ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ

ім. В.П. Філатова АМН УКРАЇНИ

УДК 617.7-007.681:612.018]-07-085

ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ ПРИ ПЕРВИННІЙ ВІДКРИТОКУТОВІЙ ГЛАУКОМІ ТА ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЇХ КОРЕКЦІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ

14.01.18 - офтальмологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Одеса - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Запорізький медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий консультант:доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України

Жабоєдов Геннадій Дмитрович, Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри очних хвороб

Офіційні опоненти:доктор медичних наук, професор Іванова Нанулі Вікторівна , Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології та офтальмології доктор медичних наук, професор

Петруня Андрій Михайлович , Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри офтальмології доктор медичних наук, професор

Соболева Ірина Анатоліївна , Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри офтальмології

Захист відбудеться “ 21 ” березня 2008 р. о 10⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України за адресою: 65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України (65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51).

Автореферат розісланий “18 ” лютого 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук, професор Метеліцина І.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У структурі очних захворювань, що призводять до сліпоти, інвалідизації та порушують якість життя, особлива роль належить первинній глаукомі (Илларионова А.Р., 2003; Козина Е.В., 2003; KnudtsonM.D. etal., 2005; QuigleyH.A., BromanA.T., 2006). За останні 20 років інвалідність внаслідок глаукоми збільшилася з 6,2 до 40,2 % (Либман Е.С. и соавт., 2004; Исламова С.Е. и соавт., 2004, Пасєчнікова Н.В. та співавт., 2007), що зумовлює не лише медичну, але й соціальну значимість проблеми.

Актуальність і складність проблеми глаукоми полягає в тому, що, з одного боку, сучасна офтальмологія має у своєму арсеналі великий вибір лікарських препаратів та методик її консервативного й хірургічного лікування. З іншого боку, глаукома, як і раніше, є непередбачуваною патологією, яка завжди містить ризик несприятливого результату (Позняк Н.И. и соавт., 1998; Соболе-ва И.А., 2002; Линник Л.Ф. и соавт., 2003; Нестеров А.П., 2003; Жабоедов Г.Д., Петренко О.В., 2004).

Глаукома тісно пов’язана з інволютивними процесами. Відомо, що вона розвивається у людей після 40 років, а ії частота збільшується з віком у геометричній прогресії (GreveE.L., 1996). Водночас старіння населення є одним з найбільш значущих явищ другої половини ХХ початку ХХI століття, у якому збільшення тривалості життя поєднується зі значним зростанням кількості захворювань, пов'язаних зі старінням, що призводить до інвалідності, зокрема, до глаукоми (AlderE., 2003; YucelY., 2006). Це зумовлює необхідність продовження її вивчення.

Існує понад 60 різних форм глаукоми, серед яких є форми з чітко встановленими причинами розвитку (природжена глаукома, факотопічна, факоморфічна і т.ін.). Поряд з цим первинна відкритокутова глаукома (ПВКГ) – це поліетіологічне захворювання з пороговим ефектом, у патогенезі якого бере участь значна кількість факторів ризику (спадковість, вік, цукровий діабет, рівень внутрішньоочного тиску) і патогенних чинників. Досвід сучасних наукових досліджень показує, що розвиток ПВКГ зумовлений мікроструктурними змінами на клітинному рівні внаслідок порушення багатьох процесів: інволютивних, біомеханічних, механізмів кровообігу й судинної ауторегуляції, прискоренням апоптозу нервових клітин та зниженням рівня природної нейропротекції (Бунин А.Ф., 1999; Кашинцева Л.Т. и соавт., 1999; Волков В.В., 1999; Егоров В.В. и соавт., 2003, Завгородня Н.Г., 2003). У патогенезі захворювання мають значення імунні фактори, вік, расова належність, артеріосклероз і т.ін. (Крамаренко Ю.С., 1992; Нестеров А.П., 1995; Фламмер Д., 2003). Менш вивченими є метаболічні зміни, що стосуються ролі процесів пероксидації, антиоксидантного захисту, ендотеліну та оксиду азоту, глутамату (Жабоедов Г.Д. и соавт., 2003; HaefligerI., FlamerJ., 1998; OsbornN. etal., 1999).

Дослідження багатьох авторів свідчать про те, що каскад інволютивних, метаболічних, судинних, нейротрофічних змін запускається незалежним активатором старіння – рівнем статевих стероїдів, а патологічні зміни будь якого органу є відображенням системних змін організму, за винятком прямої травми (Петруня А.М., 1999, Garcia-SeguraL.M. etal., 2001; ScheringA.G., 2002; GuthrieJ., DennersteinL., 2003; SilviaI. etal., 2003). Тому останнім часом механізми розвитку глаукомної атрофії зорового нерва розглядають порівняно з іншими нейродегенеративними віковими захворюваннями, такими, як хвороба Альцгеймера, Паркінсона (HitchingsR., 2006; YucelY., 2006). Оскільки роль статевих гормонів у патогенезі розвитку багатьох захворювань, пов'язаних зі старінням, у тому числі очних, не викликає сумніву (Иванова Н.В., 2004; Andersen R. et al., 1999; Genazzani et al., 2003; Henderson V., 2003), особливої актуальності набуває вивчення ролі статевих стероїдів та інших гормонально-метаболічних чинників у патогенезі розвитку ПВКГ.

Спільність перебігу всіх біохімічних та фізіологічних процесів організму, неможливість ізольованого існування органу, а саме ока, послужили підставою для проведення досліджень з вивчення гормонально-метаболічних особливостей організму, їх ролі в розвитку й прогресуванні первинної глаукоми. Недостатня ефективність існуючих методів медикаментозного та хірургічного лікування ПВКГ зумовили необхідність пошуку нових патогенетичних підходів до лікування хворих на глаукому.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами . Дисертація є складовою частиною науково-дослідних робіт кафедри очних хвороб Запорізької медичної академії післядипломної освіти:

1. “Зміни органу зору при різних фізіологічних та інволютивних станах організму і розробка методів їх ранньої діагностики та способів лікування”, яка виконувалася впродовж 2001-2004 рр. (№ державної реєстрації 0100U001178). Автор була відповідальним виконавцем.

