружают гранулы из расчета на 1 кг гранул с мас­сой 0,022 каждая, берут 10 г соответствующего раз­ведения лекарственного вещества, добавляют 10 г .70 % этанола, плотно укупоривают и встряхивают в течение 10 мин вручную или 3—4 мин на специаль­ных устройствах. Гранулы сушат на воздухе, на де­ревянных перфорированных щитах, покрытых перга­ментной бумагой.

Гомеопатические порошки и гранулы обычно на­значаются сублингвально, что обеспечивает быстрое всасывание лекарственного вещества слизистой обо- -лочкой полости рта.

26.4.4.     Мягкие лекарственные формы

Мази. В качестве основ используются вазелин и ланолин. Мази готовят по общим правилам, изложен­ным в одноименной статье ГФ. Если нет указаний в частных статьях, то из несильнодействующих средств готовят мази 10% концентрации, из сильно- действующих— 5%. Некоторые мази готовят в иной концентрации.

В мазях, а также линиментах, спиртах и других формах для наружного применения принцип малых доз не используется.

Суппозитории. В качестве основы применяется масло какао. Суппозитории готовят путем смешива­ния основы с эссенцией или настойкой из расчета на

1     свечу 2 капли эссенции или 20 капель настойки, предварительно сгущенных с помощью выпаривания.

2в.5. МЕТОДЫ АНАЛИЗА ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ

-        ПРЕПАРАТОВ

В разделе. «Общие методы исследования гомео­патических препаратов» описано определение следую­щих показателей качества жидких - препаратов: плот- юность жидкости; содержание этанола, экстрактивных веществ, жирных , масел, алкалоидов, восстановите­лей', окраска эссенций, настоек и жидких разведе­ний; описаны также капиллярный и капиллярно-лю- минесцентный методы анализа жидких разведений.

Равномерность распределения лекарственного ве­щества в тритурациях определяют с помощью лупы или микроскопа. В низких разведениях можно опре­делить окраску, запах, вкус соответствующих лекар­ственных веществ. В некоторых случаях для проверки качества тритурации используют явление перекрис­таллизации лекарственных веществ из пересыщенных растворов. Величину частиц металлов и угля в триту­рациях измеряют под микроскопом.

* *

*

Существуют различные точки зрения на значение гомеопатии в современной медицине. Гомеопаты счи­тают, что применяемая ими терапия безопасна и не­редко эффективна, когда не приносят успеха обще­принятые методы лечения. Задача врача-гомеопата заключается в активизации защитных сил организма.

В 1988 г. французские ученые обнаружили, что при разведении растворов биологически активных ве­ществ в сочетании с энергичным перемешиванием или встряхиванием информации о биологической актив­ности передается воде по матричному принципу и сохраняется в ней долгое время за счет водородных связей, а также электрических и магнитных полей. Отчетливой и притом весьма специфической биоло­гической активностью способны обладать растворы, практически не содержащие ни одной молекулы био­логически активного вещества.

«Как несовместимы материализм и идеализм, аст­рономия и астрология, так же несовместимы научная медицина и гомеопатия» [Коган Д. А., 1964]. «Нель­зя допускать существования гомеопатии в атмосфере некоей замкнутости и загадочности. Следует, может быть, вновь вернуться к тщательной проверке гомео­патических лекарств и методов лечения. ...И если вдруг выяснится, что гомеопатия вообще способна помочь человечеству в сохранении здоровья, тогда восстановим ее полностью в правах» {Ванцян Э. Н., 1984]. Нам представляется более правильным второе высказывание.

При положительных результатах проверки клини­цистами гомеопатических препаратов следует разре­шить. противоречия в их номенклатуре, технологии, регламентации и монтроле качества. Должны быть проведены научные исследования, направленные на' пересмотр арсенала гомеопатических препаратов, обо­гащение его современными эффективными средствами, изыскание отечественных аналогов импортных средств. Ассортимент регламентированных в гомеопатии препа­ратов и форм следует расширить за счет инъекцион­ных растворов, глазных лекарственных форм, аэро­золей, таблеток, терапевтических систем и т. д. Эффек­тивность гомеопатических препаратов можно повы­шать путем использования современных вспомогатель­ных веществ — ВМС, ПАВ, растворителей, стабили­заторов, эмульсионных и гидрофильных основ для ма­зей и др. Требуется усовершенствовать процессы тех­нологии гомеопатических эссенций, настоек, гранул, капель и др.

