Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы - реферат

ГЛОБАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ

ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Пересмотр 2002 г.

Перевод с английского

Москва АТМОСФЕРА

2002

СОДЕРЖАНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ К РУССКОМУ ПЕРЕВОДУ .... 10

ПРЕДИСЛОВИЕ ..................... 11

ВВЕДЕНИЕ ........................ 12

ГЛАВА 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ..................................... 15

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 15

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ................... 15

ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ...................................... 15

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПАТОЛОГИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И НАРУШЕНИЕМ

ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ................................................... 17

Гиперреактивность дыхательных путей ................. 18

Бронхиальная обструкция....................................... 19

Острая бронхоконстрикция ...................................... 19

Отек стенки бронхов ............................................ 20

Хроническая обтурация слизью ....................... 20

Ремоделирование стенки бронхов ...................... 20

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 21

ГЛАВА 2. УЩЕРБ, СВЯЗАННЫЙ

С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ............................... 22

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ.......................................... 22

ОПРЕДЕЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ

С ЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ . . .22

Определения ........................................................ 22

Определения популяций.......................................... 23

Определения стран ................................................. 23

Определение бронхиальной астмы

для эпидемиологических исследований ................ 23

Вопросники .......................................................... 23

Измерение гиперреактивности

дыхательных путей ................................................ 23

Оценка этиологических факторов ................... 24

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ .......................................... 24

Дети ...................................................................... 24

Взрослые .............................................................. 25

СМЕРТНОСТЬ............................................................ 26

БОЛЕЗНЕННОСТЬ .................................................... 27

Качество жизни ................................................... .28

Госпитализация ..................................................... 28

ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ............................ 28

Дети грудного и дошкольного возраста................... 28

Дети школьного возраста......................................... 29

Взрослые .............................................................. 29

СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ............ 30

Социально-экономические «причина и следствие» 30

Стоимость лечения бронхиальной астмы .............. 31

Политика здравоохранения...................................... 31

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 31

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА .................................... 35

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 35

ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ ............................................ 36

Генетическая предрасположенность

к развитию бронхиальной астмы ........................... 36

Генетический контроль иммунной реакции ......... 36

Генетический контроль

провоспалительных цитокинов ......................... 36

Атопия ..................................................................... 36

Гиперреактивность дыхательных путей.................... 38

Пол и бронхиальная астма .................................... 39

Расовая/этническая принадлежность

и бронхиальная астма.............................................. 39

ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ

РАЗВИТИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

У ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ ЛИЦ ................................. 39

Аллергены помещений .......................................... 40

Домашний клещ .................................................. 40

Аллергены животных ....................................... 41

Аллерген таракана ............................................ 41

Грибы .................................................................... 41

Внешние аллергены................................................. 42

Пыльца ................................................................. 42

Грибы ................................................................... 42

Профессиональные сенсибилизаторы..................... 42

Табакокурение ........................................................ 42

Пассивное курение .............................................. 42

Активное курение .................................................... 42

Загрязнение воздуха................................................ 42

Внешние поллютанты ............................................ 43

Поллютанты помещений ......................................... 44

Респираторные инфекции........................................ 44

Гигиеническая гипотеза ...................................... 46

Паразитарные инфекции.......................................... 46

Социально-экономический статус........................... 46

Количественный состав семьи .............................. 46

Диета и лекарства ................................................. 46

Ожирение ................................................................. 47

ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕ ВЫЗЫВАЮТ ОБОСТРЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И/ИЛИ СПОСОБСТВУЮТ

ПЕРСИСТЕНЦИИ СИМПТОМОВ .................................. 47

Аллергены................................................................. 47

Загрязнение воздуха............................................... 47

Респираторные инфекции........................................ 47

Физическая нагрузка и гипервентиляция ............... 48

Изменения погоды................................................... 48

Двуокись серы ....................................................... 48

Пища, пищевые добавки, лекарства ..................... 48

Чрезмерные эмоциональные нагрузки .................. 48

Другие факторы, которые могут привести

к обострению бронхиальной астмы ...................... 48

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................... 49

ГЛАВА 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ .................................... 54

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ.......................................... 54

ВВЕДЕНИЕ ............................................................. 54

ВОСПАЛЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ..................................... 54

Иммунологические механизмы

воспаления дыхательных путей ........................... 55

Эндогенная неаллергическая астма........................ 55

Острое воспаление ............................................... 56

Миграция клеток воспаления в дыхательные пути 57 Выживание клеток в тканях дыхательных путей . . . .57 Локализация воспаления при бронхиальной астме 57 Резидентные клетки легких

в воспалении дыхательных путей........................... 57

Клетки воспаления.................................................. 58

Эозинофилы ..................................................... 58

Тучные клетки ..................................................................... 58

Нейтрофилы ....................................................................... 58

Макрофаги .......................................................... 58

Нейрогенный контроль дыхательных путей............ 58

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ..................................... 59

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ............ 60

Обструкция дыхательных путей ........................... 60

Гиперреактивность бронхов ................................. 60

Гладкая мускулатура дыхательных путей............... 61

Гиперсекреция слизи.............................................. 61

Необратимая бронхиальная обструкция ............. 62

Обострения ............................................................ 62

Ночная астма ........................................................ 63

Изменение газового состава крови

при бронхиальной астме......................................... 63

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 63

ГЛАВА 5. ДИАГНОСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ . . .68

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 68

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА............................... 68

Анамнез и оценка симптомов................................... 68

Физикальное обследование .................................... 68

Оценка функции легких............................................ 69

Спирометрия ...................................................... 69

Пиковая скорость выдоха ................................... 70

Гиперреактивность дыхательных путей ................. 71

Неинвазивное измерение маркеров

воспаления дыхательных путей ............................ 71

Определение аллергического статуса..................... 71

СЛУЧАИ, ОСОБЕННО ТРУДНЫЕ

ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ................................................. 72

Бронхиальная астма детского возраста.................. 72

Бронхиальная астма у пожилых пациентов ............ 73

Профессиональная бронхиальная астма................. 73

Сезонная бронхиальная астма................................. 74

Кашлевой вариант бронхиальной астмы ................ 74

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА................... 74

КЛАССИФИКАЦИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ....... 75

Этиология................................................................ 75

Тяжесть заболевания............................................... 75

Временные характеристики

бронхиальной обструкции....................................... 76

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 77

ГЛАВА 6. ОБРАЗОВАНИЕ

И ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПОМОЩЬЮ .............................. 79

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 79

ОРГАНИЗАЦИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

И ОБУЧЕНИЕ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ......... 80

Руководства .......................................................... 80

Мониторирование процесса внедрения

и его результатов.................................................... 81

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА................................................ 82

Улучшение комплайнса............................................ 82

Методы получения информации.............................. 84

Обучение на первичной консультации...................... 84

УПРАВЛЯЕМОЕ САМОВЕДЕНИЕ

И ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ПЛАНЫ ДЕЙСТВИЙ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ ................................... 85

Оценка .................................................................. 86

Плановые визиты и последующее наблюдение........ 86

Ступень 2 - легкая персистирующая БА ..... 112

Ступень 3 - персистирующая БА

средней тяжести ............................................. 113

Ступень 4 - тяжелая персистирующая БА ... 113 Уменьшение интенсивности поддерживающей

(контролирующей) терапии ................................ 114

Сезонная бронхиальная астма.............................. 114

ЧАСТЬ 4Б: РАЗРАБОТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПЛАНОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ 115

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ .................................... 115

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА................................... 115

Путь введения.......................................................... 116

Препараты, контролирующие

течение заболевания ................ ,....................... 117

Ингаляционные глюкокортикостероиды ...... 117

Системные глюкокортикостероиды ................... 120

Антилейкотриеновые препараты ........................ 120

Кромоны: кромогликат натрия

и недокромил натрия ................................... 121

Метилксантины .............................................. 122

Ингаляционные $₂ - агонисты

длительного действия ................................... 123

Пероральные р₂ -агонис7ъ/

длительного действия .................................... 123

Средства неотложной помощи............................. 123

$₂ - агонисты .................................................... 123

Антихолинергические препараты ............... 124

Методы нетрадиционной медицины ................... 125

СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД

К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ........................... 125

Как достичь контроля над бронхиальной астмой

и поддерживать его .......................................... 126

Дети школьного возраста .......................... 126

Дети дошкольного и грудного возраста ...... 127

Уменьшение интенсивности

поддерживающей (контролирующей) терапии ... .127

ЧАСТЬ 5: РАЗРАБОТКА ПЛАНОВ

ЛЕЧЕНИЯ ОБОСТРЕНИЯ ........................................ 128

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ................................... 128

ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ОБОСТРЕНИЯ............... 129

ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЯ

ВДОМАШНИХ УСЛОВИЯХ ...................................... 129

Лечение .................................................................. 129

Бронхолитики ................................................. 129

Глюкокортикостероиды ................................... 130

Дополнительная помощь ........................................ 130

ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЯ В СТАЦИОНАРЕ ............... 131

Обследование ..................................................... 131

Особые случаи при лечении детей

до 1 года и детей младшего возраста ........ 133

Лечение ............................................................... 133

Кислород ...................................................... 133

^₂ - згонисты быстрого действия ......................... 133

Адреналин .................................................... 133

Дополнительное назначение

бронхолитиков ................................................ 134

Системные ГКС ............................................ 134

Ингаляционные ГКС ..................................... 134

Магнезия ...................................................... 135

Гелиево- кислородная терапия ......................... 135

Другие виды лечения .................................... 135

Особые случаи у детей грудного

и младшего возраста ................................... 135

Критерии для непрерывного наблюдения.............. 135

Критерии для выписки из отделения

неотложной помощи или перевода

в стационарное отделение ................................... 135

Критерии для перевода в отделение

реанимации/интенсивной терапии ........................ 136

Выписка из отделения неотложной терапии

Выписка из стационара........................................... 136

ЧАСТЬ 6: ОБЕСПЕЧЕНИЕ

РЕГУЛЯРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ................................. 137

ОСОБЫЕ СЛУЧАИ ............................................. 138

БЕРЕМЕННОСТЬ .................................................... 138

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ .................................... 138

ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ .............................. 138

РИНИТЫ, СИНУСИТЫ И ПОЛИПЫ НОСА ..................... 139

Ринит .................................................................. 139

Синусит ............................................................... 139

Полипоз носа......................................................... 140

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ АСТМА ................................ 140

РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ ................................. 141

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНЫЙ РЕФЛЮКС ................ 141

АСПИРИНОВАЯ АСТМА.............................................. 141

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АНАФИЛАКСИЯ ...... 142

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................... 143

ГЛАВА 8. РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ДАЛЬНЕЙШИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ .................

158
Самоведение у детей............................................... 86

Эффективность и стоимость/эффективность........... 86

Особые ситуации...................................................... 87

ОБРАЗОВАНИЕ ДРУГИХ ЛИЦ ............................... 87

ИСТОЧНИКИ ДАЛЬНЕЙШЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ............................ 87

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 87

ГЛАВА 7. ПРОГРАММА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ: 6 ЧАСТЕЙ .................. 89

ВВЕДЕНИЕ .............................................................. 89

ЧАСТЬ 1: ОБУЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЦЕЛЬЮ

ФОРМИРОВАНИЯ ПАРТНЕРСКИХ ОТНОШЕНИЙ

В ПРОЦЕССЕ ИХ ВЕДЕНИЯ.......................................... 90

ЧАСТЬ 2: ОЦЕНКА И МОНИТОРИРОВАНИЕ ТЯЖЕСТИ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ПОМОЩЬЮ ДНЕВНИКА
СИМПТОМОВ И КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИ
ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕГКИХ ......... 90

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 90

ОЦЕНКА СИМПТОМОВ................................................ 90

ОЦЕНКА ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ ................................. 90

Измерение ПСВ....................................................... 91

Интерпретация результатов измерения ПСВ . .91

Использование показателей ПСВ

для ведения БА ................................................. 92

Контроль за проведением

домашнего мониторирования ПСВ ................ 92

ЧАСТЬ 3: УСТРАНЕНИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ

ФАКТОРОВ РИСКА.................................................. 92

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ..................................... . . .92

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ................................... 93

Возможные пренатальные мероприятия.................. 93

Возможные постнатальные мероприятия .............. 93

Табачный дым в окружающей среде........................ 94

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА .............................. 94

ТРЕТИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА.................................. 94

Устранение бытовых аллергенов ........................... 95

Домашний клещ .............................................. 95

Аллергены животных ................................... 95

Аллерген таракана ........................................ 95

Грибы ............................................................. 96

Исключение контакта с аллергенами

вне помещений ...................................................... 96

Исключение контакта с поллютантами

внутри помещений.................................................... 96

Исключение контакта с поллютантами

вне помещений ...................................................... 96

Исключение контакта

с профессиональными аллергенами ...................... 97

Пищевые ограничения.............................................. 97

Исключение некоторых лекарственных средств ... .97
Вакцинация............................................................... 97

ЧАСТЬ 4 А: РАЗРАБОТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ

ПЛАНОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ

ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ............................................ 97

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 97

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА....................................... 98

Путь введения ....................................................... 99

Препараты для контроля заболевания................... 100

Ингаляционные глюкокортикостероиды ....... 100

Системные глюкокортикостероиды ................... 101

Кромоны: кромогликат натрия

и недокромил натрия ................................... 102

Метилксантины .............................................. 102

Ингаляционные $₂ - агонисты

длительного действия ......................................... 103

Пероральные $₂ - агонисты

длительного действия ................................ 104

Антилейкотриеновые препараты ......................... 104

Антигистаминные препараты

второго поколения ( И^- блокаторы) .............. 105

Другие пероральные

противоаллергические препараты .............. 105

Системная нестероидная терапия ..................... 105

Аплергенспецифическая иммунотерапия .... 106

Средства неотложной помощи............................... 106

Ингаляционные $2~ ^{агонисты}

быстрого действия .......................................... 106

Системные глюкокортикостероиды ...................... 107

Антихолинергические препараты ................ 107

Метилксантины .............................................. 108

Пероральные $₂ - агонисты

короткого действия ............................................ 108

Нетрадиционные методы лечения ........................ 108

Акупунктура .................................................... 108

Гомеопатия .................................................... 109

Траволечение ............................................... 109

Аюрведическая медицина ............................. 109

Ионизаторы ..................................................... 109

Остеопатия и хиропрактика .............................. 109

Спелеотерапия ................................................ 109

Метод Бутейко .............................................. 109

Прочие методы ............................................ 109

СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД

К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ...................... 110

Выбор лечения ................................................... 110

Как достичь контроля над бронхиальной астмой

и поддерживать его ............................................ 110

Ступень 1 - интермиттирующая БА ................... 111

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) является тяжелым хроничес­ким заболеванием дыхательных путей и представляет собой серьезную проблему для здравоохранения во всех странах мира. БА поражает людей всех возрастов, может носить тяжелый характер и подчас приводит к летальному исходу.