2. ”Оптимізація методів лікування різних видів глаукоми” яка виконується впродовж 2005-2008 рр. (№ державної реєстрації 0105U002395). Автор є відповідальним виконавцем.

Мета дослідження . Підвищення ефективності лікування хворих на первинну відкритокутову глаукому шляхом визначення ступеня змін ендокринної системи, психовегетативного стану та ліпідного обміну з наступною патогенетично обґрунтованою корекцією виявлених порушень.

Завдання дослідження.

1. Вивчити клінічні ознаки старіння переднього відрізка ока у хворих на первинну відкритокутову глаукому.

2. Визначити рівень периферичних (естрадіол, тестостерон) і центральних (лютеінізуючий (ЛГ) та фолікулостимулюючий (ФСГ)) статевих гормонів, оцінити стан гіпофізарно-гонадної системи хворих на ПВКГ залежно від статі, клінічного типу та стадії захворювання.

3. З’ясувати особливості гіпофізарно-тиреоїдної системи у хворих на ПВКГ за рівнем тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т₃ ), тироксину (Т₄ ) залежно від віку, клінічного типу та стадії захворювання.

4. Проаналізувати стан ендокринної ланки стрес-реалізуючої системи у хворих на ПВКГ за визначенням співвідношення кортизол – інсулін.

5. Дослідити екскрецію адреналіну (А), норадреналіну (НА), дофаміну (ДА), ДОФА у хворих на ПВКГ для визначення функціонального стану симпато-адреналової системи (САС).

6. Визначити наявність ліпідного дистрес синдрому у хворих на ПВКГ за аналізом ліпідограми, процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантного захисту.

7. Проаналізувати стан психовегетативного статусу у пацієнтів з ПВКГ та визначити його роль в розвитку адаптаційних порушень.

8. Розробити концепцію участі гормонально-метаболічних чинників у патогенезі ПВКГ.

9. Вивчити клінічну ефективність комплексного лікування хворих на ПВКГ із застосуванням селективних модуляторів естрогенових рецепторів та препарату „Кріоцелл”.

Об’єкт дослідження: первинна відкритокутова глаукома.

Предмет дослідження: стан зорових функцій, внутрішньоочного тиску (ВОТ), гідродинамічних показників; ознаки старіння переднього відрізку ока залежно від віку пацієнтів, стадії та клінічного типу ПВКГ. Гормонально-метаболічний статус – гіпофізарно-гонадна, гіпофізарно-тиреоїдна система, ендокринна та медіаторна ланка стрес-реалізуючої системи, САС, метаболічні системи (ПОЛ, антиоксидантна система (АОС), ліпіди крові). Психовегетативний стан у хворих на ПВКГ. Ефективність селективних модуляторів естрогенових рецепторів і препарату „Кріоцелл” у комплексному лікуванні хворих на ПВКГ.

Методи дослідження. Офтальмологічні (візометрія, периметрія, тонометрія, тонографія, біомікроскопія, офтальмоскопія, гоніоскопія), визначення функціонального стану зорово-нервового апарату (електрична чутливість за фосфеном), функціональні (кардіоінтервалографія), біохімічні (вміст в сироватці крові естрадіолу (Е), тестостерону (Т), ЛГ, ФСГ, ТТГ, Т_4, , Т_3, кортизолу, інсуліну, продуктів ПОЛ (дієнових кон’югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА), каталази, трієнкетонів (ТК)), рівня вітаміну А, Е, С, холестерину, в-ліпопротеїдів, триглицеридів, а також визначення в добовій сечі рівня адреналіну, норадреналіну, дофаміну, ДОФА), психологічні, методи статистичного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше отримані дані про зниження рівня периферичного статевого стероїду естрадіолу у хворих на ПВКГ незалежно від статі, в середньому в 3 рази, яке поступово прогресує з віком. Рівень естрадіолу в початковій стадії глаукоми характеризується первинним зниженням рівня гормону в середньому в 2,5 рази з наступним продовженням його зниження в 4 рази при термінальній стадії захворювання.

Вперше виявлені дисрегуляторні зміни діяльності гіпофізарно-гонадної системи у хворих на ПВКГ, які відображають розвиток інволютивних процесів в організмі та заключаються в збільшенні вмісту фолікулостимулюючого гормону незалежно від статі в 1,6 рази, та зменшенні співвідношення лютеінізуючий/фолікулостимулюючий гормони у чоловіків у 1,4 рази, у жінок у 3,9 рази.

Розширено уявлення про стан гіпофізарно-тиреоїдної системи у хворих на ПВКГ, яке заключається в дисбалансі гіпофізарно-тиреоїдних гормонів: зменшенні вмісту центрального гормону гіпофіза ТТГ в сироватці крові в 2 рази та неадекватної зміні кількості периферичних гормонів, зокрема, зменшенні вмісту трийодтироніну та збільшенні тироксину в 1,25 рази, з послідуючим збільшенням дисбалансу з віком.

Доповнені наукові дані про то, що у хворих на ПВКГ відмічається дисрегуляція в гормонально-медіаторній ланці симпато-адреналової системи, яка характеризується збільшенням рівня адреналіну на 30 %, норадреналіну – на 78 %, зниженням їх співвідношення на 26 %, а також виявляється посилення катаболічних процесів, яке підтверджується збільшенням вмісту кортизолу на 29 %, інсуліну – на 79 %.