Для изучения и контроля гомеопатических лекар­ственных средств в различных концентрациях (раз­ведениях) должны быть использованы современные чувствительные методы физико-химического анализа.

Неотложной задачей является исследование добро­качественности лекарственного и животного сырья, а также стабильности различных гомеопатических средств при хранении, в том числе тех, которые при­меняются в субмикроконцентрациях.

В результате научных исследований должна быть подготовлена и утверждена Минздравом СССР в установленном порядке Гомеопатическая фармакопея.

Контрольные вопросы

1.   В чем заключаются особенности гомеопатии как системы ле- 1ения?

2.   Каковы особенности ассортимента лекарственных форм и га­леновых препаратов, применяемых в гомеопатии?

3.    Какие особенности имеет рецепт на гомеопатическое средство?

4.    Каковы особенности приготовления гомеопатических галеновых препаратов и жидких лекарственных форм?

5.    Какие особенности характерны для технологии гомеопатических твердых и мягких лекарственных форм?

6.    Каковы особенности оценки качества гомеопатических средств?

7.    Какие причины обусловили возникновение гомеопатии?

8.    Каковы пути преодоления отставания гомеопатического лекар-

' ствоведения?

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на несомненные преимущества готовых лекарственных средств, большое количество лекарст­венных препаратов готовится в аптеках. Каждые шесть из десяти аптечных работников заняты изготовлением лекарственных.препаратов по индивидуальным пропи­сям, внутриаптечными заготовками и прочими опера­циями. Во многих странах мира разработаны типовые стандартизованные прописи, врачи выписывают по ним рецепты и больные получают серийно выпускаемые лекарственные средства.

Представление о неизбежности, а потому и допусти­мости нестабильности препаратов аптечного изготовле­ния нашло отражение в регламентации сроков их хра­нения в аптеке (от 1 до 10 сут). Нестойкость сдержи­вает закономерный процесс сокращения количества препаратов индивидуального изготовления и увеличе­ния доли препаратов серийного внутриаптечного произ­водства, тормозит рост производительности труда, противоречит тенденции централизованного изготовле­ния препаратов в крупных аптеках и снабжения ими сельских и других мелких аптек. В хозрасчетных апте­ках препараты серийного изготовления (внутриаптеч- ные заготовки) занимают в среднем около 15 % от общей рецептуры. Трудоемкость изготовления серийных аптечных препаратов в 3 раза ниже, чем затраты труда на индивидуально изготовляемые препараты, и в 3 раза выше, чем на готовые лекарственные средства.

Увеличению количества внутриаптечных заготовок препаратов способствует унификация индивидуальной рецептуры.

Причины нестойкости препаратов многообразны. В настоящее время различЗют химическую, физическую и микробиологическую-стабильность препаратов. Часто эти причины взаимосвязаны и взаимообусловлены. Со­временное состояние фармацевтической технологии.поз­воляет рассматривать нестойкость препаратов как их существенный недостаток, который можно устранить с помощью комплекса вспомогательных веществ, техно­логических приемов, упаковки и режима хранения.

Инъекционные растворы. Эти формы в аптеках лечебно-профилактических учреждений составляют до

80 % от общей рецептуры. Объемы изготовляемых рас­творов достигают 100—200 л/сут и более. Для инъек­ционных растворов из всех видов стабильности опре­деляющее значение имеет обеспечение химической устойчивости лекарственных веществ. Во ВНИИ фар­мации М3 СССР изучена возможность внутриаптечной заготовки инъекционных растворов. Экспериментально установлено, что- более 40 наименований растворов для инъекций, изготовляемых в аптеках во флаконах из нейтрального стекла под обкатку, имеют срок хра­нения до 1 мес.

Глазные капли. Принципы стабилизации инъек­ционных растворов успешно используются для повыше­ния устойчивости глазных капель, изготовляемых в ап­теках. Как отмечалось, многие глазные капли, изготов­ляемые в аптеке в асептических условиях вс флаконах под обкатку, устойчивы при стерилизации и хранении {до вскрытия герметичной упаковки) без добавления стабилизаторов. Регламентированные сроки хранения более 1 мес имеют стерильные растворы пилокарпина гидрохлорида, скополамина гидробромида, калия йоди­да и др. В течение 1 мес могут храниться стерильные растворы рибофлавина и его сочетания с аскорбиновой кислотой, глюкозой, цитралем, раствор фурацилина, димедрола, эфедрина гидрохлорида и др.