Глобальная инициатива по бронхиальной астме (GINA) была разработана в 1993 г. Цели и задачи этой программы были описаны в Докладе рабочей группы НИСЛК/ВОЗ «Глобальная стратегия лечения и профи­лактики бронхиальной астмы». Этот Доклад и сопутст­вующие документы получили широкое распростране­ние и были переведены на многие языки. Была создана широкая сеть врачей и организаций, заинтересованных в лечении БА, а также инициировано создание несколь­ких программ, специфических для отдельных стран. Тем не менее, еще предстоит провести большую рабо­ту для снижения заболеваемости БА и смертности от этого хронического заболевания.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ОБНОВЛЕННОГО ДОКЛАДА

Программа GINA выполняется под руководством Ис­полнительного комитета. В январе 2002 г. этот комитет внес предложение о внесении изменений в Доклад ра­бочей группы с целью пополнения его новой информа­цией из научных публикаций после 1995 г. Комитет реко­мендовал, чтобы Доклад рабочей группы представлял всестороннее краткое изложение научных данных, по которым комитетом были приняты решения. Таким об­разом, главы с 1 по 4 данного доработанного Доклада рабочей группы включают новые данные по генетике, факторам риска, течению и патогенезу БА. В главе 5 представлены новые данные по диагностике и методам оценки болезни; в главе 6 представлены рекомендации по обучению пациентов и их научное обоснование. В гла­ве 7 отражена новая информация о программе по лече­нию БА как для детей, так и для взрослых, состоящей из 6 частей. Рекомендации по дальнейшим исследовани­ям изложены в главе 8.

Основные изменения данного доработанного До­клада рабочей группы включают:

Глава 1 . Определение: содержит дополнительную информацию по определению БА как хронического вос­палительного заболевания дыхательных путей.

Глава 2. Ущерб от БА: объединяет главу 2 (эпидеми­ологию) и главу 8 (экономические аспекты) из Доклада рабочей группы 1995 г. Обновленная глава подробно описывает имеющиеся данные по распространенности БА во всем мире.

Глава 3. Факторы риска: включает информацию о факторах риска для БА. Факторы риска разделяются на

две категории: факторы, связанные с самим пациен­том, и факторы окружающей среды.

Глава 4. Механизмы БА: содержит обновленную ин­формацию о клеточных и молекулярных механизмах, которые приводят к воспалению и ремоделированию дыхательных путей. Раздел патофизиологии содержит обзор поливоспаления как причины бронхиальной об­струкции и симптомов, характерных для БА.

Глава 5. Диагностика и классификация: рекоменду­ет систему классификации тяжести БА, включающую четыре ступени (интермиттирующая БА, легкая персис-тирующая БА, средней тяжести персистирующая БА и тяжелая персистирующая БА), основываясь на наличии клинических симптомов, существовавших перед нача­лом оптимального лечения, и/или на количестве препа­ратов, которое необходимо принимать в течение дня для контроля БА.

Глава 6. Образование и обеспечение помощью: предоставляет научное обоснование мероприятий по обучению в области профилактики и лечения БА и реко­мендует методики, которые могут быть полезными в образовании пациентов и врачей.

Глава 7. Программа ведения больных БА: шесть ча­стей. Представляет полный план лечения БА из шести частей, как и в Докладе рабочей группы 1995 г. Важны­ми изменениями в обновленном Докладе рабочей груп­пы являются:

Раздел 7.3. Исключение факторов риска, объеди­няет главу 6 (профилактика) и раздел 7.3 (исключение или контроль триггеров БА: нефармакологическая вто­ричная профилактика) Доклада рабочей группы 1995 г. Измененная глава включает части по первичной, вто­ричной и третичной профилактике БА.

Раздел 7.4. Разработка планов длительного меди­каментозного лечения БА: включает отдельные разде­лы, подробно описывающие лечение БА у взрослых и детей. Оба раздела акцентируют внимание на важности ингаляционных глюкокортикостероидов при лечении БА при всех степенях тяжести, за исключением интер-миттирующей БА.

Глава 8. Рекомендации по дальнейшим исследова­ниям: подробно описывает некоторые важные иссле­довательские вопросы, относящиеся к БА, которые требуют изучения.

ПРЕДСТОЯЩИЕ ЗАДАЧИ

Несмотря на усилия по улучшению оказания помощи больным БА, предпринятые в течение последнего деся­тилетия, большинство пациентов не получило пользы от достижений в этой области, а многие не получают даже элементарного лечения. Задачей на следующие не-,
сколько лет будет работа с медицинскими работниками первичного звена и организаторами здравоохранения в различных странах с целью разработки и оценки про­грамм по лечению БА и адаптации этих программ к местным требованиям. Исполнительный комитет GINA признает, что это является сложной задачей. Для оказа­ния помощи в этой работе был сформирован Комитет по распространению программы. Он будет работать над укреплением связей со специалистами по лечению БА, работниками первичного звена, другими представите­лями здравоохранения и организациями поддержки па­циентов. Комитет также будет изучать существующие проблемы внедрения рекомендаций, изложенных в дан­ном Докладе, особенно на уровне лечебных учрежде­ний, оказывающих помощь на ранних этапах, а также в развивающихся странах.

В соответствии с программой GINA была создана сеть профессионалов, оказывающих помощь пациен­там с БА в самых разных медицинских условиях, в том числе и во многих развивающихся странах. Многие из этих специалистов участвовали в проверке данного До­клада. Несмотря на то что рецензенты подтвердили, что ранняя диагностика БА и надлежащее лечение значи­тельно снизили социально-экономический ущерб от БА и улучшили качество жизни пациентов, многие из них, тем не менее, подчеркивают, что лекарственные препа­раты продолжают оставаться важной составляющей об­щей стоимости лечения БА. Они настаивают на том, что исследования в области ценообразования противоаст-матических препаратов необходимо продолжить, так как это вносит важный вклад в управление общей стои­мостью затрат на борьбу с БА.

Следует признать, что большая часть популяции па­циентов с БА во всем мире проживает в регионах с не­адекватными медицинскими мощностями и скудными финансовыми ресурсами. В этой связи один из рецен­зентов подчеркнул важность применения альтернатив­ных методов оценки и мониторирования тяжести БА при отсутствии денежных средств для приобретения пикфлоуметров, и данная рекомендация была вклю­чена в Доклад. Было также признано, что «фиксиро­ванные» международные руководства и «жесткие» на­учные протоколы оправдывают себя не во всех регио­нах, и по этой причине GINA поддерживает усилия, направленные на то, чтобы рекомендации, представ­ленные в данном Докладе, были адаптированы к прак­тике и возможностям местного здравоохранения. Так как Комитет по распространению программы GINA бе­рет на себя ответственность за проведение данной ра­боты, необходимо предпринять все усилия для уста­новления взаимодействия с группами пациентов и вра­чей на государственном, региональном и местном уровнях, в различных условиях и учреждениях здраво­охранения, для последовательного изучения новых и инновационных подходов, которые гарантировали бы внедрение самых лучших методов лечения БА.

С целью оценки новых научных данных и их влияния на рекомендации по лечению БА, представленные в До­кладе рабочей группы, Исполнительным комитетом

GINA был сформирован Научный комитет GINA. Этот Комитет призван изучать публикации по новым кли­ническим исследованиям в рецензируемых журналах. Если новые данные будут признаны заслуживающими того, чтобы повлиять на изменение рекомендаций, представленных в GINA, они будут представлены в Ин­тернете на сайте GINA (http://www.ginasthma.com).

Разработки в области профилактики БА являются на­иболее перспективными, а исследования в этой облас­ти - приоритетными. Кроме того, существуют другие важные для исследования области, одна из которых -длительные эпидемиологические исследования. Док­тор Энн Вулкок, посвятившая большую часть своей на­учной карьеры изучению БА в эпидемиологических ис­следованиях на больших популяциях, умерла 17 февра­ля 2001 г. Это большая потеря для нас - ее вклад в исследование БА и программу GINA неоценим.

МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ПРИ РАЗРАБОТКЕ ДАННОГО ОТЧЕТА

После того как Исполнительный комитет GINA в январе 2000 г. рекомендовал разработать обновленный До­клад рабочей группы, члены Комитета в тесном сотруд­ничестве с НИСЛК и ВОЗ определили специалистов -представителей научной общественности, которые бы­ли привлечены в качестве консультантов к участию в работе над новой редакцией Доклада. Из членов Ис­полнительного комитета и специалистов из числа науч­ной общественности была сформирована Экспертная комиссия для написания обновленного Доклада.

Один член Исполнительного комитета совместно с одним или более представителями научного сообщест­ва подготовили черновик каждой обновленной главы. Первый черновик обновленного документа был обсуж­ден в ходе конференции, проведенной НИСЛК и ВОЗ в канадском городе Торонто в мае 2000 г. в рамках засе­дания Американского торакального общества. Допол­нительные черновики по главам были подготовлены и проверены членами Исполнительного комитета в октя­бре 2000 г., январе 2001 г. и мае 2001 г.

В июле 2001 г. этот документ был разослан для про­верки всем авторам, а также врачам и медицинским обществам, заинтересованным проблемой лечения БА. Комментарии рецензентов были объединены в за­ключительный документ Председателем исполнитель­ного комитета GINA и Председателем научного комите­та GINA при сотрудничестве с членами Экспертной ко­миссии.

В ходе этого процесса Исполнительный комитет GINA согласился с тем, что клинические рекомендации требуют научного подтверждения и что каждая глава бу­дет содержать соответствующие научные ссылки. Чле­ны Комитета решили установить уровни доказательнос­ти приведенных рекомендаций, используя систему, разработанную НИСЛК (таблица). Уровни доказатель­ности определены для рекомендаций (если это было необходимо) в главе 6 «Образование и обеспечение по­мощью» и в главе 7 «Программа ведения больных БА: шесть частей» и обозначены полужирным шрифтом в

круглых скобках после соответствующей рекоменда­ции, положения или заявления, например ( уровень доказательности А). Однако Комитет признает, что доказательность может быть предоставлена не для всех рекомендаций, и в этом случае должно быть четко отмечено, что это «мнение эксперта» ( уровень дока­ зательности D). Тщательно рассматривались методо­логические вопросы, касающиеся использования для целей обоснования данных из метаанализов (напри-

мер, метаанализ небольшого числа маленьких иссле­дований рассматривался как уровень доказатель­ ности В)¹ .

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Jadad AR, Moher M, Browman GP, Booker L, Sigouis C, Fuen-tes M, et al. Systematic reviews and metanalyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ 2000;320:537-40.

ГЛАВА 1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

• Бронхиальная астма (БА) - независимо от сте­
пени тяжести - является хроническим воспали­
тельным заболеванием дыхательных путей.

• Воспаление дыхательных путей вызывает их ги­
перреактивность, бронхиальную обструкцию и
респираторные симптомы.

• В результате воспалительного процесса возни­
кает четыре формы бронхиальной обструкции:
острый бронхоспазм, отек стенки бронха, хро­
ническая обтурация слизью и ремоделирование
стенки бронха.

• Атопия, т.е. выработка избыточного количества
антител IgE как реакция на воздействие аллер­
генов окружающей среды, является важнейшим
идентифицируемым предрасполагающим фак­
тором развития БА.

• Отношение к БА как к воспалительному заболе­
ванию влияет на постановку диагноза, профи­
лактику и лечение.

При отсутствии должного лечения БА распознается по повторяющимся эпизодам бронхиальной обструкции, которые обычно обратимы либо спонтанно, либо под влиянием терапии¹ . В зависимости от тяжести болезни затруднение дыхания сопровождается чувством нехватки воздуха, одышкой, свистящими хрипами, чувством стеснения в груди и кашлем. У не­которых пациентов признаком БА также является выделение мокроты, особенно после обострения или при хронической персистирующей форме. Важно различать хроническое наличие симптомов и рециди­вирующие обострения. БА является хроническим за­болеванием дыхательных путей, отражающимся в из­меняющихся по выраженности симптомах и бронхи­альной обструкции в течение определенного времени. Обострения БА (приступы или усугубления симптомов БА и функции легких) могут развиваться стремительно или постепенно. Однако в обоих случаях обострения могут быть тяжелыми и даже приводить к смерти при отсутствии эффективного лечения. Гораздо чаще симптомы менее тяжелы, а иногда они могут полно­стью отсутствовать.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Было предпринято много попыток для определения БА в аспекте ее влияния на функцию легких - т.е. наличия бронхиальной обструкции, ее обратимости и гиперре­активности дыхательных путей¹ . Однако эти попытки были малоэффективными из-за отсутствия понимания механизмов, вызывающих БА. Признание ключевой ро­ли лежащего в основе БА воспалительного процесса привело к более полноценному определению БА² .

Основываясь на функциональных последствиях вос­паления дыхательных путей, рабочим определением БА является следующее:

Бронхиальная астма - это хроническое воспалитель­ное заболевание дыхательных путей, в котором иг­ рают роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяю­ щейся по своей выраженности бронхиальной обст­ рукцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения. Ниже представлена детализация данного рабочего определения БА, базирующегося на лежащей в основе БА патологии воспаления дыхательных путей и его свя­зи с нарушением функции легких³ . Такое видение БА су­щественно повлияло на постановку диагноза, профи­лактику и лечение. Лучшее понимание лечения БА было достигнуто после того, как была принята концепция персистенции хронического воспаления с различиями в выраженности воспаления, отражающими клиническую активность БА.

ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ _______

До последнего времени больше всего информации по патологии БА было получено в результате посмертного

исследования тканей. При макроскопическом исследо­вании у пациентов, умерших от БА, наблюдаются ги­первоздушность легких, крупные и мелкие бронхи за­полнены пробками, состоящими из смеси слизи, сыво­роточного протеина, воспалительных клеток и детрита. При микроскопическом исследовании обычно наблю­дается выраженная инфильтрация просвета и стенок бронхов эозинофилами и лимфоцитами, сопровождаю­щаяся вазодилатацией, признаками увеличения микро-васкулярной проницаемости и разрушением эпителия ( рис. 1-1)⁴ . Трофические изменения, выявленные в ре­зультате посмертных исследований, включают гипер­трофию гладкой мускулатуры, образование новых сосу­дов, усиленное образование бокаловидных эпителиаль­ных клеток и отложение интерстициального коллагена под эпителием (утолщение базальной мембраны), т.е. изменения, которые могут являться результатом по­вреждения и могут приводить к ремоделированию стен­ки бронха. Таким образом, одновременно существует как острое, так и хроническое воспаление, которые не­равномерно распределены по бронхиальному дереву, включая самые мелкие бронхи (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму⁵ . Такое распространение воспаления тре­бует доставки ингаляционных лекарственных препара­тов в глубокие отделы респираторного тракта.

В большинстве прижизненных патологических ис­следований использовались эндобронхиальные био-птаты у больных с легкой формой заболевания. В целом результаты этих исследований ткани отражали то же, что и данные аутопсии. Однако исследования у пациен­тов с более тяжелыми формами БА как в острой, так и в хронической форме выявляют, что кроме эозинофилов и лимфоцитов появляются также и нейтрофилы, кото­рые могут играть дополнительную роль при более тяже­лых формах болезни⁶ . Эти данные подтверждают более ранние исследования, которые говорят о преоблада­нии нейтрофилов в легких пациентов, внезапно умер­ших от БА⁷ .