Розширені наукові знання про дисбаланс ліпідного обміну у хворих на ПВКГ, який виявляється в зменшенні рівня ліпопротеїдів високої щільності на 17 %, збільшенні рівня ліпопротеїдів низької щільності в середньому на 60 %, рівня холестерину на 23 %, триглицеридів на 84 %, коефіцієнту атерогенності на 75 %, посиленні процесів ПОЛ та зниженні активності АОС, що підтверджується збільшенням показника перекисного інтегрального індексу в 2 рази.

Доповнені наукові дані про психовегетативні порушення у хворих на ПВКГ, які характеризуються переважанням емоційної лабільності, ригідності нервових процесів, підвищеної тривожності, зниженої стресостійкості у 77 % хворих та виявляються на фоні дисбалансу вегетативної нервової системи за типом симпатотонії у 75 % жінок та 55 % чоловіків.

Базуючись на отриманих даних вперше у хворих на ПВКГ встановлені дисрегуляторні зміни ендокринної системи, психовегетативного стану, ліпідного обміну, які відображають більший ступінь прискорення (на 60 %) інволютивних процесів не тільки в цілому організмі, але і в передньому відрізку ока.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано спосіб визначення прискореного старіння організму у хворих на первинну відкритокутову глаукому, який полягає в дослідженні у сироватці крові вмісту центрального гормону гіпофізу ТТГ, периферичних гормонів щитовидної залози – Т₄ , Т₃ та розрахунку співвідношення суми периферичних гормонів до центрального (КР_щз ), причому перевищення співвідношення більш 30 свідчить про наявність прискореного старіння організму (деклараційний патент України №13739 від 17.04.2006р).

Запропоновано коригувати психовегетативний стан хворих на ПВКГ шляхом застосування запропонованої комплексної терапії при підвищенні емоційної лабільності та ригідності нервової системи більш ніж 14 балів, тривожності більш ніж 20 балів, зниження стресостійкості більш ніж 33 балів за стандартними опитувальниками.

Запропоновано патогенетично-орієнтований спосіб лікування хворих на ПВКГ, який сприяє підвищенню та стабілізації зорових функцій у 96 % жінок, та полягає в застосуванні на фоні традиційної дедистрофічної терапії селективного модулятора естрогенових рецепторів рослинного походження (клімадинону) внутрішньо у вигляді пігулок по 40 мг або розчину по 30 крапель 2 рази на добу протягом 3 місяців або синтетичного препарату цієї групи “лівіал”, у вигляді пігулок по 1,25 мг на добу на протязі 3 місяців. Курс лікування проводиться 2 рази на рік.

Впроваджено застосування в клінічній практиці комплексного лікування ПВКГ з включенням імунобіологічного препарату “Кріоцелл”, який має геро- і нейропротекторну дію, вводиться одноразово в ретробульбарну клітковину один раз на рік, сприяє поліпшенню та стабілізації зорових функцій у 88 % випадків.

Впровадження в практику . Результати роботи впроваджені у клінічну практику й застосуються в очних відділеннях Запорізької обласної клінічної лікарні, комунального закладу ”Дніпропетровська обласна клінічна офтальмологічна лікарня”, комунального закладу ”Бердянська міська лікарня”, центральної міської клінічної лікарні м. Києва, обласної клінічної лікарні м. Рівно.

Результати наукових досліджень впроваджені в учбовий процес кафедри очних хвороб ЗМАПО на циклі тематичного удосконалення “Глаукома”, первинної спеціалізації та підготовки лікарів-інтернів.

Особистий внесок здобувача. Ідея наукового дослідження належить дисертантові. Спільно з науковим консультантом, чл.-кор. АМН України, проф., д.мед.н. Г.Д. Жабоєдовим визначени мета, завдання та методологія роботи. Автор виконала інформаційний пошук, аналіз літературних джерел з розглянутої проблеми, патогенетично обґрунтувала необхідність вивчення гормонально-метаболічних змін у хворих на ПВКГ та їх обов’язкової корекції. Самостійно провела всі клінічні та діагностичні дослідження, спостереження й лікування пацієнтів.

Дослідження гормонально-метаболічного статусу були проведені за участю проф., д.біол.н. Ф.В. Шикаєвої. Спільно з чл.-кор. АМН України, проф., д.мед.н. Г.Д. Жабоєдовим., проф., д.мед.н.Н.Г. Завгородньою проведено вивчення процесів ПОЛ та особливостей гормонального статусу у хворих на ПВКГ залежно від клінічного типу перебігу захворювання. Постановку мети й завдань цих досліджень, клінічне спостереження й аналіз отриманих результатів автор провела самостійно.

Ідея використання препарату “Кріоцелл” в комплексному лікуванні хворих на ПВКГ належить автору. Спільно з проф., д.мед.н. Н.Г. Завгородньою, доц., к.мед.н. С.Ф. Максименко, к.мед.н. О.А. Рудичевою був вивчений вплив препарату “Кріоцелл” у комплексному лікуванні дистрофічних захворювань сітківки та зорового нерва. Автор самостійно провела дослідження у хворих на ПВКГ, вивчила психоемоційний статус, обробила та проаналізувала матеріали.

Дослідниця самостійно розробила концепцію пускової ролі статевих стероїдів у патогенезі інволютивних порушень у хворих на первинну глаукому й запропонувала схему участі гормонально-метаболічних факторів у патогенезі ПВКГ. Обґрунтування необхідності застосування селективних модуляторів естрогенових рецепторів та препарату “Кріоцелл” у комплексній терапії ПВКГ проведено спільно з чл.-кор. АМН України проф., д.мед.н. Г.Д. Жабоєдовим. Вивчення ефективності запропонованого способу комплексного лікування ПВКГ проведені автором самостійно. Автор проаналізувала результати біохімічних показників, психологічних тестів та зіставила результати з даними гормональних обстежень і клінічною картиною ПВКГ. Висновки дисертації, основні наукові й практичні положення обговорені з науковим консультантом.