Растворы для внутреннего и наружного применения. Эти группы растворов, как правило, не требуют стериль­ности. Однако именно нестерильность является в боль­шинстве случаев причиной их нестойкости. Поэтому распространение способов стерилизации и стабилиза­ции инъекционных растворов и глазных капель на вод­ные растворы, применяемые внутрь и наружно, позво­ляет успешно решать задачу повышения устойчивости этих препаратов. Для повышения микробиологической стабильности жидких препаратов последние предло­жено консервировать нипагином, кислотой сорбиновой, а также использовать явления подавления жизне­деятельности микроорганизмов * растворах с высоким осмотическим, давлением. Предложено готовить кон­центрированные микстуры, которые бальной дозирует ' каплями. Ср ок годяоетн растворов кож но увеличить, -если хранить их в . холодильнике при . тем пературе 8—5 °С.,-«Например* 3 % раствор колларгола и 2 % раствор тфотдргола могут храниться в холодильнике в течение 1 мес.                                          

Химическую стабильность иношх .лекарственных ее-, ществ в растворах, изготовляемых в аптеках, можно повысить, если использовать в качестве раствори телей полиэтиленоксид-400, пропиленгликоль и др_;

Водные вытяжки. Водные вытяжки из лекарствен­ного растительного сырья (настои, отвары) являются одними из самых нестойких видов жидких препаратов. Основные причины нестойкости водных вытяжек — взаимосвязанные процессы — микробиологическая пор­ча, коагуляция экстрактивных высокомолекулярных соединений и коллоидов, химическая лабильность некоторых действующих веществ. Режим стерилиза­ции настоев и отваров еще не отработан: для предотвра­щения или замедления их микробиологической порчи добавляют консерванты (этанол, натрия бензоат, кислоту сорбиновую и другие, разрешенные к меди­цинскому применению) и вещества, создающие в растворах высокое осмотическое давление (например, сироп сахарный). Торможение процессов коагуляции ВМС и коллоидов достигается с помощью пептиза- торов. Универсальным способом стабилизации водных вытяжек, предотвращающим микробиологические, фи­зические и химические процессы, является изготовление их в виде сухих смесей', которые растворяются перед применением.

Суспензии и эмульсии. Ввиду физической неустой­чивости суспензий и эмульсий иногда неправильно считают, что их внутриаптечная заготовка возможна лишь на срок не более 3 сут. В настоящее время имеется ряд разрешенных для применения стабилизаторов, обеспечивающих не только стойкость суспензий и эмульсий в течение определенного времени, но и вос­становление их однородности после длительного хра­нения при непродолжительном взбалтывании.

Имеется много возможностей повышения устойчи­вости препаратов, изготовляемых в аптеках, поэтому нестойкость препаратов в принципе уже не может служить одним- из обоснований их аптечного произ­водства.

Сохранение аптечного производства обусловлива­лось еще одной причиной — индивидуальным подходом к больному («лечить больного, а не болезнь»).

Зарубежный опыт показывает, что индивидуализа­ция лечения может быть реализована с помощью готовых лекарственных препаратов с несколькими ва­риантами дозировок, детских лекарственных форм и т. д.

Современные требования к качеству лекарственных средств включают такие показатели, как безопасность (в том числе безопасный уровень- микробной контами­нации нестерильных препаратов)» терапевтическая эф­фективность, контролируемая скорость высвобождения лекарственных веществ, стабильность, комфортность и др. Аптечная технология лекарственных форм не может в полной мере обеспечить эти требования. Кроме того, обеспечение качества и контроля сложных много­компонентных препаратов, изготовляемых в аптеке, часто затруднено.

