ПодЗАГ (первичной, вторичной) понимаютповышениеартериальногодавлениясвыше 220 / 130 мм. рт. ст. всочетаниисретинопатией 3 – 4 ст. поКейтуифибриноиднымартериолонекрозом, выявляемымпримикроскопиибиоптатовпочек. Проведениебиопсиипочкинесчитаютобязательным, учитываятравматичностьинеполноесоответствиемеждуморфологическимиизменениямивпочках, сетчатке, головноммозге. ДляисключенияложныхпоказанийнеобходимособлюдатьправилаизмеренияАД, СуточныеколебанияАДконтролируютметодомСМАД.
Историческаясправка.
СиндромЗАГбылвпервыеописан Volhard F. и Fahr T. в 1914 г. кактяжелаяибыстропрогрессирующаяАГ. РезультатыпервогокрупногоисследованияпооценкеестественноготеченияЗАГбылиопубликованыв 1939 г., тоестьещедоначалаширокогопримененияантигипертензивныхпрепаратов ( АГП ) .Былоустановлено , чтовслучаенелеченнойЗАГсмертностьвтечениеодногогодадостигала 79 % , амедианапродолжительностижизнисоставлялавсего 11 месяцев ( ГиляровскийС.Р. ,КузьминаИ.М.. Кардиология. 2010. 9.стр.71- 90 ).
Допоявленияэффективныхантигипертензивныхпрепаратов (АГП) у 25% больныхдлительностьжизнипослепоявленияпервыхсимптомовсоставлялаокологодаитолькоу 1% - более 5 лет. Интенсивноелечение, втомчислеиспользованиегемодиализа, привелокувеличениювыживаемостивтечениегодадо 90% и 5-летнейвыживаемостидо 80%. Основнойпричинойсмертисредиданнойкатегориипациентовявляетсяинсульт. Еслибольнойвыживаетвтечениеболее 5 лет, тосмертностьсвязанасишемическойболезньюсердца.
Принцип 1. УчитываясложныйхарактерразвитияЗАГ , вбольшинствеслучаевнеобходимопроводитькомбинированнуютерапию, включающуюлекарственныесредства, воздействующиенаразличныезвеньяеепатогенеза ( Milani R.V. Reaching for Aggressive Blood Pressure Goals. Role of Angiotensin Receptor Blockade in Combination Therapy. Am J Manage Care 2005,11. S 220-S 227 ).
Второе . ПрименениепрепаратовнесколькихклассовуменьшаетрискосложненийАГ ( The ALLHAT officers and coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT ). JAMA 2002,288.2981- 2997 ) .
Третье. ПриназначенииодногоАГПмогутвключатьсякомпенсаторныеконтррегуляторныемеханизмыТак , назначениетиазидныхдиуретиковможетстимулироватьсекрециюренина, аповышениеактивностиРААСужеослабляетантигипертензивнуюфункциюдиуретиков ( Quan A.,Chavanu K., Merkel J. A Review of the Efficacy of Fixed-Dose Combinations Olmesartan Medoxomil-Hydrochlorthiazide and Amlodipine Besylate-Benazepril in Factorial Design Studies. Am J Cardiovasc Drugs 2006,6 (Issue2).103-113 ).
Доксазосин /а-адреноблокатор/ - принимают 2-4 мгутром, эффективентакжевурологииприДГПЖ.
ЭпросартанЭпросартанотличаетсяотдругихблокаторовангиотензиновыхрецепторовуникальнойхимическойструктурой – оннесодержитбифениловуюитетразольнуюгруппу, что, по–видимому, иобъясняетнекоторыеегонеобычныефармакодинамическиесвойства. Эпросартанпредставляетсобойселективныйблокаторангиотензиновыхрецепторов1 типа. Вклиническихисследованияхэпросартанвдозе 400 мгвсуткипредотвращалповышениеАД, стимуляциюсекрецииальдостеронаиуменьшениепочечногокровотока, развивавшиесяуздоровыхдобровольцевпослевведенияангиотензина II вдозедо 10 нг/кг/мин ( Price D.A.,De’Olivera J.M., Fisher N.D., Hollenberg N.K. Renal hemodynamic response to an angiotensin II antagonist, eprosartan, in healthy men. Hypertension,1997, 30:240–246 ) .Эффектмонотерапии 65%.
ЛечениеэпросартаномвызываетзначительноеулучшениевотношениижесткостиартериальнойстенкиупациентовсумереннойисреднейтяжестиАГиболееэффективно, чемприменениеэналаприлавснижениииндексааугментации (ИА), систолическогоидиастолическогоартериальногодавления( Arterial Stiffness: Impact of the Treatment with Eprosartan or Enalapril in Mild to Moderate Hypertensive Patients With Similar Peripheral Blood Pressure . Abstract PO-132 ).
Висследовании MOSES ( Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al; MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005, 36(6):1218–26 ) через 2,5 годасердечно- сосудистыесобытияразвивалисьзначительнорежеупациентов , леченныхэпросартаном, чемупринимавшихнитрендипин. Так, вгруппетеветенана 21 % уменьшиласьчастотавозникновенияобщейсмертности , кардиоваскулярныхицереброваскулярныхсобытий , на 25% снизиласьчастотаповторныхфатальныхинефатальныхцереброваскулярныхсобытий.
Висследовании LIFE ( Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study LIFE a randomized trial against atenolol. Lancet 2002,359.995-1003 ) приемлозартаначерез 5 летнаблюденияснизилна 13% сердечно- сосудистыесобытия , улучшилкогнитивныефункцииголовногомозгаубольныхАГ. Крометого , лозартанвызвалрегрессиюгипертрофиимиокардаЛЖ, улучшилдиастолическуюфункциюмиокардаЛЖ , снизилрискразвитияфибрилляциипредсердий, засчетснижениядавлениявустьелегочныхвен ( БойцовС.А., КолосИ.П . Квопросуоместеблокатороврецепторовангиотензина 11 влеченииАГ .Рациональнаяфармакотерапиявкардиологии 2008.4 . www.medi.ru . Dahlof B., Devereux R.S. ,Kjeldsen S.E. Lancet 2002, 359. 995-1003. ).
Приемлозартанауменьшалубольныхинсулинорезистентностьтканейзасчетстимуляцииядерныхрецепторов PPAR-y клетокжировойимышечнойтканей ( Flammer A.J ., Hermann F., Wiesli P. Effect of losartan compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension . J Hypertens 2007,25,4.785-791 ).
УбольныхсиндромомМарфаналозартанукреплялстенку аорты , уменьшалрасширениеиразрывстенкиаорты , засчетвлияниянабиосинтезколлагентрансформирующегофакторароста TGF-b ( Brooke B.S., Habashi P., Judge D.P. Angiotensin II Blockade and Aortic-Root Dilation in Marfans Syndrome. N Engl.J.Med. 2008, 358.2787-2795 ) .
ЛористаимеетдоказаннуюэффективностьвдостижениицелевыхуровнейАДиулучшениякачестважизни ( Effiacy and safety of Lorista, Lorista H and Lorista HD in patients with mild to maderate AH. Data on file, KRKA, d.d . Novo mesto , Slovenia ) .