У наукових роботах, опублікованих за темою дисертації у співавторстві, автору належить провідна роль у формулюванні мети, завдань, методології дослідження, статистичній обробці даних та аналізі отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації . Основні положення роботи доповідались та обговорювалися на науково-практичних конференціях Запорізької державної медичної академії післядипломної освіти (Запоріжжя, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006 рр.); на міжобласній науково-практичній конференції офтальмологів Дніпропетровської, Запорізької, Кіровоградської, Полтавської областей (Дніпропетровськ, 2002); на міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині” (Одеса, 2003 р.); Всеросійській науково-практичній конференції “Глаукома: проблеми і рішення” (Москва, 2004 р.); на ІІ з'їзді трансплантологів України (Донецьк, 2004 р.); XI з'їзді офтальмологів України (Одеса, 2006 р.); на I-й Всеукраїнській конференції “Фармакотерапія в офтальмології” (Харків, 2007 р.).

Публікації . Основні аспекти дисертації викладені у 31 публікації. З них 19 статей - у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, отримано 2 патенти України, 1 стаття - аналітичний огляд літератури, інші – у збірниках наукових праць, матеріалах конференцій та з'їздів, у тому числі зарубіжних.

Обсяг і структура дисертації . Дисертація викладена на 360 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, результатів та їх обговорень, висновків, списку використаних джерел літератури та додатків. Список використаних літературних джерел розміщується на 50 сторінках та містить 528 найменувань (кирилицею - 255, латиницею - 273). Додатки займають 16 окремих сторінок. Дисертація ілюстрована 40 рисунками і 63 таблицями, що займають 33 окремі сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ ЗА РОЗДІЛАМИ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали та методи дослідження. Проведено обстеження 339 пацієнтів (460 очей), з них 249 хворих (280 очей) на первинну відкритокутову глаукому (основна група), та 90 чоловік (180 очей) без глаукоми, які склали контрольну групу. Вік пацієнтів коливався від 45 до 86 років. Основна та контрольна групи суттєво не відрізнялися за характером супутньої патології. Розподілення в групах проводилося за статевими ознаками, віком. За віковими характеристиками виділено підгрупи пацієнтів до 60 років, від 61 до 70 років та у віці від 71 року та старше. Пацієнти основної групи додатково розподілялися за стадією захворювання та за типом ПВКГ. Розподіл очей за стадією проводився згідно класифікації А.П. Нестерова (1977 р.) і був таким: I стадія – 59 очей, II стадія – 100 очей, III стадія – 81 око, IV стадія – 40 очей.

Клінічний тип глаукоми встановлювали на основі офтальмологічного обстеження з урахуванням поля зору, показників тонографії з розрахунком трофічного коефіцієнта, а також клінічних проявів (Завгородня Н.Г., 2003).

Серед обстежених хворих на ПВКГ офтальмотонус був компенсований проведенням оперативних втручань (синусотрабекулоіридектомія, непроникаюча глибока склеректомія) на 185 очах (66 %), медикаментозним шляхом на 95 очах (34 %).

Всім хворим було проведено повне офтальмологічне обстеження, яке включало дослідження гостроти зору, поля зору, об'єктивне визначення рефракції (скіаскопія та рефрактометрія), біомікроскопію, гоніоскопію, офтальмоскопію очного дна в прямому вигляді, тонометрію й тонографію. Для оцінки електрофізіологічного стану зорового аналізатора визначалася електрична чутливість за допомогою офтальмологічного стимулятора КСНО 1-88 “Фосфен”. Стан кута передньої камери, трабекулярного апарату і шлемового каналу оцінювали методом біомікрогоніоскопії за допомогою гоніоскопа Краснова та лінзи Гольдмана. Стан гідродинаміки вивчали методом спрощеної тонографії за А.П. Нестеровим (1972 р.). Вивчення основних ознак старіння ока проводилося відповідно до рекомендацій Н.О. Пучковської (1982 р.).

Визначення психосоматичного статусу проводили за допомогою опитувальників: В.В. Століна і А.Г. Шмельова (1984) для вивчення емоційної лабільності, тесту Н.В. Киршевої та співав. (1995) для визначення ригідності та стресостійкості, тривожність визначали за шкалою В. Тейлор в адаптації В. Но-карідзе (1975) та Ч.Д. Спілбергера, Ю.Л. Ханіна (2002). Результати опитування оцінювали в балах.

Стан вегетативно-нервової систем и оцінювали за допомогою комп’ютерної кардіоінтервалографії (КІГ) за методом Р.М. Баєвського (1984).

Оцінка стану гормональних систем проводилася шляхом визначення рівня естрадіолу (Е), тестостерону (Т), лютеінізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т₃ ), тироксину (Т₄ ), кортизолу, інсуліну. Дослідження здійснювали радіоімунним методом у сироватці крові з використанням стандартних реактивів та інструкцій фірми “Immunotech” (Чехія).

Функціональний стан симпато-адреналової системи оцінювали за показниками рівня катехоламінів: адреналіну (А), норадреналіну (НА), дофаміну (Д) і ДОФА в добовій сечі за методом Є.Ш. Матліної та співавт. (1965).

Ліпідний дистрес синдром вивчався шляхом оцінки ліпідного обміну та процесів перекисного окислення ліпідів і стану антиоксидантної системи. Рівень дієнових кон’югатів (ДК) и трієнкетонів (ТК) визначали за методом В.Б. Гав-рилова (1983 р.), малонового диальдегіду (МДА) - в реакції з тіобарбітуровою кислотою за методом І.Д. Стальної., Т.Г. Гарішвілі (1986 р.), вітаміну Е - за методом I. Thomson et al. в модифікації Р.Т. Черняускене (1982 р.), вітаміну С за методом М.П. Григорьєвої (1987 р.), каталази – за методом М.А. Королюк (1988 р.).