Если отечественная промышленность готовых ле­карственных средств получит надлежащее развитие, то индивидуальное изготовление лекарственных пре­паратов может быть сведено к минимуму.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ХРОНОЛОГИЧЕСКАЯ ТАБЛИЦА

(ПО L. KROWCZYNSK1^[22] И Ю. А. ШИЛИНИСУ^[23])

25—22-й вв. до н. э..                                    В шумерских клинописных текстах

(на глиняных табличках) содер­жались перечни лекарственных средств, а также сведения о спосо­бах их'изготовления и применения. 21-й в. до н.э.                                                        В Вавилонии составлялись перечни ле­

карственных средств, медицинские пособия по типу: «Если у человека имеются какие-то признаки болез­ни, изготовь то-то и таким-то об­разом».

11—15-й вв. до н. э.                                    В Китае была создана древнейшая

фармакопея мира «Трактат о кор­нях и травах Шень-Нуна», содер­жащая описание 365 лекарств *           растительного, животного и мине­

рального происхождения ок. 1550 г. до н. э.           В Египте составлена «Книга приготов­

ления лекарств для всех частей те­ла» (папирус Эберса). В ней со­держится 900 прописей настоев, отваров, линиментов, лечебных вин, кашек, пилюлей, суппозиториев и других лекарственных форм.

4—3-й вв. до н. э.                                          Великий древнегреческий врач Гиппо­

крат (ок. 400 — ок. 370 гг. до н. э.) систематизировал показания к применению лекарственных средств древней медицины. В «Сборнике Гиппократа» описаны порошки, ле­пешки, настои, отвары, взвеси, ма­зи, пластыри, суппозитории, каш­ки, припарки, соки, окуривания и другие лекарственные формы.

1-й в. до н. э.                                                  Древнеримский врач Диоскорид Педа-

ний в сочинении «О лекарствен­ных средствах» описал более 900 применявшихся в то время лекар­ственных средств.

В древнем Риме Плииий Старший .

„.............................. _ (23—79) ли «Естественной .истории»

и Авл Корнелий Цельс в сочине­нии «О медицине» описали изготов­ление и применение лекарственных средств.

э.                                   Древнеримский врач Гален (129 — ок.

201) разработал принципы лечеб­ного и профилактического назна­чения лекарственных средств, опи­сал все лекарственные формы, применявшиеся в то время, и спо­собы изготовления лекарственных препаратов.

Открылась первая аптека (в Багдаде).

X вв.                              Арабский медик и алхимик Джабир

Ибн Хайян (Гебер) (ок. 721- ок. 815) обобщил разрозненные сведения по алхимии.

Арабский врач и философ, математик и астроном Кинди (аль-Кинди, ок. 800—870) написал труды о из­готовлении и дозировке лекарствен­ных препаратов

Персидский врач А. Мансур составил трактат об основах лекарствоведе­ния в 10 книгах, впервые описал применение дистиллированной во­ды для фармацевтических целей.

Иранский врач, ученый и философ Ар Рази (865—925) классифици­ровал минеральные, растительные и животные вещества, описал опе­рации плавления, декантации, фильтрации, вываривания, дистил­ляции, сублимации, растворения, коагуляции.

Среднеазиатский ученый, философ и врач Абу Али Ибн Сина (Авицен­на) (980—1037) в «Каноне врачеб­ной науки» систематизировал све­дения по изготовлению и примене­нию лекарственных препаратов.

Ректор Салернской медицинской шко­лы Николай составил «Антидота- рий», в котором использовал весо­вую систему дозирования лекар­ственных препаратов (гран, .скру­пул, драхма, унция).

Армянский врач Амирдовлат Амасиа- ци (ум. в 1496 г.) в книге «Ненуж­ное для неучей» описал методы из­готовления, хранения и примене­ния лекарственных препаратов.

Немецкий врач и естествоиспытатель Парацельс (Филипп АуреОл Тео­фраст Бомбаст фон Гогенгейм (1493—1541) основал ятрохимию (иатрохимию) и фармацевтиче­скую химию, развил представле­ния о действующих началах.

В Московском Кремле учреждены пер­вая в стране так называемая ца­рева аптека для обслуживания царской семьи и Аптекарский при­каз — медицинский администра­тивный орган.

Открыта первая в Москве аптека «для всякого чина людей».

Петр I издал указ об открытии в Моск­ве частных аптек.

Издана первая в России военная фар­макопея.

Издана первая государственная граж­данская фармакопея России на ла­тинском языке.

Издан 4-томный труд отечественного врача Н. М. Амбодика-Максимо- вича (1744—1812) «Врачебное ве- ществословие»

Немецкий фармацевт Ф. Сертюрнер (1783—1841) выделил из опия морфин.