Взаимосвязь между патологическими изменениями и клиническими проявлениями трудно установить. Вви-

ду того что не существует достаточно надежных неинва- Р
зивных методов определения степени воспаления ды- т<
хательных путей при БА, клиницисты вынуждены пола
гаться на суррогатные маркеры, как, например, содер­
жание эозинофилов в мокроте и содержание окиси
азота в выдыхаемом воздухе. На протяжении длитель
ного времени клиницисты признавали связь эозинофи
лии мокроты и крови с БА⁸ , хотя в некоторых частях све^
та, где паразитарные заболевания принимают форму
эпидемий, эти тесты имеют ограниченную ценность,
Применение фибробронхоскопии для лаважа и получе­
ния образцов ткани непосредственно из дыхательных
путей предоставило наиболее убедительные подтверж
дения связи нарушения функции легких со специфичес­
ким типом воспаления слизистой оболочки⁹ . При всех
формах БА имеются свидетельства вовлечения тучных
клеток и эозинофилов в качестве ключевых эффектор-
ных клеток воспалительной реакции клеток, что связано
с их способностью вырабатывать широкий спектр пре-
формированных или вновь генерированных медиато-^ве1
ров, действующих в дыхательных путях прямо и косвен-^H ^J
но через нейрогенные механизмы¹⁰ . чтс

Применение иммунологических методов и методов молекулярной биологии привело к тому, чтоТ-лимфоци-чес ты стали считаться основными клетками в процессе уп-зин равления воспалительной реакцией путем высвобожде-^ни * ния многофункциональных цитокинов¹¹ . Является лиС-nf модель активации Т-клеток, обнаруженная при БА, уни-тка кальной только для этого заболевания, пока не установ-пон лено, хотя другие типы заболеваний дыхательных путей,вет включая хронический бронхит и бронхоэктазы, также^{ны >} проходят с вовлечением лимфоцитов¹² . Все большее*©^ значение придается выработке цитокинов «структурны>^т ел ми» (конституциональными) клетками дыхательных пу-кол тей, включая фибробласты, эндотелиальные и эпители-^ты , альные клетки, как важному фактору в поддержании р&Ден акции воспаления¹³ . Хотя наличие и количестве -воспалительных клеток в мокроте и их посредников е-Пит различных биологических жидкостях используется /уносо определения активности основного воспаления дыха'^НЬ| . тельных путей, в настоящее время не существует способе ! ба прямого измерения этого процесса, который мог бь^од применяться в обычной медицинской практике¹⁴ . ПУ¹ "'

В дополнение к мощным медиаторам, которые со^ал кращают гладкую мускулатуру дыхательных путей, уве-быт личивают микроваскулярное пропотевание, активиру*ун ют различные нейроны и стимулируют клетки, Bbipa6a*"^ex тывающие слизь, освобождается большое количеств!*¹ "¹ *' факторов, которые обладают способностью произво С дить структурные изменения в дыхательных путях ил1^г У^{Л |} ' привлекать воспалительные клетки, вызывающие поР^и С1 вреждение бронхиальной ткани. Особенно значимьн^ате является нацеленное воздействие этих процессов нГ°'^л реснитчатый эпителий, который, в свою очередь, слуМО™ щивается до слоя базальных клеток¹⁵ . Более того, эп^ее телиальные клетки и миофибробласты, которые нахо Б дятся под эпителием, могут пролиферировать и, таки#^и с образом, формируют интерстициальный коллаген в обИР^{е 5} ласти lamina reticularis базальной мембраны. Такой oiPP^e £

вет и процесс восстановления повреждения объясняет наличие видимого утолщения базальной мембраны, что является характерным для БА¹⁶ .

Накоплены подтверждения того, что другие трофи­ческие изменения, включая гипертрофию и гиперпла­зию гладкой мускулатуры дыхательных путей, возраста­ние количества бокаловидных клеток, увеличение под-слизистых желез и ремоделирование соединительной ткани дыхательных путей, также являются важными ком­понентами заболевания. Хотя многие медиаторы, от­ветственные за эти изменения в архитектуре дыхатель­ных путей, еще предстоит определить, роль цитокинов, хемокинов и факторов роста представляется действи­тельно важной. Эти факторы продуцируются большим количеством клеток, включая тучные клетки, лимфоци­ты, эозинофилы, базофилы, эпителиальные клетки, дендритические клетки и клетки гладкой мускулатуры.

Хемокины играют важную роль в пополнении воспа­лительных клеток в дыхательных путях. Лимфоциты, особенно те, которые способны вырабатывать цитоки-ны, закодированные в генном кластере IL-4 на хромосо­ме 5q (клетки Тп2), играют важную роль в направлении и поддержании воспалительного процесса дыхательных путей. Освобождение медиаторов и регулирование вос­палительного процесса при БА является сложным, из­быточным и самовоспроизводящимся процессом. Ри­ сунок 1 -2 иллюстрирует некоторые взаимосвязи между механизмами воспаления и процессами ремоделирова-ния дыхательных путей при БА.

Однако еще не до конца понятно, какие факторы ре­гулируют переходы между острым воспалением, пер-систирующим заболеванием и ремоделированием ды­хательных путей или длительное существование како­го-либо из этих состояний. Понимание этих факторов могло бы стать очень важным вкладом в создание бо­лее эффективного лечения в будущем³ .

БА у детей и взрослых зачастую обнаруживают в свя­зи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружа-

ющей среды, таких как домашний клещ, белки живот­ных, пыльца растений и грибы¹⁷ . Вследствие этого туч­ные клетки сенсибилизируются, и при их достаточной активации начинается воспалительный ответ. Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах¹⁸ и часто не вызывает заболевания. Однако атопия, прояв­ляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, являет­ся одним из серьезных факторов риска возникновения БА. При локализации в других органах это дает начало таким заболеваниям, как ринит, конъюнктивит, экзема (атопический дерматит) и пищевая аллергия.

У большинства пациентов, страдающих БА, заболе­вание начинается до 6 лет. Однако существует под­тверждение тому, что процесс сенсибилизации может начинаться in utero. Возникновение потенциальной ал­лергической сенсибилизации и возможность перехода в воспаление с появлением обструкции обусловлено влиянием многих факторов в ранний период жизни, включая вдыхание табачного дыма, вирусные респира­торные инфекции (особенно респираторно-синцити-альный вирус), диету, прием антибиотиков и сенсиби­лизацию к домашнему клещу (к домашней пыли) в воз­расте 1-2 лет. Регуляция этих процессов и причины последующего баланса или дисбаланса в выработке цитокинов еще не очень хорошо установлены, но изуче­ние этих процессов является очень важным для пони­мания механизмов воспаления дыхательных путей и ве­роятности развития процессов повреждения и восста­новления при БА¹⁹ '²⁰ .

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПАТОЛОГИЕЙ

ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

И НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ

Гиперреактивность дыхательных путей и острая бронхиальная обструкция - два основных проявления нарушенной функции легких.

Гиперреактивность дыхательных путей

Важным компонентом БА, лежащим в основе неста­бильности состояния дыхательных путей, является по­вышение бронхоконстрикторного ответа на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов. Было пред­ложено несколько механизмов для объяснения такой гиперреактивности дыхательных путей; однако доказа­но, что ключевым фактором является воспаление. Со­стояние гиперреактивности, при котором бронхи со­кращаются слишком легко и слишком мощно в ответ на многие провоцирующие факторы, иногда рассматри­вается как неспецифическое, но в действительности эти стимулы, которые часто применяются для ее выяв-

ления, действуют через высокоспецифичные механиз­мы. Они могут классифицироваться как вызывающие бронхообструкцию напрямую, путем стимуляции глад­кой мускулатуры бронхов (например, метахолин и гис­тамин); действующие непрямым путем, высвобождая фармакологически активные субстанции из секретиру-ющих клеток, например тучных клеток (используя на­грузочные гипо- и гиперосмолярные стимулы), а также из немиелинизированных сенсорных нейронов (диок­сид серы и брадикинин); или сочетающие оба этих ме­ханизма ( рис. 1-3, 1-4)²¹ .

В лаборатории гиперреактивность дыхательных пу­тей может быть определена путем построения кривых стимул-ответ и описания их положения и формы, в корреляции с провоцирующей дозой или концентраци­ей вещества, вызывающего специфическое падение функциональных показателей, что обычно оценивается по объему форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ.,) или по наличию плато с определением концент­рации бронхоконстриктора, при которой оно появляет­ся ( рис. 1-5)²² .

Измерение гиперреактивности дыхательных путей стандартизовано для гистамина и метахолина, вводи­мых посредством вдыхания аэрозоля при спокойном дыхании²³ или с помощью применения ингалятора с регулируемой дозировкой²⁴ . Хотя для измерения изме­нений в просвете дыхательных путей после раздраже­ния используются несколько различных тестов измене­ния функции легких, ОФВ₁ используется наиболее ши­роко, вместе с фиксацией кривой стимул-ответ, позволяющей определить провокационную концентра-

цию (или дозу) агониста. Провокационная концентра­ция снижает ОФВ₁ на 20% от исходного уровня (РС₂₀ , или PD₂₀ ) и служит индексом бронхоконстрикторного ответа (см. рис. 1-5). Следует отметить, что точка на­чала падения бронхиальной проходимости зависит от используемого метода и исследуемой популяции и должна соответственно корректироваться²⁵ .

Клинические последствия гиперреактивности дыха­тельных путей выражаются в изменении просвета бронхиального дерева как в течение дня, так и день ото дня ( рис. 1-6)²⁶ . Ночные и/или утренние симптомы с дневными отклонениями пиковой скорости выдоха (ПСВ) (которая хорошо коррелирует с ОФВ^ на 20% и более являются весьма характерными для БА. Возрос­ший базальный тонус дыхательных путей является следствием гиперреактивности дыхательных путей и лежит в основе бронхолитического теста для БА; возра­стание ОФВ, и ПСВ на 15% или более через 10-20 мин после ингаляции (3₂ -агонистов короткого действия принимается в качестве диагностического критерия (рис. 1-7)²⁷ . У пациентов со значительно сниженной исходной проходимостью дыхательных путей для опре­деления обратимости более важно рассматривать аб­солютное изменение объема, чем только процентное изменение²⁸ .

Прием бронхолитиков помогает в диагностике, де­монстрируя обратимость обструкции потока воздуха только в том случае, если исходное значение легочной функции <80% от должного (или лучшего) нормального значения. У пациентов с исходно нормальной проходи­мостью дыхательных путей полезным является прово­цирующий тест для определения гиперреактивности бронхов, которая может сочетаться с БА (но не обяза­тельно определяющей ее наличие²⁵ ). Например, тест с физической нагрузкой с использованием стандартного 6-минутного протокола нашел конкретное применение при постановке диагноза БА, особенно у детей, у кото­рых 15% снижение ОФВ₁ или 20% снижение ПСВ от ис­ходного уровня, происходящее в течение 5-15 мин по­сле физической нагрузки, является диагностическим критерием ( рис. 1-8)²⁹ '³⁰ . Существует мнение, что у детей ингаляция маннитола или аденозин-5-монофос-фата (АМФ), вызывающего бронхоконстрикцию, явля­ется более показательной для диагностики БА, чем провокация, производимая гистамином или метахоли-

НОМ ³¹ '³² .

Взаимосвязь между гиперреактивностью дыхатель­ных путей, тяжестью БА и воспалительным процессом является неоднозначной. Хотя глюкокортикостероиды (ГКС) в целом улучшают симптомы БА и снижают прояв­ления воспаления дыхательных путей, присущее им влияние на реактивность дыхательных путей не всегда полностью восстанавливает последствия патологичес­ких изменений до нормального уровня. Не установлено, говорит ли персистенция гиперреактивности дыхатель­ных путей о том, что структурное ремоделирование ды­хательных путей может способствовать ее поддержа­нию. Однако у многих детей по мере их взросления нор­мальная реактивность³³ восстанавливается.

Бронхиальная обструкция

Повторные эпизоды обструкции при БА имеют четыре формы. Каждая из них связана с воспалительной реак­цией в бронхах ( рис. 1 -9).

Острая бронхоконстрикция. Механизм острой брон-хоконстрикции различается в зависимости от раздра­жителей. Аллергениндуцированная острая бронхокон­стрикция возникает из-за опосредованного IgE высво­бождения медиаторов из тучных клеток, включая гистамин, простагландины и лейкотриены, которые вы­зывают спазм гладкой мускулатуры бронхов³⁴ . Эта ре­акция, иногда рассматриваемая как ранняя астматичес­кая реакция, составляет основу бронхоконстрикции при

контакте с аэроаллергенами. БА, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), также связывается с высвобождением медиа­торов (особенно лейкотриенов), хотя точный механизм этого до сих пор не объяснен³⁵ "³⁷ .

Острая бронхоконстрикция может также возникать из-за того, что дыхательные пути при БА демонстриру­ют гиперреактивность на широкий спектр стимулирую-

щих факторов. Многие из них могут вызывать острый бронхоспазм, например вдыхание аллергенов, физиче­ская нагрузка, холодный воздух, пары, химикаты и сильные эмоциональные нагрузки, такие как плач и смех. Действие этих факторов объясняется комбина­цией прямого бронхоконстрикторного воздействия, высвобождения медиаторов из воспалительных клеток, стимулированного цитокинами, а также возбуждением локальных и центральных рефлексов (см. рис. 1-4).

Снижение р-адренергического тонуса вследствие] ошибочного использования антагонистов также может] порождать острую тяжелую бронхоконстрикцию в pe-j зультате не встречающего сопротивления действия вы­свободившихся бронхоконстрикторных медиаторов (особенно ацетилхолина)³⁸ . Острый бронхоспазм, как форма обструкции, быстро снимается с помощью инга­ляционного бронхолитика, например р₂ -агониста ко­роткого действия²⁷ .

Отек стенки бронхов. Бронхиальная обструкция так­же формируется за счет отека бронха с сокращением гладкой мускулатуры или без него. Бронхолитические препараты могут оказывать некоторое действие на этот| тип обструкции, однако эффективны противовоспали­тельные препараты, особенно ГКС. Этот компонент БА] является сходным с сужением просвета дыхательны: путей, которое обычно возникает в течение 6-24 ч после! поступления аллергена в дыхательные пути и рассмат­ривается как поздняя астматическая реакция³⁴ . Увели­чение микроваскулярной проницаемости и пропотева ния жидкости приводит к утолщению слизистой и отеку бронхов вне гладкой мускулатуры. Помимо отека этот механизм вызывает утрату эластической тяги бронха; оба эти фактора также имеют отношение к гиперреак тивности дыхательных путей³⁹ '⁴⁰ .

Хроническая обтурация слизью. Эта резистентная терапии обструкция считается сложной для изучения обычно требуется несколько недель или более для раз решения этого процесса после начала противовоспа' лительного лечения. Усиленная слизистая секреция экссудат белков сыворотки и детрит совместно форми руют плотные пробки, которые при тяжелой БА окклю зируют периферические дыхательные пути, и их удале ние представляет сложную лечебную задачу.

Ремоделирование стенки бронхов. Бронхиальну обструкцию иногда невозможно купировать приемо! ГКС. Клеточная и молекулярная резистентность npi этом может быть связана со структурными изменения ми матрикса бронхов, сопровождающимися длитель ным и тяжелым воспалением дыхательных путей, или другими, менее известными эффектами, которые об ясняют сниженную реакцию на препараты, включая ГЮ

С клинической точки зрения воспаление респир; торного тракта является наиболее вероятным фактор! объяснения различных степеней тяжести БА и, такт образом, наиболее поддающимся терапии на базисн препараты, такие как ингаляционные ГКС. Однако при отсутствии симптомов и очевидного ограничен воздушного потока БА продолжает существовать в фо| ме легкого воспаления дыхательных путей и rnneppeai

тивности дыхательных путей¹⁰ . Смерть в результате БА наиболее часто характеризуется выраженной инфильт­рацией дыхательных путей эозинофилами, тучными клетками и мононуклеарными клетками с обширным во­влечением как крупных, так и мелких бронхов⁴ . Между этими крайними состояниями лежит обычное обостре­ние БА, при котором отек слизистой, усиленная секре­ция и увеличенная гиперреактивность дыхательных пу­тей являются признаками воспалительной реакции.