Дослідження виконувались у лабораторії кафедри лабораторної діагностики та загальної патології Запорізької медичної академії післядипломної освіти та клініко-діагностичній лабораторії МСЧ “Запоріжсталь” та “Дніпроспецсталь”.

Усього було проведено 2300 клініко-функціональних, 1832 радіоімунологічних, 1960 біохімічних, 1404 психологічних дослідження.

Статистичний аналіз . Для оцінки отриманих результатів визначали середнє значення (М), стандартне відхилення (у), помилку стандартного відхилення (m). Для оцінки відмінностей у двох групах використовували критерій Ст’юдента. Оцінку чисельних показників до і після лікування здійснювали за допомогою критерію Ст’юдента для зв’язаних вибірок. Для підтвердження кореляційної залежності між факторами, що вивчалися, використовували коефіцієнт лінійної кореляції (r). Оцінка ефективності лікування проводилась за допомогою визначення вірогідності відмінностей при альтернативному варіюванні (Мерков А.М., Поляков Л.Е, 1974; Мінцер О.П. та співавт., 2003).Розрахунок ризику розвитку глаукомного процесу в залежності від гормонально-метаболічного гомеостазу проведено з використанням методу найменших квадратів (Лизер С., 1971). Для збереження й подальшої обробки матеріалу було створено електронні бази даних. Статистичний та графічний аналіз отриманих даних проводився за допомогою комп’ютера Celeron 2,0 з використанням програми MicrosoftExcel7.0 для Windows 2000.

Результати дослідження та їх обговорення . Клінічна характеристика функцій ока та ознак старіння його переднього відрізка у хворих на ПВКГ . Аналіз клінічних проявів порушення функції ока та ознак старіння його переднього відрізка у хворих на ПВКГ довів, що всі пацієнти з глаукомою, навіть у групі до 60 років, мають виражені інволютивні зміни ока, які прогресують з віком. Так, у хворих на ПВКГ віком до 60 років ксантелазми вій трапляються у 2,4 рази, пінгвекула - у 2,6 рази, arcussenilis - у 1,8 рази, дистрофія райдужки I і II ступеня – у 1,8 рази, а дистрофія райдужки III ступеня - у 4 рази частіше, ніж у контрольній групі. У хворих на глаукому вікової групи більше 71 року ксантелазми вій трапляються у 1,9 рази, пінгвекула – у 2,7 рази, arcussenilis – у 2,4 рази частіше, ніж у контролі. У цій віковій групі у хворих на глаукому дистрофія райдужки I і II ступенів трапляється у 5,8 рази, а дистрофія райдужки III ступеня - у 12,0 разів частіше порівняно з контрольною групою. При старінні організму також спостерігається тенденція до зниження коригованої гостроти зору, звуження периферичних границь поля зору в сумі по 8 меридіанах, збільшення порогу електричної чутливості за фосфеном, погіршення показників гідродинаміки ока як в основній, так і в контрольній групах. Так, з віком коефіцієнт легкості відтоку погіршився на 31 %, а продукція внутрішньоочної рідини знизилась на 34 %.

Не виявлено достовірної зміни частоти ознак інволюції ока у хворих на різні стадії ПВКГ. Проте при порівнянні основної й контрольної групи вже при I стадії частота інволюційних ознак майже в 2 рази вища, ніж у контрольній групі. Це свідчить про наявність передчасного старіння організму.

Дослідження ознак старіння при різних клінічних типах ПВКГ показали, що при гіповолемічному типі глаукоми ксантелазми вій трапляються у 2,0 рази, пінгвекула кон'юнктиви – у 2,3 рази, а arcussenilis - у 2,1 рази частіше, ніж при гіперволемічному типі глаукоми. Виявлені клініко-функціональні показники старіння ока, виражені порушення гідродинаміки при гіповолемічному типі ПВКГ служать додатковим підтвердженням більш виражених процесів інволюції при аналізованому клінічному типі захворювання.

Таким чином, у хворих на глаукому простежуються клінічні ознаки вираженого, передчасного старіння, що викликає необхідність пошуку біохімічних маркерів, які б могли об’єктивно підтверджувати наявність метаболічних порушень в організмі та дозволяти прогнозувати прогресування інволютивних змін.

Гормональні системи та їх роль в розвитку ПВКГ. Відомо з даних літератури про вплив статевих та інших стероїдних гормонів на темп старіння організму, на виразність атеросклеротичних процесів, на початок та перебіг трофічних, судинних, неврологічних та інших захворювань, особливо тих, які пов’язані з віком (хвороба Паркінсона, Альцгеймера, діабет 2 типу, гіпертензія та ін.), на морфологічний стан колагену, дерми, остеогенезу. Оскільки при ПВКГ простежуються клінічні ознаки старіння, а також відомо з літератури про наявність естрогенових рецепторів у тканинах ока (кон’юнктива, рогівка, судинна оболонка, сітківка, кришталик), у роботі було проведено дослідження периферичних статевих стероїдних гормонів (естрадіол, тестостерон), центральних регуляторів гіпофізарно-гонадної системи (ЛГ і ФСГ), гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи (ТТГ, Т₃ і Т₄ ) та гормонів стрес реалізуючої системи (кортизол-інсулін), з урахуванням статі, вікових характеристик, стадії й типу ПВКГ.

Встановлено, що ПВКГ розвивається на фоні значноїгіпоестрогенії та дисбалансу статевих стероїдних гормонів, що представлено в табл. 1.