Телмисартан
Телмисартан - восстанавливаетсуточныйритмАД, снижаетГЛЖ. ОстаточныйкоэффициентнаибольшийсредиБРАисоставляет 72%. Висследовании DETAIL установленвыраженныйнефропротективныйэффекттелмисартана , которыйнеуступалэналаприлуирежевызывалкашель. Втриале TRENDY приемтелмисартанаприводилкзначимомуповышениюпродукции NO почечнымэндотелиемубольныхСДиАГ, атакжеснижалэкскрециюальбумина.Висследовании ONTARGET/ TRANSCEND ( The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–59. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174–83 ) телмисартанснижалчастотусердечно-сосудистыхсобытийубольныхИБС, атеросклерозомпериферическихартерий, СД, ХСН, перенесшихинсульт - пациентоввысокогориска. В 2009 годуЕвропейскаякомиссия EMEA рекомендовалателмисартандляснижениязаболеваемостиубольныхсклиническимипроявлениямиатеротромбоза. Воздействуяна PPAR- рецепторы, телмисартаноптимизироваллипидныйобменубольныхСД. Благодаряегопротивовоспалительномуэффектууменьшаласьконцентрации CРБубольныхОКС, снизиласьчастотарестенозовпослеоперацийстентированиякоронарныхартерий.
Кандесартан.
Кандесартан - селективныйантагонистрецепторовангиотензина II 1 типа (АТ1 рецепторов). Кандесартаннеингибируетангиотензинпревращающийфермент (АПФ), которыйосуществляетпревращениеангиотензинп I вангиотензин II иразрушаетбрадикинин; невлияетнаАПФинеприводиткнакоплениюбрадикининаилисубстанцииР. ПрисравнениикандесартанасингибиторамиАПФразвитиекашлярежевстречалосьупациентов, получавшихкандесартанцилексетил. Кандесартаннесвязываетсясрецепторамидругихгормоновинеблокируетионныеканалы, участвующиеврегуляциифункцийсердечно-сосудистойсистемы. Врезультатеблокирования AT1 рецепторовангиотензина II происходитдозозависимоеповышениеуровняренина, ангиотензина I, ангиотензина II иснижениеконцентрацииальдостеронавплазмекрови.
Эффективностьпрепаратанезависитотвозрастаиполапациентов. Кандесартанцилексетилувеличиваетпочечныйкровотокинеизменяетилижеповышаетскоростьклубочковойфильтрации, тогдакакпочечноесосудистоесопротивлениеифильтрационнаяфракцияснижаются. Приемкандесартанацилексетилавдозе 8-16 мгвтечение 12 недельнеоказываетнегативноговлияниянауровеньглюкозыилипидныйпрофильупациентовсартериальнойгипертензиейисахарнымдиабетом II типа.
Клиническоедействиекандесартанацилексетиланауровеньзаболеваемостиисмертностиприприёмевдозе 8-16 мг (средняядоза 12 мг), одинразвсутки, исследовалосьвходерандомизированногоклиническогоисследованиясучастием 4937 пожилыхпациентов (возрастот 70 - до 89 лет, 21% пациентовввозрасте 80 летистарше) сартериальнойгипертензнейлегкойиумереннойстепенитяжести, получающихтерапиюкандесартаномцилексетиломвсреднемвтечение 3,7 лет (исследованиеСОРЕ- исследованиекогнитивныхфункцийипрогнозаупожилыхпациентов). Пациентыполучаликапдесартанилиплацебо, принеобходимости, вкомбинациисдругимиантгипертензивнымипрепаратами. Вгруппепациентов, получавшихкандесартан, отмеченоснижениеартериальногодавленияс 166/90 до 145/80 ммрт.стивконтрольнойгруппес 167/90 до 149/82 ммрт.ст. Статистическизначимыхразличийчастотысердечно-сосудистыхосложнений (летальностьврезультатесердечно-сосудистыхзаболеваний, частотаинфарктамиокардаиинсульта, неприведшихксмертельномуисходу) междудвумягруппамипациентовотмеченонебыло.
Блокируетвсефизиологическизначимыеэффектыангиотензина II, реализующиесячерезрецептортипа АТ1, независимоотисточникаилипутисинтезаангиотензина II. Специфическоеантагонистическоедействиевотношениирецепторовангиотензина II (АТ1) приводиткувеличениюконцентрацииренинаиангиотензина II вплазмекровиикснижениюконцентрацииальдостеронавплазмекров .УирбесартанаконстантасвязываниясрецепторамиАТ1 в 3 разавышечемуактивногометаболиталозартанаБиодоступностьирбесартанасамаявысокаявгруппесартанов , независимоотприемапищи .