ГЛАВА 2 УЩЕРБ , СВЯЗАННЫЙ

С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

• Бронхиальная астма (БА) является наиболее
распространенным во всем мире хроническим
заболеванием, представляющим значительную
социальную проблему как для детей, так и для
взрослых.

• БА возникает во всех странах, независимо от
уровня развития, но ее распространенность раз­
личается между популяциями даже внутри одной
страны. Очевидно, что за последние 20 лет рас­
пространенность этого заболевания заметно
возросла, особенно среди детей.

• Разработка стратегии улучшения контроля БА
может привести к социально-экономическим
выгодам в плане улучшения посещаемости шко­
лы, меньшего отсутствия на работе и, как след­
ствие этого, меньшим проблемам для семьи.

• Во всех странах необходимо собирать данные
по возникновению БА, тяжести, госпитализаци­
ям и смертности с целью более эффективного
планирования в области здравоохранения.

• Экономически развитые страны могут выделять
на лечение БА предположительно от 1 до 2% об­
щих расходов на здравоохранение. Экономиче­
ски развивающиеся страны сталкиваются с воз­
растанием расходов здравоохранения, связан­
ных с БА.

• Недостаточно контролируемая БА является до­
рогой в плане лечения. Инвестиции в профи­
лактические препараты дают свои плоды из-за
экономии средств на экстренное лечение обост­
рений.

БА является мировой проблемой. Социальная значи­мость этой проблемы и материальный ущерб от заболе­вания являются значительными как для государственно­го, так и для частного здравоохранения. Существуют подтверждения того, что распространенность БА воз­росла во многих странах мира, но пока недостаточно данных, определяющих вероятные причины этого возра­стания, а также данных по различиям внутри и между по­пуляциями. Существующие данные по распространен­ности БА получены в основном из развитых стран. Почти не существует данных ни по тяжести заболевания

в различных популяциях, ни по реальному влиянию раз­работанных руководств по лечению БА. Необходимь дальнейшие исследования социально-экономически) проблем БА и стоимостной эффективности лечения как в развитых, так и в развивающихся странах.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ , СВЯЗАННЫЕ С ЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

В данном разделе определены термины, используемые в этом докладе при рассмотрении эпидемиологии БД объясняются методы классификации популяций страк и обсуждаются трудности в определении самой БА для эпидемиологических исследований.

Определения

• Распространенность. Процент популяции, страдаю
щей заболеванием, расстройством или нарушена
ями. Кумулятивная распространенность - общее
количество больных, выраженное как процент попу­
ляции, в которой развилось расстройство к опреде-
ленному времени. Точечная распространенность -
это процент популяции с расстройствами в опреде-
ленный момент времени.

• Заболеваемость. Количество лиц, заболевши)
в течение определенного периода времени (обычнс
в течение года), выраженное в процентах от всей по­
пуляции.

• Болезненность. Влияние заболевания (госпитализа­
ции и др.) и степень, в которой заболевание влияет
на качество жизни человека.

• Реактивность дыхательных путей. Реакция дыха-
тельных путей на раздражители, обычно выражен-
ная как провоцирующая доза (концентрация, вызы­
вающая 20% снижение ОФВ^, или наклон кривой
выражающей реакцию на дозу.

• Гиперреактивность дыхательных путей. Состояние
при котором бронхоспазм наступает слишком легкс
или слишком интенсивно в ответ на провоцирующие
стимул. При персистирующей БА бронхиальное дере
во проявляет гиперреактивность ко многим провоци­
рующим стимулам.

• Атопия . Склонность, обычно генетическая, к разви­
тию lgE-зависимого ответа на воздействие распро­
страненных аллергенов окружающей среды.

Определения популяций

Определения обеспеченной, частично обеспеченной и необеспеченной популяции базируются на экономиче­ской основе.

• Обеспеченная популяция. Данная популяция имеет
адекватное обеспечение жильем, водоснабжением
и пищей. Большинство людей из обеспеченной по­
пуляции имеют доступ к всесторонней системе ме­
дицинского обслуживания и лекарственным препа­
ратам (или они достаточно обеспечены для того,
чтобы оплачивать адекватное медицинское обслу­
живание).

• Частично обеспеченная популяция. Данная популя­
ция имеет перенаселенное жилье, достаточное ко­
личество воды для гигиенических процедур, доста­
точно пищи, но только частичный доступ к системе
медицинского и социального обслуживания. Лекар­
ственные препараты имеются, но цены не позволя­
ют покупать их в достаточном количестве.

• Необеспеченная популяция. Данная популяция не­
достаточно обеспечена жильем и не имеет соответ­
ствующего доступа к проточной воде, может иметь
нерегулярные запасы пищи. Неадекватный доступ к
системе медицинской помощи.

• Мигранты . Люди, мигрировавшие или осевшие в
другой стране.

Определения стран

• Развитые страны. Большая часть населения отно­
сится к обеспеченной популяции.

• Развивающиеся страны. Большая часть населения
частично обеспечена или стремится получить статус
обеспеченной.

Определение бронхиальной астмы

для эпидемиологических исследований

Несмотря на сотни сообщений о распространенности и заболеваемости БА в различных популяциях, отсутст­вие точных определений БА делает достоверность сравнения отмечаемой распространенности между различными регионами мира проблематичной. Однако последние представленные стандартизированные методы определения распространенности БА и забо­леваний, сопровождающихся затруднением дыхания, у детей¹ и взрослых² направлены на создание воз­можностей количественного сравнения между регио­нами и между странами. Две фазы Международного ис­следования БА и аллергии у детей (ISAAC) позволяют провести сравнение гиперреактивности дыхательных путей, функции легких, пиковой скорости выдоха и ато-пии у детей между популяциями³ '⁴ . Исследование респираторного здоровья Европейского Сообщества (ECRHS)⁵ дает возможность провести сравнение между популяциями по гиперреактивности дыхательных пу­тей, атопии и симптомам БА у взрослых, однако до на-

стоящего времени не определены корреляционные связи между этими тремя аспектами БА. Таким обра­зом, эпидемиологические исследования по БА должны включать данные опросов, тестов по гиперреактивнос­ти дыхательных путей и информацию по предполагае­мым этиологическим факторам, включая атопический статус.

Вопросники. Большинство исследований использу­ют данные, полученные из вопросников, которые, в зависимости от используемых определений, могут за­вышать или занижать распространенность БА. В насто­ящее время существуют стандартизированные вопрос­ники для детей¹ и взрослых² , но они обладают тем недостатком, что в зависимости от особенностей культуры в различных странах и регионах ответы на вопросы, использующие описательные термины, могут варьировать. Видеовопросники, использованные в ис­следовании ISAAC⁶ , помогли устранить этот недостаток и высветили проблему возможной гипердиагностики БА на основании вопросов о свистящих хрипах. Определе­ния БА в вопросниках основываются на таких симпто­мах, как «свистящие хрипы, имевшие место когда-ли­бо», «свистящие хрипы за последние 12 мес» или таких симптомах, как «стеснение грудной клетки» или «ка­шель». Определение БА только по симптомам сформи­ровало основу многих эпидемиологических исследова­ний, однако недостатком этих исследований является отсутствие объективных данных, подтверждающих на­личие бронхиальной обструкции и ее вариабельность⁷ . Определение БА на основе установленного диагноза базируется на врачебном амбулаторном или госпи­тальном диагнозе, что, возможно, особенно ценно, так как диагноз устанавливается сертифицированным спе­циалистом. Однако в некоторых странах имеются дети, страдающие БА, которым никогда не устанавливался подобный диагноз⁸ . Как дополнение к вопросам, осно­ванным на установленном диагнозе, могут использо­ваться вопросы о приеме препаратов и экстренных об­ращениях за медицинской помощью.

Измерение гиперреактивности дыхательных путей . Доказано, что определение «имеющаяся БА» в случае наличия симптомов БА в течение последнего года, со­четающихся с гиперреактивностью (выявляемой путем ингаляции гистамина или метахолина, проведения про­бы с гипертоническим раствором или физической на­грузкой) вполне приемлемо, так как выявляет группу лиц с клинически значимой БА. Обычно это персисти-рующая БА, которая требует более значительных ле­чебных мероприятий, чем при наличии только симпто­мов или только гиперреактивности⁷ .

В развитых странах провокация метахолином или гистамином остается методом выбора. В некоторых популяциях также используется провокация физичес­кой нагрузкой (со строгим соблюдением внешних усло­вий), а также ингаляция гипертоническим раствором. Однако эти тесты выявляют иные изменения, нежели гистаминовый и метахолиновый тесты. С другой сторо­ны, можно проводить мониторирование пиковой скоро­сти выдоха в течение 1-2 нед для выявления вариа-

УЩЕРБ, СВЯЗАННЫЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ 23

бельности, но это требует такого уровня кооперации между врачом и больным, который вряд ли дости-

ЖИМ ⁹ ~¹² .

Ясно, что гиперреактивность дыхательных путей и симптомы БА (свистящие хрипы, стеснение в грудной клетке и кашель) демонстрируют различные изменения в дыхательных путях - присутствие обеих составляю­щих означает «клинически значимую БА», иными словами, есть риск, что у пациента персистирующая форма болезни. При использовании этого определения получены данные, которые позволяют сравнивать меж­ду собой распространенность БА в различных популя­циях, вследствие чего сведения о причинах болезни, результатах и режимах лечения становятся более зна­чимыми.

Оценка этиологических факторов. Ввиду того что с БА часто ассоциируется атопия, важным является про­ведение кожного аллергологического тестирования с использованием стандартизированной панели аллер­генов, соответствующей данной географической обла­сти. Альтернативой является измерение специфичес­кого IgE в крови, хотя это значительно дороже. Измерение общего IgE в сыворотке - не лучший метод определения наличия атопии, потому что он подвержен влиянию реакции на паразитов и другие антигены, ко-

торые еще предстоит определить, и поэтому неточно коррелирует со специфическим IgE.

Характеристика окружающей среды является до­статочно важной для интерпретации результатов дру­гих показателей. Окружающая среда может быть охарактеризована с помощью количественной оценки концентрации аллергенов (особенно домашнего клеща и кошачьих аллергенов), имеющихся в доме, оценки уровня пассивного курения и загрязнения окружающей среды.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ____________

Дети

Распространенность симптомов БА у детей разнится от О до 30% в различных популяциях. Таблица 2-1 содержит данные (которые нельзя назвать полными) по распространению имеющейся БА, диагностированной когда-либо БА, наличию свистящих хрипов (симптомы на протяжении последних 12 мес), гиперреактивности дыхательных путей и атопии у детей. Существует много данных по Австралии и Англии (и меньше по другим странам), полученных из других источников, нежели из вопросов в исследовании ISAAC, касающихся свистя­щих хрипов¹³ .

Установлена существенная разница в распростра­
ненности БА среди разных популяций, с самой высокой
распространенностью в Австралии, Новой Зеландии и
Англии. Для того чтобы определить, является ли раз­
ница между популяциями следствием реакции на ок­
ружающую среду, индустриализацию или различные
аллергены, данных недостаточно. Хотя существуют не­
которые подтверждения того, что БА меньше распрост­
ранена среди детей с высоким уровнем паразитарных
инфекций¹⁴ , систематических исследований связи па­
разитарных инфекций с БА, в которых учитывалось бы;
возможное влияние других факторов окружающей ере-'
ды, не проводилось. :

Рисунок 2-1 , содержащий данные по исследованию
ISAAC¹ , демонстрирует распространение свистящих;
хрипов за последние 12 мес среди детей 13-14 лет, под­
твержденное письменными вопросниками. Полученные?
сведения показывают широкий диапазон распростра^
ненности свистящих хрипов в различных популяция)!
(что согласуется с данными табл. 2-1), но выводов о[
факторах риска для свистящих хрипов у детей на осно-I
вании этих данных можно сделать немного. |

Таблица 2-2 демонстрирует изменения по времен в распространенности симптомов БА у детей, молоды; людей и взрослых. Популяции были исследовань одними и теми же методами два раза как минимум че рез 9 лет. Во всех случаях увеличение распространенно сти симптомов БА было отражено в соответствующие протоколах.

Эти данные отражают истинное возрастание рас пространенности БА, но имеется также и влияние тен

'Данные по различиям распространения БА у детей являются иллюстративными, но не всеобъемлющими.

Имеющаяся БА - гиперреактивность дыхательных путей + свистящие хрипы за последние 12 мес; * показывает цифру, рассчитанную из опубликованных

данных; диагностированная БА - БА, которая когда-либо была диагностирована; Г - гистамин; М - метахолин; Ф - физическая нагрузка; ФР - раствор; X -

холод; ⁺ - волдырь 2 мм; ⁺⁺ - больше 12,2 мкмоль.

Все цифры, связанные с распространением БА, выражены в процентах исследуемой популяции.

* Кумулятивная распространенность БА и/или свистящих хрипов.

денции последнего времени регистрировать все свис­тящие хрипы как симптомы БА. Поэтому возможно, что результаты опросов не могут давать достоверных дан­ных по истинному изменению распространенности БА с течением времени. Причины увеличения распростра­ненности БА среди детей недостаточно ясны, но они

будут обсуждены в разделе, посвященном факторам риска.

Взрослые

Сведения по распространенности БА среди взрослых более противоречивы³¹ . Из данных, приведенных в

Имеющаяся БА - гиперреактивность дыхательных путей + свистящие хрипы за последние 12 мес; диагностированная БА - БА, которая когда-либо была

диагностирована; Г - гистамин; М - метахолин.

Данные представлены как процентная распространенность; в скобках указан 95% доверительный интервал.

табл. 2-2, видно некоторое возрастание распростра­ненности БА среди взрослых, но оно не такое впечатля­ющее, как среди детей. Таблица 2-3 содержит резуль­таты исследований с участием различных популяций в Австралии и взрослой популяции в исследовании ECRHS, в котором определялась гиперреактивность дыхательных путей. Однако во многих из этих исследо­ваний не сообщалось о взаимосвязи между симпто­мами и гиперреактивностью дыхательных путей, поэто­му трудно определить клинически значимую БА, тем более что не использовались видеовопросники для документирования распространенности свистящих хрипов (возможно, возникших из-за БА) в течение по­следнего года.

Данных по распространенности БА у пожилых немного. Хотя в некоторых исследованиях показано, что распространенность БА среди пожилых равна той, которая отмечается в молодых возрастных группах⁴⁹ , существуют сведения о гиподиагностике БА у по­жилых⁵⁰ . Она часто осложняется наличием сходных симптомов, связанных с сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и естественными возрастными изменениями респи­раторной функции⁵¹ . Важно также, что в данной возрастной группе исследование функции легких ограничено⁵² , а пожилые люди менее склонны жа­ловаться на симптомы БА и имеют более слабое ощущение одышки, чем пациенты молодого воз­раста⁵³ .

СМЕРТНОСТЬ

Данные смертности имеют весьма ограниченную цен­ность, потому что они доступны в относительно неболь­шом количестве стран и мало представлены в различ­ных популяциях в одних и тех же странах. Однако тен­денции показателей уровня смертности могут указывать на необходимость реагирования в связи с ущербом, связанным с БА.