Таблиця 1

Показники стану статевих гормонів у хворих на первинну відкритокутову глаукому залежно від статі (М± m )

Примітка. * р< 0,05 у порівнянні з контролем.

Вміст естрадіолу при глаукомі і у чоловіків, і у жінок знижується порівняно з контрольною групою відповідно у 2,8 та у 3,6 рази (р<0,05). Щодо тестостерону, то його продукція має чітку статеву залежність та різну направленість. Так, при ПВКГ у чоловіків вміст тестостерону достовірно знизився, в середньому, на 24,9 %, а у жінок підвищився на 138,2 %. Відомо, що патологічні процеси пов'язані не стільки з порушенням рівня продукції гормонів, скільки з порушенням балансу між ними, то був визначений коефіцієнт тестостерон/естрадіол (Т/Е). При ПВКГ у жінок коефіцієнт Т/Е збільшується у 8,8 рази, а у чоловіків - у 2,1 рази, що об’єктивно підтверджує наявність патохімічної основи для розвитку та прогресування захворювання.

Віковий аналіз статевих гормонів виявив, що вміст естрадіолу при глау­комі у жінок віком до 60 років (0,33±0,12 нмоль/л) вже у 2,7 рази нижчий, ніж у жінок контрольній групі, старших за 70 років (0,53±0,09 нмоль/л). У чоловіків простежуються аналогічні зміни. Рівень Е при глаукомі у чоловіків до 60 років нижчий у 1,9 рази (0,25±0,05 нмоль/л), ніж у чоловіків старше за 70 років контрольній групі (0,48±0,06 нмоль/л). Зі старінням пацієнтів дефіцит Е збільшується, досягаючи у жінок віком після 70 років 77,4 %, а у чоловіків – 66,7 % (порівняно з відповідною віковою контрольною групою). Вікові зміни тестостерону у чоловіків та жінок мають протилежну направленість. У жінок його рівень збільшується на 84,9 %, а у чоловіків – знижується на 27,1 %. Але коефіцієнт Т/Е, незалежно від статі, збільшується відповідно у 8,2 та 2,2 рази, що доводить вплив рівня статевих гормонів як на темпи старіння організму, так і на розвиток глаукоми.

Рівень статевих стероїдів змінюється також в міру прогресування ПВКГ. У чоловіків зі зростанням стадії глаукоми знижується рівень обох статевих стероїдів. Так, якщо при І стадії ПВКГ дефіцит Е складає 46 %, порівняно з контролем, то при термінальній стадії дефіцит Е дорівнює вже 75,5 %. Дефіцит Т, відповідно, 13,6 % та 38,8 %. У жінок протилежна направленість продукції статевих стероїдів у вигляді збільшення рівня Т та зменшення Е зберігається на різних стадіях глаукоми, досягаючи максимальної вираженості при термінальній стадії ПВКГ, коли рівень Е зменшується на 82,2 %, а рівень Т збільшується на 201,3 %. Але, незважаючи на такі величезні цифрові розбіжності, співвідношення Т/Е з прогресуванням ПВКГ збільшується і у чоловіків і у жінок: на першій стадії глаукоми відповідно у 1,6 та у 8,7 рази, а при 4 стадії – у 2,8 та 16,9 рази (р<0,05). Це ще раз підтверджує вплив периферичних статевих гормонів на ПВКГ.

Достовірно відрізняється співвідношення гормонів залежно від типу ПВКГ. Так, якщо при гіперволемічному типі глаукоми у чоловіків коефіцієнт Т/Е перевищував контрольні показники у 1,9 рази, то при гіповолемічному типі - вже у 2,3 рази. У жінок ці показники збільшилися у 6,9 та 12,9 рази відповідно, що дозволяє розглядати гіповолемічний тип глаукоми як більш несприятливий.

Оскільки продукція периферичних статевих стероїдів забезпечується центральною стимуляцією, то в роботі вивчено рівень гонадотропних гормонів гіпофіза у хворих на ПВКГ. Рівень ФСГ є загальноприйнятою діагностичною ознакою прискореного старіння. При глаукомі у жінок рівень ФСГ збільшився на 62,2 %, а у чоловіків - на 61,7 % порівняно з контрольною групою. Вміст ЛГ змінюється по різному у чоловіків і жінок, що відповідає фізіологічному стану. При глаукомі ця спрямованість зберігається, але наявна кількісна різниця. Рівень ЛГ при глаукомі у жінок знижений на 59,3 %, а у чоловіків підвищений на 17,3 % (р<0,05). Проте співвідношення ЛГ/ФСГ зменшувалося у жінок з 1,29±0,31 МЕ/л у контролі до 0,33±0,06 МЕ/л при глаукомі (у 3,9 рази), а у чоловіків з 0,74±0,09 МЕ/л в контролі до 0,54±0,07 МЕ/л при глаукомі (у 1,4 рази).

Виявлені дисфункція та порушення співвідношення центральних гонадотропних гормонів простежуються у всіх вікових групах та при прогресуванні захворювання, але зі старінням різниця в рівні продукції гормонів у чоловіків та жінок зменшується, що свідчить про виснаження резервних можливостей організму з віком.

Доведений в літературі вплив статевих стероїдів на колагеногенез, розвиток апоптозу нейроглії, процеси старіння, а також виявлені в проведеному дослідженні порушення гіпофізарно–гонадної системи у хворих на ПВКГ, дозволяють з’ясувати причини змін дренажної системи ока та гідродинамічних зрушень, їх поєднання з великою кількістю інших патологічних станів організму та пояснити неоднаковий перебіг захворювання у різних пацієнтів. З позицій нейроендокринних взаємовідносин в організмі вивчено вміст гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи та ендокринної ланки стрес-реалізуючої системи (табл. 2).