Опубликован труд профессора Петер­бургской медико-хирургической академии А. П. Нелюбина (1785— 1858) «Фармакография, или хими- ко-врачебные предписания, приго­товления и употребления новей­ших лекарств».

Опубликовано сочинение профессо­ра Московского университета А. А. Иовского (1796—1857) «На­чертание фармации», представ­ляющее собой не только учебное руководство, но и научный труд, внесший большой вклад в фарма­цевтическую науку XIX в.

У. Брокдон (1777—1854) запатентовал способ получения таблеток из по­рошка.

Хирург Из' Лиона Ч. Правац (1791 — 1853) сконструировал шприц.

Виедрение желатннно-глицершювой ос­новы, для изготовления суппозито­риев;

Профессор фармакологии в Берлине О. Либра-йх (1839—1903) повтор­но. внедрил ланолин как основу для мазей.

Французский ученый Л. Пастер (1822— 1895) сделал доклад в Парижской академии наук, в котором сообщил, что причинами инфекционных забо­леваний являются болезнетворные микроорганизмы. Этот доклад зна­меновал начало «бактериологиче­ской эры» в медицине.

1882 гг.                            Английский врач С. Рингер (1834—

1910) предложил раствор, заме­няющий кровь («Раствор Ринге- ра»). Это был первый физиологиче­ский раствор, нашедший мировое применение в медицине и исполь­зуемый вплоть до настоящего вре­мени.

-1885 г.                              Отечественный бактериолог Л. Л. Гей-

денрейх (1846—1920) ввел в бакте­риологическую практику автоклав.

Петербургский фармацевт профессор А. В. Пель (1850—1908) впервые разработал способ изготовления инъекционных растворов с приме­нением методов асептики и анти­септики, изобрел ампулы, г.   Э. Дитерих (1840—1904) предложил

суппозитории с глицерином, г.  Фабрикант из Целле В. Беркефельд.

(1836—1897) предложил керамиче­ские свечи для фильтрования, г.             Г. Зали (1856—1933) предложил спо­

соб получения растворимых в ки­шечнике желатиновых капсул (с помощью формальдегида), г.     Профессор Л. Ф. Ильин (1871 —1937)

представил диссертацию «О спрес­сованных медикаментах или таб­летках», первое в России исследо- . вание, посвященное таблеткам.

г.                                       Австрийский физико-химик Р. Жигмон-

ди (1865—1929 г.) и Бахман изго товили мембранные фильтры из сложных эфиров целлюлозы.

г.                                       Советский инженер Г. И. Лаппа-Стар-

женецкий запатентовал способ суб­лимационной сушки.

г.                                       М. О. Корниз и И. В. Вишнепольский

предложили готовить жидкие ле­карственные препараты с помощью бюреточной системы, г.         Опубликован учебник «Технология ле­

карственных форм с кратким очер­ком технологии галеновых препа­ратов» профессора И. А. Обергар- да.

1931    г.                                       Э. Ротхайм запатентовал приспособле­

ние для разбрызгивания с помощью упаковки высокого давления — прототип современных аэрозолей.

1932    г.                                       Датская фармацевтическая фирма

«Ферросан» запатентовала способ получения пилюль капельным мето­дом.

1941    г.                                       В Массачусетском институте (США)

применен способ радиационной сте­рилизации.

1942    г.                                       В фармакопею США включен биологи­

ческий метод определения пиро­генных веществ.

1945 г.                                         К. С. Сван предложил метилцеллюлозу

в качестве пролонгатора для глаз­ных капель.

1952 г.                                         Впервые применены спансулы.

1956 г.                                         Б. К. Грин и Л. Шлейхер запатентова­

ли способ получения микрокапсул методом коацервации.

1961 г.                                         Японские фармацевты К. Секигухи и

Г. Оби впервые разработали твер­дые дисперсные системы.

1963 г.                                         В Британскую фармакопею включен ме­

тод стерилизации смесью этилена оксида и углерода диоксида.

1965 г.                                         А. Бангхэм получил липосомы.

1970 г.                                         А. Зафарони (США) сформулировал

концепцию новой лекарственной формы — терапевтической систе­мы.

1973    г.                                       Т. Хигухи запатентовал способ получе­

ния лекарств с контролируемым вы­свобождением лекарственных ве­ществ под влиянием осмотического давления.