Многие факторы приводят к искажению достоверно­
сти данных о смертности от БА. Код Международной
классификации заболеваний (ICD-8) был изменен i
1979 г., и новый код (ICD-9) искусственно увеличил пока
затели уровня смертности среди пожилых пациентов
в некоторых странах. Огромное значение имеют подхо­
ды к диагностике БА, потому что клинические критерии
диагностики со временем могут меняться, и сегодня БД
может диагностироваться намного лучше, чем в про­
шлом. У пожилых пациентов причина смерти може!
быть неправильно расценена и закодирована, если у па­
циента отмечались одновременно БА и ХОБЛ. Ошибоч-_:
ная классификация смерти приводит к неточности в г,
этом показателе среди пожилых пациентов⁵⁴ , тем н|
менее, в данной возрастной группе отмечена сравни!
тельно высокая частота смертности от БА⁵⁵ '⁵⁶ . \

При проведении международных сравнений смертно! сти от БА необходимо иметь в виду также распространен! ность БА в этих странах. В последнее время это стал!

возможным после опубликования данных исследований ECHRS⁵⁷ и ISAAC^{1 13} '⁵⁸ . Сравнение частоты смертности от БА с частотой распространенности тяжелой БА в 12 странах⁵⁹ отражено в табл. 2-4.

Несмотря на общую недостоверность данных по смертности от БА, установлено, что для пациентов до 35 лет точность диагнозов в свидетельствах о смерти составляет85%⁶⁰⁶¹ . Таким образом, данные по частоте смертности в возрастной группе от 5 до 34 лет являют­ся наиболее достоверными, хотя и основаны на неболь­шом количестве случаев. Однако в соответствии с ис­следованием, проведенным в США, свидетельство о смерти по поводу БА как основной причины смерти, имеет низкую чувствительность, но высокую специфич­ность⁶² . Поэтому можно предположить, что возрастание смертности в результате БА, скорее всего, не объясня­ется случаями гипердиагностики БА и что возможна не­дооценка действительной частоты смертности от БА, по крайней мере в США.

При высоком уровне смертности (как у пожилых лю­дей в Японии и Германии) действительные показатели могут быть намного менее достоверными, потому что у большого количества пациентов, страдающих ХОБЛ, в свидетельстве о смерти может быть отмечено, что они страдали БА.

Исследования смертности от БА, проводимые в США с 1960 г., показывают, что частота смертности в США и Канаде ниже, чем в других странах, хотя даже внутри США существуют значительные колебания в показате­лях уровня смертности⁶³ . В 1990-х годах смертность от БА возросла в некоторых субпопуляциях в США, в ос­новном среди темнокожего населения в городских кварталах⁶³ . В 1960-е годы отмечался рост смертности в Новой Зеландии, Австралии и Великобритании, а спу­стя десятилетие была отмечена вторая эпидемия смер­тей в Новой Зеландии⁶⁴ . Возрастание смертности от БА в Новой Зеландии в основном наблюдалось среди на­родности маори⁶⁴ . Частота смертности в Японии явля­ется относительно стабильной с 1960-х годов. В боль­шинстве стран смерть от БА обычно происходит вне больниц.

В дополнение к артефактам в методологии было вы­двинуто несколько гипотез для объяснения того, почему в большинстве стран не удалось снизить смертность от БАниже 0,4-0,6 на 100000⁶⁵ . Эти гипотезы включают:

• Утяжеление БА. С ростом тяжести БА увеличивается
количество пациентов с риском смерти от БА.

• Отсутствие успеха от лечения обычно отмечается
среди молодых пациентов, умерших от БА. Это мо­
жет происходить из-за небрежного отношения к
приему противовоспалительных препаратов, невы­
сокой комплаентности или неадекватной оценки тя­
жести БА как пациентами, так и медицинскими ра­
ботниками. Удивительно, что частота смертности
значительно не снижается среди молодых пациен­
тов в большинстве стран, несмотря на признание те­
рапевтической пользы ингаляционных глюкокорти-
костероидов (ГКС). Существуют этнические разли­
чия в уровне смертности в Новой Зеландии⁶⁴ и

^а Частота смертности от БА (на 100 000) у пациентов в возрастной группе от

5 до 34 лет в 1993 г. ⁶ Тяжелая БА, определяемая как самостоятельно отмечаемые эпизоды

свистящих хрипов, ограничивающих речь, в течение предыдущих 12 мес,

удетей в возрасте 13-14лет, 1993-1995 годы.

Примечание. Данные по смертности и распространенности для одной и той же возрастной группы недоступны.

США⁶³ , что может отражать расовые тенденции в распространенности БА большей тяжести. Но более вероятно, что расовые тенденции обусловлены низ­ким уровнем дохода в этих популяциях, при котором отмечается неспособность или нежелание обра­щаться за медицинской помощью, и снижается воз­можность применения ингаляционных ГКС. • Реакции на лекарственные препараты для лечения БА. Прием изопреналина форте может быть связан с увеличением смертности в 1960-х годах по крайней мере в 6 странах. Ретроспективные исследования, проведенные в Новой Зеландии⁶⁶ и Канаде⁶⁷ , пока­зали, что высокие дозы фенотерола, ингаляционно­го (3₂ -агониста короткого действия, могут быть свя­заны с возрастанием случаев смерти от БА и, воз­можно, ответственны за увеличение смертности в Новой Зеландии в 1970-х и 1980-х годах. Связь слу­чаев смерти от БА с другими р₂ -агонистами не подтверждается достаточными доказательствами. Остается выяснить, являются ли полиморфизмы р-адренергических рецепторов значимым фактором риска для этих смертей.

БОЛЕЗНЕННОСТЬ _____________________

Болезненность - это характеристика течения заболева­ния (госпитализация и др.) и степень, в которой оно ухудшает качество жизни пациента. Факторы, лежащие в основе повышения показателей болезненности, мо­гут включать усугубившуюся тяжесть заболевания, не­достаточное лечение пациентов противовоспалитель­ными препаратами, излишнюю надежду на бронхолити-ки и отсрочку обращения за медицинской помощью при обострении. Нищета части населения в богатых стра-

нах также является фактором риска для повышения этого показателя⁶³ .

Существуют некоторые данные относительно тяжес­ти БА и степени, в которой она ухудшает качество жиз­ни пациента в различных популяциях. Исследования, проведенные в Австралии, показывают, что от 8 до 11% детей и от 6 до 7% взрослых имеют БА, а около 4% во всех возрастных группах имеют среднетяжелую или тя­желую БА, требующую регулярного приема лекарст­венных препаратов⁴² . Обширное международное ис­следование, проведенное в Европе⁶⁸ , и исследования, проводимые в США⁶⁹ '⁷⁰ , представляют данные по влия­нию лечения БА на исходы заболевания.

Качество жизни

Необходимы более точные методы оценки болезненно­сти, такие как определение качества жизни. БА являет­ся хроническим заболеванием, которое может приво­дить к значительным ограничениям в физических, эмо­циональных и социальных аспектах жизни пациента и может повредить его карьере. Возможны значительные по времени пропуски занятий в школе или отсутствие на работе⁶⁸⁷¹⁷² . Важность эмоциональных факторов и ограничения в социальной жизни могут быть еще боль­шими, если симптомы заболевания неадекватно кон­тролируются. Основные расстройства могут сами по себе вызывать недомогание, особенно когда их разви­тие непредсказуемо. Неадекватное медицинское лече­ние может усугубить эти трудности. Многие люди, стра­дающие БА, не придают значения влиянию заболева­ния на их социальную активность и считают, что они ведут «нормальную» жизнь либо ввиду того, что «нор­мальность» может основываться на ограничениях и за­претах, которые эти пациенты уже включили в свой об­раз жизни, либо потому, что они отвергают запреты, желая «жить как другие».

При оценке БА применяются шкалы оценки общего состояния здоровья, такие как Sickness Impact Profile, включающая 136 пунктов⁷³ . Также предлагается ком­промисс между длинными вопросниками и более сжатыми инструментами определения здоровья. В на­стоящее время широко применяются и считаются надежными вопросник Nottingham Health Profile, вклю­чающий 45 пунктов, и SF-36 (Measures of Sickness short-form general health survey) у пациентов с БА. Во­просник общего состояния здоровья SF-36 состоит из 36 пунктов, отобранных для того, чтобы представить восемь основных показателей состояния здоровья (физическое, социальное и функциональное; психиче­ское здоровье; ощущение здоровья; энергич­ность/слабость; боль; общее самочувствие)⁷⁴ . Иссле­дование с использованием вопросника SF-36 с участи­ем пациентов с БА разной степени тяжести показало, что большинство ответов на вопросы коррелировало с тяжестью БА⁷⁵ . Это говорит о том, что такие шкалы можно использовать для сравнения различных популя­ций. Специальные шкалы оценки качества жизни вклю­чают вопросы, нацеленные на БА; многие из них ис­пользовались в клинических исследованиях при оценке

.76-78

качества жизни'⁰ "'⁰ . Специальный шаблон для peiw рации данных The Tayside Asthma Assessement Stamp (для медицинских записей пациентов) может приме­няться в рутинной практике для фиксирования утрен­них, дневных и вечерних симптомов; скорости выдоха; соблюдения правил использования ингаляторов; поте­рянных из-за БА дней для работы, школы или игры⁷⁹ '⁸⁰ . Электронная версия данного шаблона представлена» Интернете (http://www.srs.org.uk).

Госпитализация

Связь изменений в распространенности, частоте гос­
питализаций и заболеваемости определена нечет­
ко³¹ '⁵⁶ . Возросшая частота госпитализаций, наблюдае­
мая в некоторых странах в 1980-х годах⁸¹ '⁸² , вряд л*
связана с изменением диагнозов или с поступлением 5
клинику пациентов с менее тяжелыми формами БА, но?
может быть связана с возрастанием распространен!
ности БА, а также с увеличением тяжести течени|
болезни. i

Важно также отметить, что изменение отношение-родителей к заболеванию или подходов к лечению мо| жет влиять на частоту госпитализаций, и этим можн{ объяснить некоторые сообщения о снижении частот^ госпитализаций. В Финляндии с 1985 г. БА чаще всег| лечится амбулаторно, что привело к снижению частот! госпитализаций. В Швеции, несмотря на то, что с 198| по 1993 г. распространенность БА увеличилась сред! детей школьного возраста, частота госпитализаци| снизилась на 45% у детей в возрасте от 2 до 18 лет; от|. мечается также тенденция снижения общего количест| ва дней госпитализации. Увеличившееся применени противовоспалительных препаратов, преимуществен но ингаляционных ГКС, считается основной причино рассматриваемого снижения частоты госпитализа ций⁸³ . Данные Норвегии показывают значительное сни жение повторных госпитализаций среди детей с БА 1980-1995 годах, что также приписывается возросше му применению противовоспалительных препаратов^

ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Дети грудного и дошкольного возраста

БА может возникнуть в течение первых нескольких ме сяцев жизни, но часто бывает очень трудно поставит точный диагноз до того, как ребенок не станет старил У младенцев состояния с наличием свистящих хрипов основном рассматриваются как респираторная вирус ная инфекция. Заболевания с подобными симптомам у младенцев недавно классифицированы⁸⁵ . До разв1 тия симптомов существует корреляционная связь ме; ду наличием хрипов в раннем возрасте и снижение функции легких; предполагают, что маленькие по ра меру легкие у младенцев способствуют обструкции, торая разрешается по мере взросления ребен Обструкция дыхания в течение первого года жизни является прогностическим индикатором для БА

для возникновения более тяжелой формы БА в после­дующем возрасте. Если у детей затруднение дыхания сохраняется в более позднем возрасте, следует думать о БА, связанной с атопией. Повторные обостре­ния болезни могут быть связаны с контактом с аллер­генами. У предрасположенных младенцев атопия спо­собствует повышению чувствительности дыхательных путей к аллергенам окружающей среды или раздражи­телям, обусловливая повторные эпизоды обструкции. Некоторые эпизоды БА в основном связаны с аллерге­нами, другие с наличием вирусов⁸⁶ , и нередко эти при­чины сочетаются. Если у младенцев влияние вирусов представляется более важным, чем влияние аллерге­нов, то у детей школьного возраста аллергены играют более важную роль.

В одном из исследований продемонстрировано, что большинство детей в возрасте 7 лет с гиперреактивно­стью дыхательных путей в младенчестве страдали ато­пией⁸⁷ . В другом исследовании, касающемся развития легких, показано, что БА в младенческом возрасте мо­жет привести к снижению функции легких почти у 20% взрослых, что отражает возможное опасное влияние БА на развитие'легких⁸⁸ . Однако последующая работа не подтвердила этих выводов⁸⁹ , и изучение Программы лечения БА у детей (CAMP) продемонстрировало, что ОФВ, находится на удовлетворительном уровне⁹⁰ в возрасте от 5 до 15 лет. Вместе с тем у детей в возрас­те 5 лет сниженный ОФВ₁ был связан с большей про­должительностью БА перед включением в исследова­ние¹

,91

Дети школьного возраста

Господствующим признаком, связанным с БА у детей, является аллергия. Например, в исследовании, прове­денном в Австралии, было продемонстрировано, что предрасположенность к домашнему клещу является основным предвестником БА⁹² . Роль вирусной инфек­ции в этиологии БА до сих пор не выяснена. У детей с атопией вирусные инфекции действительно играют важную роль в обострении БА, но существует неболь­шое количество данных, свидетельствующих о том, что вирусы могут непосредственно вызывать возникнове­ние БА. К 8 годам у части детей развиваются гиперре­активность дыхательных путей и симптомы, связанные со средней или тяжелой персистирующей БА, в то вре­мя как у других детей продолжают оставаться симпто­мы легкой интермиттирующей БА⁹³ . Как отражено в ма­териалах исследования ISAAC, многие дети с БА также страдают аллергическими ринитами¹ .

У большинства детей с БА рост легких нормальный, но в детстве и юности он может быть замедлен у детей с тяжелыми и персистирующими симптомами. В ре­зультате длительного исследования детей, проведен­ного в Новой Зеландии, были сделаны выводы, что функциональный рост легких, измеренный спиромет­рическими тестами, был нарушен у детей с гиперреак­тивностью дыхательных путей и/или аллергией на до­машнего клеща и кошек⁹⁴ . Подобные исследования, проведенные в Австралии, продемонстрировали, что

гиперреактивность дыхательных путей у детей приво­дила к снижению функции легких, что было подтверж­дено спирометрией в возрасте 18 лет⁹⁵ . Неизвестно, влияет ли БА на рост легких, или снижение дыхатель­ной функции просто служит показателем наличия на­следственно маленьких легких. Необходимо отметить, что в большинстве исследований, проведенных до на­стоящего времени и отражающих замедленный рост легких у детей с БА, функция легких была оценена до начала терапии бронхолитиками, и вследствие этого на самом деле была просто определена обратимая об­струкция дыхательных путей. Большинство исследова­ний, в которых измерялась функция дыхательных путей после приема бронхолитических препаратов, проде­монстрировали очень небольшой долгосрочный эф­фект влияния БА на рост легких.

В настоящее время долгосрочные прогнозы течения БА у детей являются наиболее важными. Часто выска­зывались предположения, что БА у детей «исчезает», когда ребенок становится взрослым. Эпидемиологиче­ские свидетельства дают меньше поводов для опти­мизма⁸⁹ '⁹⁶ '⁹⁷ . Несмотря на методологические труднос­ти в проведении длительных исследований, было уста­новлено, что БА исчезает у 30-50% детей (особенно мужского пола) в пубертатном периоде, но часто вновь возникает во взрослой жизни. До двух третей детей с БА продолжают страдать этим заболеванием и в пубер­татном периоде, и во взрослом. Более того, даже когда БА исчезает с клинической точки зрения, функция лег­ких у пациентов остается измененной, сохраняется ги­перреактивность дыхательных путей или кашель. Про­гноз БА ухудшается, если ребенок страдает экземой или экзема отмечается в семейном анамнезе.