Приприменениирекомендованныхдозпрепаратаконцентрацияионакалиявсывороткекровисущественнонеменяется. Ирбесартаннеингибируеткининазу II, спомощьюкоторойпроисходитобразованиеангиотензина II иразрушениебрадикининадонеактивныхметаболитов. Дляпроявлениясвоегоэффектаирбесартаннетребуетметаболическойактивации. выводитсяипеченьюипочкамиМожетназначатьсябольнымпочечнойигепатоцеллюлярнойнедостаточностьюпациентампожилогоистарческоговозрастаЭффектмонотерапии 65 %.
Л. Кюлен (Keulen L.) исоавторы (Германия, США) вэкспериментальныхмоделяхнаживотныхпродемонстрировалиположительноевлияниемоксонидинаначувствительностьтканейкинсулину. Завремянаблюдениядостоверноулучшилосьинсулин - зависимоеусвоениеглюкозывскелетныхмышцах, снизилисьуровниглюкозыиинсулинавплазмеиувеличиласьтолерантностькглюкозе. Авторыделаютвывод, чтоприменениемоксонидинаубольных, страдающихгипертензиейвсочетаниисинсулиновойрезистентностьюилидиабетом 2 типа, позволитулучшитьпрогнозиснизитьрисксердечно-сосудистыхосложнений.
Динопростон (простагландинЕ2): внутривеннокапельносначальнойскоростью 90-110 нг /кгвминнафонекомбинированноголечения, проводится 2-4 инъекции, послечегоустраняетсярезистентностькдругимлекарственнымсредствам.
1.Alderman MH, Budner N, Cohen H, et al.: Prevalence of drug resistant hypertension. Hypertension ll: 71-75, 1988. .
2.Brown MJ, Haydock S: Pathoaetiology, epidemiology and diagnosis of hypertension. Drugs 2000, 59 (suppl 2):1-12.
3.Dickerson JE, Hingorani AD, Ashby MJ, et al.: Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999, 353:2008-2013.
4.Donald G. Vidt. Resistant Hypertension. Oparil-Weber. Hypertension.1997.
5. Evidence-based Hypertension, BMJ books, 2001, 239 p.
6. Effiacy and safety of Lorista, Lorista H and Lorista HD in patients with mild to maderate AH. Data on file, KRKA, d.d . Novo mesto , Slovenia .
7.Hany S.Y. Anton, M.D., and Michael C. Smith, M.D. Resistant Hypertension.
8.Henry R. Black, MD. Management of patients with refractory hypertension. Hypertension Primer. Second Edition. 1998.
9. Hermida et al. Ambulatory blood pressure-lowering effects of valsartan and enalapril after a missed dose in previously untreated patients with hypertension . Clinical Therapeutics 2008,30.180-120.
10. Fogart еt al. Efficacy of Losartan, Valsartan and Telmisartan in Patients with Mild to Moderate Hypertension. Curr Therapeut Res 2002,63.1.1-14 ) .
11.Guidelines Subcommittee: 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999, 17:151-183.
12. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.
13.Kearney P.M. et al . Global burden of hypertension , analysis of worldwide data. Lancet 2002, 360.1903-13 ).
14.Maggioni et al. Am Heart J 2005,149.548-557.
15. Mochzuki S. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and othercardiovascular disease. Jikei Heart Study. Lancet 2007,369.1431-1439.
16. Paster R.Z., Snavely D.B., Sweet A.R. Use of Losartan in the Treatment of Hypertensive Patients With a History of Cough Induced by Angiotensin- Converting Enzyme Inhibitors. Clin Ther. 1998,20.5,p.978-p.989 .
17.Prichard BNC. In.: van Zwieten PA. (ed.) The I1– imidazolin receptor agonist moxonidine. 2nd Edition. London: Roy Soc Med 1996; 31–47.