Таблиця 2

Показники гормонального стану у хворих на первинну відкритокутову глаукому залежно від статі (М± m )

Примітка. * р< 0,05 у порівнянні з контролем.

Дослідження показало, що абсолютний вміст ТТГ, Т₄ і Т₃ при глаукомі не виходив за рамки фізіологічних коливань, проте спостерігалося зменшення вмісту ТТГ у 2 рази, Т₃ у 1,3 рази і збільшення Т₄ у 1,2 рази порівняно з контрольною групою (р<0,05), що відображає загальну інволютивну спрямованість в організмі хворих на ПВКГ.

Оскільки для процесів старіння характерним є зменшення чутливості периферичного рецепторного апарату, то для оцінки передчасного старіння запропоновано визначати коефіцієнт рецепції щитовидної залози (деклараційний патент на корисну модель № 13739 від 7.04.2006 р.) шляхом визначення співвідношення вмісту периферичних гормонів у сироватці крові (тироксину та трийодтироніну) до вмісту центрального гормону гіпофізу – ТТГ за такою формулою:

КР_щз = (Т₃ + Т₄ ) / ТТГ.

Коефіцієнт рецепції щитовидної залози відображає відносну інтенсивність біосинтезу тиреоїдних гормонів у відповідь на стимуляцію ТТГ. Підвищення співвідношення більше 30 свідчить про розвиток інволютивних змін внаслідок зниження чутливості рецепторів, виражає наявність прискореного старіння.

Коефіцієнт рецепції у пацієнтів контрольної групи відповідав 26,7 і знаходився в межах вікової норми. Водночас у хворих на глаукому спостерігалося значне збільшення КР_щз до 71,8, що у 2,7 рази вище, ніж у контрольній групі. Такі зміни в гіпофізарно-тиреоїдній системі відповідають патофізіології прискореного старіння й пояснюються такими причинами: вікове зменшення швидкості деградації гормонів, що за механізмом зворотного зв'язку повторно знижує секрецію гормонів; первинна зміна секреторної активності внаслідок природної вікової інволюції щитовидної залози; вікове зниження чутливості рецепторного апарату органів-мішеней.

Аналогічні зміни спостерігались у пацієнтів на ПВКГ всіх вікових груп, на різних стадіях та типах глаукоми. Так, на І стадії захворювання КР_щз становив 42,1, що перевищувало контрольні показники у 1,5 рази, а на 4 стадії процесу КР_щз підвищився вже до 117,4, що переважало контрольні показники у 4,2 рази. При гіповолемічному типі ПВКГ виявлено збільшення КР_щз у 3,7 рази, тоді як при гіперволемічному типі КР_щз - в 2,1 рази порівняно з контролем.

Таким чином, одержані дані переконливо свідчать про формування патологічних змін у гіпофізарно-тиреоїдній системі у пацієнтів з ПВКГ у вигляді порушення вікової адаптації, відповідно до біохімічних проявів прискореного старіння, а також про вплив процесів старіння на розвиток і перебіг захворювання.

Тривалий, практично пожиттєвий перебіг ПВКГ, який порушує функцію зорового аналізатора, а відтак і якість життя людини, руйнує адаптаційні можливості організму, призводить до розвитку стресового стану.

Оцінка ендокринної ланки стресреалізуючої системи проводилась за вивченням вмісту кортизолу та інсуліну. При ПВКГ спостерігається збільшення рівня кортизолу на 29 %, а інсуліну – на 79 % порівняно з контролем. Превалювання долі інсуліну свідчить про неадекватну відповідь наднирників, тобто є несприятливим прогностичним фактором, який свідчить про перехід загальної адаптаційної реакції організму до фази виснаження механізмів захисту та пристосування. Функціональний стан адаптаційної системи відображає коефіцієнт адаптації, для розрахунку якого співвідношення кортизол/інсулін в контрольній групі приймається за 1 (Тигранян Р.А., 1990).

К адаптації = (кортизол/інсулін глаукома) / (кортизол/ інсулін контроль)

Коефіцієнт адаптації при глаукомі знизився на 28 % (р<0,05), що відображає неспроможність реального забезпечення антистресорного ефекту.

Достовірних ґендерних відмінностей у реакції стрес системи при ПВКГ не виявлено. Вікові зміни коефіцієнта адаптації (його зниження на 36 % у віці старіше 70 років) свідчать про порушення периферичних можливостей стрес-реалізуючої системи, їх декомпенсації в міру старіння організму. Коефіцієнт адаптації також знижується при розвитку захворювання, досягаючи в термінальній стадії глаукоми дефіциту в 37 %, що відповідає фазі виснаження при дії хронічного стресу.

ПВКГ та стан симпато-адреналової системи . Безумовно, неможливе ізольоване функціонування або зміна лише ендокринної ланки адаптаційної системи, також немає змоги й чітко розмежувати стрес-реалізуючу та стрес-лімітуючу системи організму. Тому проведені додаткові дослідження САС, яка грає провідну роль у забезпеченні постійності внутрішнього середовища організму, процесах гомеорезиса, нормальної фізичної та психічної діяльності людини.