Необходимо также отметить, что от 5 до 10% детей с БА, которая рассматривается как тривиальная, в даль­нейшем страдают тяжелой БА. У детей БА никогда нель­зя игнорировать в надежде, что ребенок ее просто пе­рерастет. У детей с легкой формой БА прогноз благо­приятный, но у детей со средней или тяжелой формой БА, вероятно, сохранится некоторая степень риска длительного влияния БА на их последующую жизнь⁹⁷ .

Взрослые

БА может начинаться во взрослом возрасте в ответ на контакт с сенсибилизирующими агентами на рабочем месте и, возможно, в более позднем периоде жизни из-за развития атопии. Кроме того, во взрослом периоде жизни вирусные инфекции могут быть триггером обо­стрений БА, однако не существует опубликованных подтверждений, что вирусы вызывают БА. Соотноше­ние пациентов, имевших БА в анамнезе и вновь забо­левших во взрослом возрасте, неизвестно. В длитель­ном исследовании БА с детства⁹⁷ '⁹⁸ было выявлено, что чем более тяжелая форма БА отмечалась в детстве, тем более тяжелая форма БА наблюдается во взрослом возрасте. У многих из тех, у кого «исчезли» симптомы заболевания, продолжали сохраняться либо отклоне­ния в функции легких, либо гиперреактивность дыха­тельных путей. У тех пациентов, которые страдали наи-

более тяжелой БА, отмечалась наиболее тяжелая ато-пия. Несмотря на то что необходимы подтверждающие исследования, данные, полученные из исследования Nurses Health Study, демонстрируют более высокую ча­стоту возникновения БА у женщин, принимающих эст­роген в период постменопаузы⁹⁹ .

Развитию и старению легких у взрослых, страдаю­щих БА, уделяется меньше внимания, чем развитию хронической обструкции дыхательных путей. Во взрос­лом возрасте клинически значимая БА может быть про­порциональна росту степени снижения ОФВ^⁰⁰ "¹⁰² . У курильщиков среднего и пожилого возраста фактиче­ски невозможно разделить ХОБЛ и БА по показателям ОФВ_Г Гиперреактивность дыхательных путей пропор­циональна темпу снижения функции легких. Однако влияние БА различно, и не у всех пациентов с БА отме­чается высокая степень снижения функции. По-видимому, БА, начавшаяся после 50 лет, вызывает бо­лее сильную степень снижения функции легких по срав­нению с БА, развившейся в более раннем возрасте¹⁰³ . У взрослых, страдающих БА, нередко встречается по­стоянное ограничение воздушного потока, что под­тверждается исследованием функции легких и компью­терной томографией¹⁰⁴ . Многие пожилые люди с БА страдают тяжелой формой болезни и серьезным нару­шением функции легких¹⁰⁵ .

СОЦИАЛЬНО - ЭКОНОМИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ _____________________________

Социально-экономические факторы неразрывно связа­ны с лечением БА как с точки зрения пациента и меди­цинских работников, так и с точки зрения лечебных уч­реждений, обеспечивающих лечение БА. Несмотря на то что конечной целью является получение глобальной картины социально-экономических факторов, большая часть литературы, доступной в настоящее время, отра­жает знания, собранные, скорее, из развитых, чем из развивающихся стран.

Данные из центров США по контролю и профилактике заболевания (CDC) предоставляют сведения об ущербе, связанном с заболеванием, который наносится детям, страдающим БА, в сравнении со здоровыми детьми. В 1988 г. было проведено исследование-опрос National Health Interview Survey, в соответствии с которым дети с БА пропустили 10,1 млн. дней в школе (в 2 раза больше, чем дети, не страдающие БА), 12,9 млн. раз обращались к врачу и были госпитализированы 200000 раз¹⁰⁶ . В том же исследовании было выявлено, что почти у 30% детей с БА наблюдалось некоторое ограничение физической активности по сравнению с 5% детей без БА¹⁰⁷ .

Пропуски школьных занятий, как показали исследо­вания, проведенные в Индии, Австралии, США и Вели­кобритании¹⁰⁸ "¹¹¹ , являются нежелательным следстви­ем БА и могут влиять на уровень образования в долго­срочной перспективе¹⁰⁴ . Пропуски занятий в школе могут быть достоверным маркером тяжести БА и корре-

лировать с результатами лечения¹¹² . Плохо уловимое влияние на образование трудно измерить, однако пока­зателями этого могут быть потери учебного времени из-за симптомов БА и прерывание классных занятий из-за необходимости проведения лечения, например проведения ингаляций.

Ограничение физической активности было отмече­но в исследованиях, проведенных в США и Ин­дии¹⁰⁷¹⁰⁸ . Вероятно, дошкольное обучение и воз­можности для полноценной социальной адаптации на­рушаются в раннем возрасте из-за невозможности участвовать в нормальной жизни вследствие БА. Неоп­тимальный контроль БА может приводить к потере рекреационных возможностей в детстве и во взрослом возрасте.

БА была признана причиной значительного ко­личества случаев пропусков работы во многих странах, включая Австралию, Швецию и Великобрита­нию¹⁰⁶ '¹¹² "¹¹⁴ . Вероятно, действительная частота от­сутствия на работе из-за БА в этих исследованиях не­дооценивается, так как служащие предпочитают скры­вать истинную причину, выдавая свое отсутствие, скорее, за эпизоды респираторных инфекций, чем за хронические проблемы со здоровьем, такие как БА. Вы­бор профессии также может находиться под влиянием БА¹¹⁴ , а в некоторых регионах единственным источни­ком работы может быть занятие, совершенно неподхо­дящее для людей с этим заболеванием.

Неконтролируемая БА у одного члена семьи может
препятствовать экономическому благополучию других
членов семьи¹¹⁵ . Время, проведенное с человеком,
страдающим БА и получающим медицинские препара­
ты, а также высокие счета за эти препараты могут пред­
ставлять значительные проблемы для многих семей.
Эффективное медикаментозное лечение для человека:
с БА может не только восстановить нормальную жизнь
человека, но также обеспечить экономию материаль­
ных средств для всех членов семьи. ;

Социально- экономические «причина и следствие»

Социально-экономические факторы оказывают суще-j ственное влияние на возникновение БА, подходы ks лечению и клинические исходы заболевания¹¹⁶ , хотя!

степень взаимосвязи между различными социально экономическими факторами и БА может быть неодина ковой в различных странах. Исследование, проведен ное в Зимбабве, продемонстрировало, что городска! жизнь и более высокие материальные стандарты жизн связаны с более высокой распространенностью обра тимой обструкции дыхательных путей у детей¹¹⁷ . Этс может частично объясняться более доступным меди цинским обслуживанием и высоким качеством диагно стики, но может также представлять достоверное уве^ личение распространенности астмоподобных симп томов. В развитых странах проживание в города* ассоциируется с большей распространенностью аст моподобных симптомов¹¹⁰ . Сырость, плохо проветрива-емые помещения с колониями домашнего клеща явля­ются нежелательными факторами внешней среды, свя-

занными с низким социально-экономическим статусом и проживанием населения развитых стран в городах.

Исследования, проведенные в Мексике¹¹¹ , Соеди­ненных Штатах⁷⁰ , Великобритании¹¹³ , Германии¹¹⁴ и Австралии¹¹⁵ , продемонстрировали, что популяции национальных меньшинств с низким доходом имели значительно более высокую распространенность БА, более высокий уровень смертности от БА и более высо­кую болезненность, что оценивалось на основании ко­личества госпитализаций и визитов в клинику. Также более высокая частота заболеваемости БА среди национальных меньшинств Тихоокеанских островов в Новой Зеландии ярко иллюстрирует связь между соци­ально-экономическим статусом, доступностью меди­цинского обслуживания и клиническим исходом¹⁹ . Некоторые обзоры¹¹⁸ '¹¹⁹ обсуждают комплексные свя­зи между бедностью и БА.

Стоимость лечения бронхиальной астмы

Стоимость лечения БА была отражена в документах не­которых различных систем здравоохранения, включая США¹¹⁵¹²⁰ '¹²¹ , Великобританию¹¹³ , Австралию и Шве­цию¹¹¹¹¹² . Подробный обзор стоимости лечения в Рес­публике Транскей (ЮАР) представляет рабочую модель для исследования стоимости лечения БА в развиваю­щихся странах¹²² . В анализе особое значение придает­ся необходимости дифференцировать прямые и косвенные затраты¹²³ . Прямые затраты относительно легко измеряются и включают в себя стоимость лекар­ственных препаратов, медицинского обслуживания и использование ресурсов здравоохранения, таких как визиты в клинику и госпитализации, подтвержденные документально. Непрямые затраты включают нежела­тельное экономическое влияние заболевания на лич­ность, семью и общество. Это включает «стоимость» преждевременной смертности и потерю производи­тельности труда. С целью сравнения расходов на БА по регионам применяется сравнение прямых затрат.

Затраты на медикаментозное лечение БА могут составлять значительную долю семейного бюджета. В США доля расходов на лечение БА составляет 5,5-14,5% от общего дохода семьи¹²³ '¹²⁴ . Сопоставима с этим стоимость лечения БА в Индии - 9% годового дохода на душу населения¹⁰⁸ .

Сравнение стоимости лечения БА в различных реги­онах приводит к следующим очевидным выводам:

• амбулаторное лечение менее дорого, чем лечение в
стационаре;

• экстренное лечение является более дорогим, чем
плановое;

• лечение, проводимое медицинскими сестрами, мо­
жет быть эффективным в плане стоимости;

• семьи могут страдать от финансовых расходов на
лечение БА.

В нескольких исследованиях, проведенных в Вели­кобритании, тщательно изучались связи между процес­сом лечения и экономическими результатами. Одно ис­следование продемонстрировало, что полноценное ле­чение являлось экономически эффективным¹²⁵ . Другое

исследование позволило оптимизировать диагностику и амбулаторное лечение БА в детском возрасте, что привело к снижению стоимости стационарного лече­ния¹²⁶ . Однако следует заметить, что эти положитель­ные результаты имеют тенденцию снижаться со време­нем, подчеркивая тем самым необходимость про­должения интенсивного вмешательства в лечение. Амбулаторное лечение БА обученными медицинскими сестрами может давать благоприятный клинический результат и косвенно снижать стоимость лечения¹²⁷ . Стоимость лечения острых приступов БА является на­много более высокой, чем стоимость профилактическо­го лекарственного лечения¹²⁸ .

Политика здравоохранения

БА - это поддающееся лечению заболевание с воз­можностью эффективной профилактики¹²⁹ '¹³⁰ . Хотя стоимость профилактического лечения БА кажется вы­сокой, стоимость неправильного лечения намного вы-_ше 129,131-134 Правильное лечение заболевания пред­ставляет проблему для пациентов, медицинских работ­ников, организаций здравоохранения и правительств. Другие главы данного документа концентрируются на стратегиях лечения БА, которые могут быть адаптиро­ваны пациентами и медицинскими работниками. Одна­ко для действительной минимизации социального и экономического ущерба от БА требуются, кроме того, действия, предпринимаемые организациями здравоо­хранения и общественными органами. Некоторые пути, по которым организации здравоохранения и прави­тельства могут направить свои усилия, включают:

• поддержку амбулаторного лечения БА;

• субсидирование или поддержку применения профи­
лактических препаратов;

• поддержку наблюдения за ключевыми процессами и
исходами БА;

• придание лечению БА приоритетного статуса для
здравоохранения.

Существуют все основания верить в то, что значи­тельный глобальный ущерб от БА может быть сущест­венно снижен усилиями пациентов, медицинских ра­ботников, организаций здравоохранения, органов ме­стного самоуправления и национальных правительств.

ГЛАВА 3 ФАКТОРЫ РИСКА

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

Факторы риска для бронхиальной астмы (БА) могут быть классифицированы как внутренние факторы (или врожденные характеристики орга низма), которые обусловливают предрасполо-; - женность человека к развитию БА или защищают ?' от нее, и внешние факторы, которые вызывают v начало заболевания или развитие БА у предрас-;,.. положенных к этому людей, приводят к обостре-s нию БА и/или длительному сохранению симпто-^: мов болезни.

; • Внутренние факторы включают генетическую предрасположенность к развитию либо БА, либо ;;- атопии, гиперреактивность дыхательных путей, I пол и расу.

• Воздействие аллергенов и профессиональных
сенсибилизаторов, вирусные и бактериальные
инфекции, диета, курение, социально-экономи-

: ческий статус и число членов семьи являются основными внешними факторами, которые не-

I посредственно влияют на возникновение (нача­ло и развитие) БА у предрасположенных к этому

J: людей.

• Воздействие аллергенов и респираторных ин­
фекций является основным фактором, ответст­
венным за обострение БА и/или персистирова-
ние симптомов.

БА является хроническим воспалительным заболевани­ем дыхательных путей. Это хроническое воспаление ве­дет к развитию гиперчувствительности дыхательных пу­тей в ответ на различные стимулирующие факторы и со­провождается повторяющимися симптомами обратимой бронхиальной обструкции, характерной для БА. В данной главе обсуждаются факторы риска для БА ( табл. 3-1), в частности внутренние факторы, вовлеченные в процесс развития БА, и внешние факторы, которые могут влиять на возникновение и развитие БА у предрасположенных к этому людей, вызывать обострения БА и/или способст­вовать продолжительному сохранению симптомов.

Внутренние факторы (или врожденные характерис­тики организма) включают генетическую предрасполо­женность к развитию либо БА, либо аллергической сен­сибилизации (т.е. атопии, определяемой как выработка повышенного количества IgE в ответ на воздействие внешних аллергенов), гиперреактивность дыхательных путей, пол и расу.

Внешние факторы модифицируют вероятность того, что БА разовьется у предрасположенных к этому людей. Эти факторы включают аллергены, профессиональные сенсибилизаторы, курение, воздушные поллютанты, ре-

спираторные инфекции, диету, социально-экономичес­кий статус и число членов семьи. Некоторые внешние факторы могут также вызывать обострения БА; их назы­вают также усугубляющими факторами.

ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ

Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы

Существуют веские доказательства того, что БА явля­ется наследственным заболеванием. Большое количе­ство исследований продемонстрировали более высо­кий уровень распространенности БА и связанного с БА фенотипа у детей, чьи родители страдают БА, по срав­нению с детьми, чьи родители не страдают БА¹ "⁴ . Фе­нотип, связанный с БА, может быть определен по субъ­ективными показателям (например, симптомам), по объективным показателям (например, гиперреактив­ности дыхательных путей или уровню IgE в сыворотке) или по тем и другим параметрам. Из-за того что БА яв­ляется сложной клинической проблемой, генетическая основа заболевания часто изучается через промежу­точные фенотипы, поддающиеся объективной оценке, например выявление атопии или гиперреактивности дыхательных путей, хотя эти состояния не являются строго специфичными для БА. Из-за отсутствия четко­го определения фенотипа БА при анализе исследо­ваний генетической основы БА или атопии возникают серьезные проблемы, потому что в различных исследо­ваниях применяются разные определения одного и то­го же промежуточного фенотипа⁴ .