1974    г.                                       В США выпущены глазные пленки

пилокарпина «Окусерт».

1976 г.                                         В США изробретено приспособление

для длительных инфузионных вли­ваний (без госпитализации боль­ного).

1978 г.                                        Д. Эйлани разработал офтальмологи­

ческий стержень на основе акри­лового полимера.

1980 г.                                         В Фармакопею США XX издания вклю­

чен лимулус-тест для определения пирогенов в парентеральных препа­ратах.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие. — Т. С. Кондратьева...................................               3

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ.................................................................................. 5

Глава 1. Основные понятия; и методология предмета. —

Т. С. Кондратьева.......................................................... 5

Глава 2. Краткий очерк истории технологии лекарственных

форм. — Ю. И. Зеликсон................................................. 17

Глава 3. Биофармация как теоретическая основа технологии

лекарственных форм. — J1, А. Иванова............................. 36

Глава 4. Государственное нормирование производства лекар­ственных препаратов. — Т. С. Кондратьева .... 44 Глава 5. Лекарственные средства и вспомогательные веще­ства. — Т. С. Кондратьева................................ 70

Глава 6. Классификация лекарственных форм. — Т. С. Кон­дратьева          ... 110

Глава 7. Дозирование в технологии лекарственных форм. —

JI. А. Иванова............................................................... 122

ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ.................................. 134

Глава 8. Порошки. — JI. А. Иванова....................................... 134

ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ................................... 157

Глава 9. Жидкие лекарственные формы, их характеристика.

Дисперсионные среды. — Т. С. Кондратьева ... 157 Глава 10. Растворы водные. — Т. С. Кондратьева .... 174 Глава 11. Стандартные растворы и их разбавление.—

Н. А. Куприна................................................................ 192

Глава 12. Технология жидких лекарственных препаратов (микстур) £ использованием бюреточной систе­мы.— J1.A. Иванова     196

Глава 13. Растворы неводные. — Н. А. Куприна....................... 206

Глава 14. Капли. — 10. И. Зеликсон....................................... 222

Глава 15. Растворы высокомолекулярных соединений

(ВМС).— Л. А. Иванова                                                 227

Глава 16. Растворы защищенных коллоидов. Суспензии.

Эмульсин.—Л. А. Иванова                                              232

Глава 17. Настои и отвары. — Т. С. Кондратьева .... 251

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ............................................... 277

Глава 18. Мази. — Я. А. Куприна............................................................. 277

Глава 19. Суппозитории. -- Л. А. Иванова........................................... 312

. Глава 20. Пилюли. — Л. А. Иванова....................................................... 325

СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ИЗГОТОВЛЯЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ            .333

Глава 21. Создание условий асептики и методы стерилизации, используемые в технологии лекарственных форм. —

Т. С. Кондратьева                                                         333

Глава 22. Лекарственные формы для инъекций. — Т. С. Кон­дратьева, Л. А. Иванова             362 .

Глава 23. Глазные лекарственные формы. — Ю. И. Зелик­сон, Т. С.'Кондратьева. . . .                          416

Глава 24. Лекарственные формы для новорожденных и детей

до Г года. — Т. В. Денисова........................................... 438

Глава 25. Фармацевтическая несовместимость и способы

ее предотвращения. — Ю. И. Зеликсон .... 443 Глава 26. Лекарственные формы, применяемые в гомеопа­тии. — Ю. И. Зеликсон . .      ........................................................................ 474

Заключение. — Т. С. Кондратьева, Ю. И. Зеликсон . . . 485 Приложение. . . .         489

* ^{= 100е} i00- 1,1488 — 20 ^{= 10,5 г>}

т. е. для укрепления раствора необходимо добавить 10,5 г натрия бромида, что составит для 19 % раство­ра 190 + 10,5 = 200,5 г натрия бромида. После укреп­ления раствора его снова фильтруют и анализируют.

Когда концентрация раствора оказывается выше требуемой (не соответствует нормам приказа № 3821^^, требуется разведение раствора. При разбавлении ра^-’*» твора объем воды, который следует добавить, рассчи­тывают по формуле:

Попеременно через 2 ч по

8 пилюль (гранул)

2.    Ignatia 3 Gtt

3.    Geisemium 3xGtt