В исследованиях семей убедительно показано, что атопия (определяемая по кожным прик-тестам, общему уровню IgE и/или уровню специфического IgE), гипер­реактивность дыхательных путей и БА, диагностирован­ная с помощью вопросников, по крайней мере частично находятся под генетическим контролем² '⁴ . Большое ко­личество исследований близнецов продемонстрирова­ло: конкордантная частота БА, экземы и пыльцевой ал­лергии в значительной степени выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что предполагает строгую связь с генетическими факторами. В популяционных ис­следованиях близнецов оцениваемое влияние генети­ческих факторов составляет 35-70% в зависимости от популяции и дизайна исследования⁴⁵ .

Несмотря на интенсивные усилия и возможности молекулярной биологии и генетики, конкретные гены, вовлеченные в наследственность атопии или БА, не идентифицированы⁴ '⁵ . Результаты некоторых исследо­ваний предоставили подтверждение того, что в патоге­нез БА могут быть включены многие гены, а также иден­тифицированы хромосомные зоны, вероятно, укрываю­щие гены, определяющие предрасположенность к БА ( табл . 3-2)⁴⁶ .

Генетический контроль иммунной реакции. Гены, ло­кализованные в лейкоцитарном антигенном комплексе человека (HLA), могут у некоторых людей определять

специфичность иммунной реакции на общие аэроал­лергены⁷ . Генный комплекс HLA локализован в хромосо­ме 6р и состоит из генов класса I, класса II и класса III (включая гены с высоким полиморфизмом для HLA мо­лекул класса I и класса II) и других, таких как гены для фактора а некроза опухоли (TNF-a). Во многих исследо­ваниях изучались связи между реакцией IgE на специ­фические аллергены, генами HLA класса II и генами Т-клеточных рецепторов (TCR). Наиболее сильной из от­меченных связей является связь между лейкоцитарным антигенным комплексом человека (HLA) DRB1*15 и от­ветом на амброзийный аллерген Amb а v⁴⁵ .

Генетический контроль провоспалительных цитоки- нов. В хромосомах 11, 12, 13 обнаружено несколько ге­нов, имеющих важное значение для развития атопии и БА⁵ . Подтверждение взаимосвязи основного верифи­цируемого аллергического фенотипа с маркерами на хромосоме 11 было получено в ранее проведенных ис­следованиях БА⁸ '⁹ . В хромосоме 12 находятся гены, ко­дирующие интерферон-у, фактор роста тучных клеток, инсулиноподобный фактор роста и конститутивную форму синтетазы оксида азота. Серии исследований выявили положительную взаимосвязь между маркера ми длинного плеча хромосомы 12q, БА и уровнем IgE⁴ . Получены исходные данные о роли хромосом 14 и 19¹⁰ .

Была высказана гипотеза о том, что предрасполо­женность к БА связана с мутациями кластеров генов, ре­гулирующих цитокиновый профиль на хромосоме 5⁴⁵ . Некоторые гены, локализованные на длинном плече хромосомы 5q, могут играть важную роль в развитии и прогрессировании воспаления, связанного с БА или атопией. В первую очередь это относится к генам, ко­дирующим цитокины, интерлейкины (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 (р-звено), IL-13) и гранулоцитарно-макрофа гальный колониестимулирующий фактор⁴ '⁵ . IL-4, в част ности, играет существенную роль в атопическом им^ мунном ответе как за счет переключения клеточного от­вета в сторону Тп2-подобных клеток, так и путем влияния на индукцию выработки IgE В-клетками. Это позволяет отнести ген IL-4 или гены факторов, регули рующих его экспрессию, к числу генов-«кандидатов», ответственных за развитие предрасположенности к атопии и БА⁴ '⁵ .

Атопия

Атопия определяется как способность организма к вы работке повышенного количества IgE в ответ на воздей­ствие аллергенов окружающей среды и выявляется по возрастанию уровня общего или специфического IgE в сыворотке, положительным результатам кожного прик-теста со стандартизированными аллергенами, наибо­лее распространенными в соответствующей географи­ческой зоне. Атопия является наиболее важным внут­ренним фактором, предрасполагающим людей развитию БА. В популяционных эпидемиологических) исследованиях было показано, что 50% случаев БА име ет отношение к атопии¹¹ . Связь между аллергической] сенсибилизацией и БА зависит от возраста. Так, боль­шинство детей, у которых гиперчувствительность к

аэроаллергенам проявилась в первые 3 года жизни, в дальнейшем болеют БА, в то время как у детей, у кото­рых гиперчувствительность проявилась после 8-10-лет­него возраста, риск развития БА ненамного выше, чем у несенсибилизированных детей¹² .

В табл. 3-3 показана распространенность положи­тельных кожных прик-тестов при популяционных иссле­дованиях разных популяций или в одной и той же попу-ляционной группе, но в разные периоды времени¹¹ . Удельный вес пациентов с положительными результа­тами кожных проб значительно варьирует в различных исследованиях. Несмотря на то что популяционные ис­следования предполагают связь между распростра­ненностью атопии и БА¹³ или между уровнями IgE и

БА¹⁴ '¹⁵ , большинство исследований не выявляют пол­ного соответствия между увеличением атопии и увели­чением числа больных БА. Это дает основание предпо­ложить, что значимость атопии как причины БА может быть преувеличена⁴⁴ и что атопия должна рассматри­ваться только как один из факторов, пусть даже очень важный, необходимый для развития заболевания.

■ Атопические болезни могут быть семейными. В большом количестве исследований описана связь между семейной предрасположенностью к БА и фено­типами, ассоциированными с гиперреактивностью ды­хательных путей и уровнем общего IgE⁴ '⁵ . Исследования* в семьях показывают, что само по себе наличие атопи-ческой конституции у лиц, не страдающих БА, не влияет

на риск развития БА у их родственников, но наличие атопии у пациентов с БА в дальнейшем усиливает веро­ятность развития БА у их родственников. Таким обра­зом, несмотря на то_ что атопия и БА могут наследовать­ся независимо друг от друга²⁵²⁶ , сочетание БА и атопии или таких ее клинических проявлений, как экзема, у од­ного и того же индивидуума значительно увеличивает риск развития БА у его родственников. Наличие в се­мейном анамнезе пыльцевой аллергии или атопическо-го дерматита без сопутствующей БА не рассматривает­ся как фактор риска развития БА у потомства. С другой стороны, уровень распространенности изолированной БА (без сопутствующей пыльцевой аллергии или атопи-ческой экземы) существенно возрастает, если ближай­шие родственники страдают именно БА, что позволяет говорить о наличии отдельного генетического фактора, контролирующего развитие БА²⁷ . Риск возникновения БА у ребенка от родителей, страдающих атопией и БА, значительно выше, т.е. семейный анамнез сочетанной атопии и БА увеличивает риск развития БА у потомст­ва²⁸ . Подобным же образом риск развития БА у ребенка возрастает, если у родителей отмечается сочетание бронхиальной гиперреактивности и атопии²⁸ .

Гиперреактивность дыхательных путей

Гиперреактивность дыхательных путей, т.е. состояние, при котором просвет бронхов сужается слишком легко или слишком мощно в ответ на провоцирующие вещест­ва, является фактором риска для БА. Это состояние имеет наследственный компонент и тесно связано с уровнем IgE в сыворотке и воспалением дыхательных путей. Тенденция к выработке повышенного количества общего IgE в сыворотке наследуется совместно с гипер­реактивностью дыхательных путей; контролируемая ге­ном гиперреактивность дыхательных путей располага­ется рядом с ключевой точкой, которая регулирует уров­ни IgE в сыворотке и располагается в хромосоме 5q²⁹ .

Гиперреактивность дыхательных путей на гистамин, протекающая без симптомов, является фактором риска для БА³⁰ . Однако до сих пор не выяснено, развивается ли гиперреактивность дыхательных путей до развития симптомов БА, одновременно с ними или после разви­тия симптомов БА. Интересно, что гиперреактивность дыхательных путей, протекающая без симптомов, свя­зана с воспалением и перестройкой дыхательных пу­тей³⁰ '³¹ , что говорит о том, что воспаление дыхательных путей может предшествовать развитию БА.

Пол и бронхиальная астма

В детском возрасте мальчики болеют БА чаще, чем де­вочки³² . Однако вероятность повышенного риска разви­тия БА для мальчиков не связана с полом, а вызывается более узким просветом дыхательных путей, повышен­ным тонусом бронхиального дерева³² "³⁴ и, возможно, более высоким уровнем IgE³⁵ у мальчиков, что способ­ствует повышенной бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных раздражителей. Дальнейшее подтверждение этой гипотезы вытекает из того, что это различие исчезает после 10 лет, когда отношение диа­метр/длина бронхов становится одинаковым в обеих половых группах, вероятно из-за изменений размера грудной клетки, которые происходит в пубертатном пе­риоде у мальчиков, но не происходит у девочек³⁶ "³⁸ . В пубертатном периоде и в дальнейшем БА развивает­ся чаще у девочек, чем у мальчиков. Распространен­ность БА у взрослых выше среди женщин, чем среди мужчин. Аспирининдуцированная БА³⁹ чаще встречает­ся у женщин.

Расовая/ этническая принадлежность и бронхиальная астма

Большинство данных показывает, что для развития БА социально-экономические факторы и факторы окружа­ющей среды играют доминирующую роль, ибо именно с ними в первую очередь связаны видимые расовые и этнические различия в распространенности заболева­ния. Исследования, проводимые с участием мигрантов, показывают, что внешнесредовой фактор более, чем фактор расы, имеет значение для развития болезни, так как риск развития БА у мигрантов различной расовой принадлежности становится таким же, как у той популя­ции, в которую они перешли. Среди детей разной расо­вой принадлежности, но одного и того же поколения, проживающих в Лондоне и Австралии, распространен­ность симптомов болезни одинакова⁴⁰ . Гораздо боль­шая распространенность свистящих хрипов среди тем­нокожих детей по сравнению с белыми детьми, про­живающими в США, также может быть объяснена социально-экономическими факторами и условиями окружающей среды⁴¹ . Таким образом, несмотря на то, что небольшая разница в распространенности БА меж­ду расами, проживающими в одном регионе, существу­ет⁴² , она может быть связана, скорее всего, с соци­ально-экономическими условиями, воздействием ал­лергенов, особенностями питания, чем с расовой предрасположенностью к возникновению БА.

ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ ,
СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
У ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ ЛИЦ ________

Аллергены и профессиональные сенсибилизаторы рас­сматриваются как наиболее важные причины БА, с уче-

том того, что они могут первоначально сенсибилизиро­вать дыхательные пути, провоцировать начало БА и в дальнейшем могут поддерживать развитие заболева­ния, вызывая появление астматических приступов или длительное сохранение симптомов.

Контакт с аллергеном является важным фактором риска для развития атопической сенсибилизации к этому специфическому аллергену⁴³ -⁴⁴ , а контакты с ал­лергенами у сенсибилизированных людей являются фактором риска как для обострения БА, так и для пер-систенции ее симптомов⁴⁵ . Поэтому было сделано предположение, что воздействие аллергенов является причиной БА или по крайней мере способствует ее про­явлению или сохранению. Тем не менее, основным не­решенным вопросом является установление того, явля­ется ли воздействие аллергенов и профессиональных сенсибилизаторов действительным первопричинным фактором возникновения БА, или экспозиция аллерге­нов должна быть отнесена к триггерным воздействиям, обостряющим течение БА или способствующим персис-тенции симптомов у пациентов, уже страдающих БА⁴⁶ .

В целом ряде исследований выявляется корреляция между воздействием аллергенов и распространеннос­тью БА⁴⁷ "⁴⁹ , имеются документированные данные об улучшении БА после прекращения воздействия аллер­гена¹⁷ '⁵⁰ . Однако никакие длительные исследования четко не подтвердили, что уровень воздействия аллер­генов в раннем детстве связан с риском возникновения БА в позднем возрасте⁴⁶ . В действительности даже ес­ли в раннем возрасте воздействие аллергенов связано с аллергической сенсибилизацией, многие факторы могут влиять на выраженность симптомов БА в после­дующие периоды жизни, и имеющая место экспозиция аллергенов является только одним таким фактором. Два последних исследования четко продемонстриро­вали, что воздействие аллергенов в раннем возрасте является в действительности фактором риска для раз­вития аллергической сенсибилизации, а не БА, под­тверждая, что аллергия и БА имеют разные пути и меха­низмы развития⁵¹ '⁵² . Некоторые перекрестные¹³ и про­спективные⁵¹ исследования продемонстрировали, что экспозиция некоторых аллергенов может оказывать выраженное отрицательное воздействие на течение БА, увеличивая симптомы болезни или усиливая ее эпизоды¹¹ .

Если предполагать, что уровень экспозиции аллер­генов (в частности, клещей домашней пыли) в раннем детском возрасте действительно является критичес­ким для развития сенсибилизации и БА⁵³ , то тогда у де­тей, родившихся в регионах, свободных от присутствия клеща (высокогорные районы), распространенность БА или свистящих хрипов должна быть ниже, чем у детей, выросших во влажных климатических зонах с высоким уровнем концентрации клещей. Однако два независи­мых исследования, проведенные в Альпах и Новой Мек­сике, не подтвердили документально значимого влияния свободной от клеща окружающей среды на распростра­ненность БА¹⁶ '⁵⁴ . Возможно, на полученные результаты могут оказывать влияние другие аллергены (например,

аллергены животных или Alternaria), поскольку они обна­руживались как в зоне бедной, так и богатой присутстви­ем клещей⁵⁵ .

Необходимо критически подходить к оценке распро­страненности БА, вызванной повышенной чувствитель­ностью к аллергенам. Поскольку воздействие аллер­генов может вызывать обострение БА или длительное сохранение симптомов, в эпидемиологических иссле­дованиях существует вероятность завышенной оценки распространенности БА, даже если воздействие аллер­генов не влияет на заболеваемость БА. В действитель­ности аллергенспецифическая реакция, опосредован­ная IgE, может просто представлять один из нескольких механизмов, которые способствуют запуску процесса обострения БА или поддержания хронического воспа­ления дыхательных путей и симптомов БА (без обяза­тельного провоцирования новой БА), и не рассматри­ваться как обязательная причина новых случаев БА.

Наличие хотя бы некоторых форм профессиональ­ной БА или БА, вызванной воздействием окружающей среды только у предрасположенных к этому пациентов, свидетельствует, что некоторые вещества, в частности аллергены, к которым субъект сенсибилизирован, мо­гут вызывать развитие БА. Исследование, проведенное в Барселоне, где эпидемии обострений БА приходи­лись на дни, когда соевые бобы выгружались в специ­альные бункеры без фильтра, дополнило знания о том, что переносимые по воздуху аллергены могут вызывать значительные изменения в легких у сенсибилизирован­ных людей⁵⁶ . Тот факт, что люди, обратившиеся в кли­нику, страдали атопией и аллергией на пыль, дает осно­вание предполагать, что сенсибилизация может насту­пать даже при низких атмосферных концентрациях, если аллерген достаточно мощный⁵⁷ . Кроме того, факт, что большинство из тех, кто обратился в клинику, уже страдали БА, дает основание предположить, что основ­ной эффект воздействия сенсибилизирующего агента вызывает, скорее, обострение БА, чем возникновение новой БА, т.е. является триггером, а не причинным фак­тором развития нового случая.

В настоящее время точно не установлено, являются ли контакт с профессиональными аллергенами и вы­званная этим сенсибилизация действительными при­чинами профессиональной БА, или они должны рас­сматриваться как дополнительные триггеры болезни, факторы, вызывающие обострение БА. Большинство исследований профессиональной БА проведено на не­больших группах пациентов без точного контроля, и до­казательства причинно-следственной взаимосвязи между сенсибилизирующим агентом и развитием БА были основаны на результатах положительного бронхо-провокационного теста. БА может сохраняться даже после длительного исключения контакта с сенсибили­зирующим агентом у значительной части пациентов с профессиональной БА⁵⁸⁵⁹ . Это наблюдение не проли­вает свет на причину профессиональной БА, но позво­ляет предположить, что либо БА и профессиональная сенсибилизация являются двумя независимыми явле­ниями, либо то, что, если БА вызывают профессиональ-

ные сенсибилизаторы, она может сохраняться даж при отсутствии причинного агента.

С другой стороны, существуют доказательства того что контакт с аллергенами и химическими соединения ми может действительно быть причиной болезни, по крайней мере, у некоторых пациентов, особенно ест сенсибилизирующий агент достаточно мощный. Исто рические примеры подтверждают развитие БА у боль шинства, если не у всех пациентов, подвергающиха ужалению пчел, воздействию солей платины и биологи ческих ферментов на рабочем месте⁶⁰ . В 5-летнем ис следовании с участием 277 рабочих, трудящихся hi новом толуин-диизоцианатном производстве, было вы явлено до 5% случаев вновь возникшей профессио-нальной БА⁶¹ . В другом исследовании было отмечен появление новых случаев (частота составила 2,794) профессиональной БА (вызванной аллергенами живот­ных) вследствие сенсибилизации к аллергенам живот­ных у ранее здоровых сотрудников-ветеринаров⁶² .

Аллергены помещений

К аллергенам помещений относят домашних клеще (клещей домашней пыли), аллергены животных, аллер гены тараканов и грибы. Сегодня количество домашни аллергенов возросло в развитых странах, где дома дя лучшего сохранения энергии стали изолироваться, га догреваться, охлаждаться и увлажняться, заполнятьа коврами. Эти изменения сделали дома идеальным ме стом для жилья не только домашних клещей, тарака нов, других насекомых, но и для размножения плесеи и бактерий⁶³ '⁶⁴ .

Домашний клещ. Несмотря на то что аллергены до машнего клеща находятся в частицах, которые слиш ком велики для того, чтобы проникать в дыхательны! пути, существуют доказательства, что домашние клещ являются наиболее распространенным бытовым ал лергеном, ассоциированным с БА во всем мире⁴⁸ '⁶⁵ '⁶ *, Однако, как отмечалось выше, раннее воздействие а лергенов является фактором риска для развития ал лергической сенсибилизации, но не БА⁵¹ '⁵² .

Домашняя пыль состоит из многих органических! неорганических компонентов, включая волокна, cnopi плесени, пыльцевые зерна, насекомых и их фекали» перхоть млекопитающих, клещей и их фекалии. Аллер гены домашнего клеща присутствуют во всех частях те ла клеща⁶⁷ "⁶⁹ , секрете и продуктах жизнедеятельное!] и составляют основную часть аллергенов домашне! пыли. Основными видами домашнего клеща являюта клещи-пироглифиды Dermatophagoides pteronyssinu^ D. farinae, D. microceras и Euroglyphus mainei, котор обычно представляют 90% видов клеща домашней пи ли в районах с умеренным климатом⁷⁰ . Клещи находят| ся на слущенной коже человека и животных, на которо колонизируются микрогрибки, дрожжи и бактерии| Клещи могут быть обнаружены на полу и имеют обыкно вение заселять ковры, матрасы и мягкую мебель. Усло| виями роста являются температура от 22 до 26°С и от носительная влажность выше 55% (или абсолютна влажность менее 8 г/кг).

D. pteronyssinus является основным видом клеща, обитающего в климате с постоянной влажностью (Се­верная Европа, Бразилия и северо-западная часть Ти­хого океана). D. farinae лучше выживает в более сухом шмате и является наиболее распространенным ви­дом клеща в областях с длинными сухими зимами. Дру­гой важный вид домашнего клеща - Blomia tropicalis -обнаруживается в домах, расположенных в зонах тро­пического и субтропического климата, таких как Брази­лия и Флорида.

В дополнение к клещам-пироглифидам, в домашней пыли могут быть обнаружены другие виды клеща, вызы­вающие lgE-зависимый ответ, которые также могут быть обозначены как домашние клещи. К ним относят­ся складские клещи, которые обитают в местах хране­ния пищевых продуктов и сена и требуют для выжива­ния и развития обильной пищи и высокой влажности. Наиболее распространенными видами являются lyrophagus, Glycyphagus, Acarus, Lepidoglyphus, Corto- glyphus и Tarsonemus.

Аллергены домашнего клеща представлены цистеи-новыми протеазами (аллергены группы I: D. pteronyssi- ms\, D. farinae I и D. microceras I), сериновыми протеа­зами (аллергены группы III) и амилазой (аллергены группы IV⁷¹ ). Эти аллергенные энзимы были обнаруже­ны в фекалиях клещей. Аллергены группы II локализу­ются преимущественно в теле клеща, меньше - в фека­лиях (D. pteronyssinus II, D. farinae II). В домашней пыли преобладают аллергены из групп I и III; обнаруживается лишь небольшое количество аллергенов группы II. Ин­тересно, что большинство важных аллергенов домаш­него клеща обладают протеолитической активностью, в связи с чем они могут иметь более легкий доступ к им-мунокомпетентным клеткам.

Концентрация аллергенов домашнего клеща выше 0,5 мкг D. pteronyssinus в 1 г пыли является значимым фактором риска для возникновения аллергии к домаш­нему клещу, но аналогичный исходный уровень для про­воцирования симптомов БА не установлен⁷² "⁷⁴ .

Аллергены животных. Домашние теплокровные жи­вотные являются источниками аллергенов, находящих­ся в секретах (слюне), экскретах (например, моче) и слущенном эпителии.

Кошки. Аллергены кошек являются мощными сенси­билизаторами дыхательных путей. Основной аллерген -белок (Fel d1) - обнаружен на шкуре кошек, в секрете сальных желез и в моче, но не в слюне⁷⁵ . Этот аллерген благодаря маленьким размерам частиц (около 3-4 ми­крон в диаметре) легко переносится по воздуху и вызы­вает быстрое возникновение респираторных симпто­мов у людей, сенсибилизированных к кошкам, при по­падании в помещение, где содержатся кошки⁷²⁷⁶ . Несмотря на то что контакт с кошачьим аллергеном мо­жет быть устранен ранее, чем у ребенка появится риск развития БА⁷⁷ , аллергены кошек могут быть значимыми факторами риска для обострений БА и обращений за экстренной помощью. Наибольшее количество кошачь­их аллергенов определяется в домах, где содержатся кошки, но и в частных домах без кошек, общественных

местах (клиники, кинотеатры и общественный транс­порт и т.п.) находится достаточное количество аллер­генных белков, способных вызвать клинические симп­томы у высокосенсибилизированных людей⁷³ '⁷⁸ . Одеж­да владельцев кошек является средством пассивного переноса Fel d1 в среду, где нет кошек⁷⁹ .

Собаки. Собаки продуцируют два важных аллерген­ных протеина - Can f 1 и Can f2. Характеристики аллер­генов собаки (размеры антигенпереносящих частиц, особенности распространения и т.д.) являются такими же, как и у кошек. Хотя между аллергенами кошек и со­бак имеется слабая перекрестная реактивность⁷¹ , ал­лергическая сенсибилизация к собакам не так распро­странена, как сенсибилизация к другим млекопитаю­щим. Тем не менее, до 30% больных аллергией имеют положительные кожные тесты с экстрактами собак. Не­смотря на то что существуют многочисленные породы собак (более 100) и разнообразные аллергены собаки, что создает проблемы в рандомизации экстрактов, ос­новные аллергены собаки были выделены из собачьей шерсти и перхоти⁸⁰ .

Грызуны. Многие дети содержат грызунов в качестве домашних любимцев, кроме того существуют районы в черте города, где водятся дикие крысы и мыши. Аллер-генность антигенов грызунов широко известна по воз­действию на владельцев животных, у которых развива­ется сенсибилизация к протеинам мочи⁸¹ .

Аллерген таракана. В некоторых районах и среди некоторых этнических групп сенсибилизация к аллер­генам тараканов может быть такой же распространен­ной, как сенсибилизация к аллергенам клещей домаш­ней пыли. Большинство видов тараканов обитают в тро­пическом климате, однако центральное отопление помещений сделало возможным их расселение за зо­ной естественного обитания. Наиболее распростра­ненными видами тараканов являются американский та­ракан ( Periplaneta americana), немецкий таракан ( Blatella germanica), азиатский таракан ( В. orientalis), ав­стралийский таракан ( P. australasiae) и коричневополо-сочный таракан ( Supella supulledium). Аллергены не­мецкого и американского тараканов изучены, и их при­сутствие в домашней пыли может быть измерено с помощью методов с моноклональными антителами⁸² .

Грибы. Плесневые и дрожжевые грибы могут играть роль бытовых аэроаллергенов. К ним относится, напри­мер, Alternaria, которая является фактором риска для БА в различных популяциях и связывается с риском смерти от БА в США⁸³⁸⁴ . Темные, влажные и плохо про­ветриваемые помещения являются оптимальным мес­том для роста грибов в помещениях. Грибы хорошо растут внутри систем, используемых для охлаждения, обогрева и увлажнения, причем домашние увлажните­ли представляют особый риск для роста грибов внутри помещения и загрязнения воздуха. К сожалению, на данный момент не существует достоверных методов измерения концентрации грибов в воздухе помещений. Наиболее распространенными грибами в помещениях являются Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium и Candida⁸⁵ '⁸⁶ .

Внешние аллергены

Наиболее распространенными внешними аллергена­ми, вызывающими БАу предрасположенных людей, яв­ляются пыльца и грибы.

Пыльца. Аллергены пыльцы, вызывающие БА, в ос­новном находятся в пыльце деревьев, трав и сорняков. Аллергены пыльцы находятся в частицах большого раз­мера, и не ясно, как они проникают в бронхиальное де­рево. Микрочастицы гранул крахмала высвобождаются из пыльцы, особенно после ливневого дождя, что, воз­можно, является причиной обострения БА, спровоци­рованного ПЫЛЬЦОЙ⁸⁷ '⁸⁸ .

Концентрация пыльцы в воздухе различается в зави­симости от месторасположения и атмосферных усло­вий, но в целом пыльца деревьев преобладает ранней весной, пыльца трав - поздней весной и летом и пыльца сорняков - в течение лета и осени. Клинические и аэро­биологические исследования показывают, что карты распространения пыльцы изменяются в результате воз­действия культурных факторов (например, использова­ние ввозимых из других регионов и стран растений в го­родских парках) и увеличения международного туриз­ма. Концентрация Lol p1 (основной аллерген райграса Lolium регеппе) свыше 10 мкг/г в домашней пыли приво­дит к эпидемиям, вызванным пыльцой обострений БА⁸⁹ , увеличению частоты и усугублению симптомов, возрас­танию гиперреактивности дыхательных путей и воспалению в стенке бронхиального дерева⁹⁰ .

Хотя имеются доказательства того, что воздействие пыльцы может быть триггером БА, фактором, вызываю­щим обострение, нет доказательств того, что сенсиби­лизация к пыльце увеличивает риск развития БА⁹¹ .

Грибы. Плесневые и дрожжевые грибы могут играть роль аэроаллергенов (переносимых по воздуху вне по­мещений). Alternaria и Cladosporium (которые также яв­ляются и бытовыми аэроаллергенами внутри помеще­ний) являются единственными грибами, которые были установлены как факторы риска для БА. В зонах с уме­ренным климатом грибы являются сезонными аллерге­нами, причем некоторые виды распыляют споры в теп­лые, сухие дни, другие усиливают спорообразование в осенние дождливые ночи⁹²⁹³ .

Профессиональные сенсибилизаторы

В литературе представлен развернутый перечень профессиональных сенсибилизирующих агентов⁹⁴ . В табл. 3-4 приводится их сокращенный вариант. Постоянно пополняемый список на сайте Asmanet (http://asnnanet.com) в настоящее время включает как минимум 361 профессиональное вещество, имеющее отношение к профессиональной БА.

Профессиональные сенсибилизаторы обычно клас­сифицируются в соответствии с молекулярным весом. Механизм действия сенсибилизаторов с низким моле­кулярным весом остается в большой степени неизвест­ным⁹⁵ . Высокомолекулярные вещества, вероятно, сен­сибилизируют людей и становятся причиной обостре­ния БА с использованием тех же механизмов, что и аллергены. Другим примером является острое воздей-

ствие раздражающих газов на рабочем месте или в ре­зультате несчастного случая, которое может индуциро вать длительно сохраняющуюся гиперреактивностьды хательных путей, называемую когда-то синдромом ре активной дисфункции дыхательных путей и известной теперь как БА, индуцированная ирритантами.

БА, индуцированная ирритантами, имеет значитель­ное число клинических и физиологических характеристик других форм БА⁹⁶ . Эти виды патологии являются сходны­ми, но не идентичными, и для индуцированной ирритан­тами БА характерно увеличение числа слизистых моно-нуклеарных клеток дыхательных путей и развитие суб­эпителиального фиброза, но не возрастание количества тучных клеток и эозинофилов, как при других формах⁹⁷ .

Табакокурение

Сжигание табака, являющееся наиболее распространен­ным источником бытовых ирритантов, приводит к появ­лению обширной и комплексной смеси газов, испарений и частиц. В табачном дыме идентифицируется более 4500 компонентов и составных частей, среди которых на­ходятся частицы, проникающие в респираторный тракт, полициклические гидрокарбоны, окись углерода, дву­окись углерода, оксид азота, окислы азота и акролеин.

Пассивное курение. Существует подтверждение то­го, что воздействие табачного дыма (т.е. пассивное ку­рение) увеличивает риск возникновения заболевания нижних отделов респираторного тракта в период внут риутробного развития - in utero⁹⁸ , в младенческом воз­расте⁹⁹ и в детстве¹⁰⁰ '¹⁰¹ . Табачный дым, исходящий от курильщика, имеет большее термическое и токсичес­кое воздействие, чем дым, вдыхаемый курящим чело­веком, и поэтому обладает более сильным раздражаю­щим влиянием на слизистую респираторного тракта. Курение матери во время беременности плюс курение членов семьи в доме после рождения ребенка увеличи вает риск развития у ребенка БА или свистящих хри _пов Ю2,юз Влияние пассивного курения на развитие БА у взрослых еще широко не исследовано, и имеющиеся данные весьма ограничены¹⁰⁴ .

Активное курение. Несмотря на то что курение может увеличивать риск развития профессиональной БА у ра бочих, подверженных действию некоторых профессио нальных сенсибилизаторов (например, кислых ангидри­дов)¹⁰⁵ , все еще существуют ограниченные подтвержде­ния того, что активное курение является фактором риска для развития БА. Однако активное курение связано с бо-j лее значительным снижением функции легких у людей, страдающих БА, усилением тяжести БА¹⁰⁶ и слабым отве­том на лечение БА¹⁰⁷ . Это подтверждает концепцию, что) активное курение может усугублять тяжесть имеющею БА даже без того, чтобы способствовать развитию БА¹⁰⁶ .

Загрязнение воздуха

Загрязнение воздуха определяется как аккумуляция раздражающих веществ в атмосфере до уровня, спо собного оказывать повреждающее действие на челове ка, животных или растений. К аэрополлютантам отно сятся ирританты, как вне; так и внутри помещений.