Результати аналізу виявили, що при ПВКГ має місце активація обох ланок симпато–адреналової системи: гормональної (збільшення вмісту адреналіну на 31 %) та медіаторної (збільшення вмісту норадреналіну на 78 %). Змінено й вміст попередників катехоламінів: дофаміну – збільшено на 27 %, а ДОФА – знижено на 22 %. Але функціональний стан САС відображають не стільки абсолютні показники катехоламінів, скільки їх співвідношення. Порушення темпу біосинтезу катехоламінів призвело до порушення рівноваги між гормональним та медіаторним компонентами САС у вигляді переважання медіаторної (нервової) ланки (співвідношення А/НА знизилося на 26,1 %). Збільшення коефіцієнтів НА/ДА на 30 % та ДА/ДОФА на 60 % при ПВКГ порівняно з контролем свідчить про інтенсифікацію біосинтезу норадреналіну з дофаміну та дофаміну з ДОФА. Здійснення цих процесів на тлі значного зниження резервних можливостей симпато-адреналової системи (співвідношення ДОФА/А+НА+ДА при глаукомі знизилося на 44 %) сигналізує про вичерпаність механізмів адаптації, оскільки відповідає стадії виснаження загального адаптаційного синдрому (за класифікацією Г. Сельє). Виявлені зміни не мають чіткої ґендерної різниці, збільшуються в міру старіння організму, при прогресуванні ПВКГ. Так, на початковій стадії захворювання відзначається зниження коефіцієнту ДОФА/А+НА+ДА і у чоловіків і у жінок на 31,3 %, а в термінальній – на 50 %.

Вміст КА, біотрансформація їх попередників пов’язані також із типом захворювання. При гіповолемічному типі глаукоми рівень А вищий на 23,8 % у чоловіків і на 26,3 % у жінок порівняно з гіперволемічним типом глаукоми, а рівень НА знижується, відповідно на 16,3 та 19,9 %. Кількість ДА при гіповолемічному типі у чоловіків збільшується на 20,1 %, у жінок - на 16,3 %. ДОФА знижується, відповідно, на 15,8 та 18,7 %. Вивчення коефіцієнту ДОФА/А+НА+ДА показало, що при гіповолемічному типі глаукоми у чоловіків його рівень зменшився порівняно з гіперволемічним типом на 27,3 %, а у жінок – на 33,3 %. Таким чином, одержані дані свідчать, що при гіперволемічному типі глаукоми дисфункція САС здійснюється за типом патологічної адаптації з помірним зниженням адаптаційних можливостей організму. При гіповолемічному типі – за дисоційованим типом, з виснаженням резервних можливостей організму. Але в обох випадках простежується напруга функціонального стану САС з переважанням нервової ланки. Постійна напруга нервової ланки САС неминуче призводить до її виснаження і сприяє розвитку нейродегенеративних процесів в органах і тканинах.

Ще одним ефектом стресреакції є пряма або опосередкована активація вільнорадикального окислення ліпідів. У сукупності зі збільшенням рівня А та НА це може служити пусковим фактором розвитку ліпідного дистрес– синдрому.

Ліпідний дистрес-синдром у хворих на ПВКГ: особливості, значення в клініці. Дослідження довели, що у хворих на ПВКГ мали місце достовірні зміни показників ліпідограми. Так, рівень загального холестерину (Х_заг .), порівняно з контрольною групою, збільшився на 23,2 %, кількість триглицеридів (ТГ) - у 1,8 рази, бета-ліпопротеїдів – на 33,4 %. Визначено зниження середнього рівня ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) на 17,5 % та збільшення ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) відповідно на 41,0 і 82,5 %, порівняно з показниками контрольної групи. Виражена дисліпідемія супроводжується зміною коефіцієнта атерогенності (Ка), який розраховували за формулою А.Н. Клімова (1977):

Ка= (ХС-ЛПНЩ + ХС-ЛПДНЩ) / ХС-ЛПВЩ.

У хворих на глаукому Ка був збільшений у 1,7 рази. Подібні зміни спостерігаються у жінок і в чоловіків та посилюються при старінні. З кожним десятиріччям порушення ліпідного обміну прогресують. Спрямованість процесів однотипна, відміна від фізіологічного старіння лише у збільшенні абсолютних показників. Найбільш виражена різниця виявлена у віці до 60 років, коли при глаукомі у чоловіків Ка перевищував контрольні показники у 2,7 рази, а у жінок - у 2,5 рази. З віком інтенсивність змін знижується, але достовірно перевищує відповідні контрольні показники. У цілому виявлені відхилення свідчать про більш ранній початок атеросклеротичних процесів при ПВКГ та більш тяжкий перебіг, про наявність біохімічних змін, характерних для патологічного старіння. Порушення ліпідограми посилюються при прогресуванні глаукоми: у пацієнтів з ПВКГ III-IV стадії Ка на 41,9 % перевищує показник I-IIстадії. Також більш важкі порушення спостерігалися при гіповолемічному типі глаукоми. Ка при ішемічному типі у чоловіків був підвищений на 134,8 %, у жінок – на 94,4 % (порівняно з контрольною групою). При гіперволемічному типі ці показники підвищилися, відповідно, на 47,8 та 38,9 %. Ці дослідження ще раз підтверджують наявність біохімічної першооснови метаболічних порушень, наслідком якої є розвиток ПВКГ та необхідність ії корекції.

Але виявлені зміни є тільки однією складовою, яка формує ліпідний дистрес-синдром. Другим біохімічним інструментом перетворення ліпідного еустреса, характерного для фізіологічного стану, є порушення процесів ПОЛ та АОС. Вивчення процесів пероксидації показало збільшення при глаукомі вмісту ДК на 11,9 %, МДА - на 117,6 %, ТК – на 63,0 % порівняно з пацієнтами контрольної групи. Водночас вміст каталази при ПВКГ знижено на 37,5 %, вітаміну Е - на 26,6 %, вітаміну С - на 27,6 %.

Для оцінки рівноваги системи ПОЛ/АОС визначали перекисний інтегральний індекс за наступною формулою:

Перекисний інтегральний індекс = (ДК+ТК+МДА) / (Е+С+каталаза).

При глаукомі спостерігається збільшення перекисного інтегрального індексу на 100 %, що свідчить про виражений дисбаланс системи пероксидації за рахунок посилення процесів ПОЛ та ослаблення антиоксидантного захисту. Природно, що така інтенсивність утворення перекисів та вільних радикалів призводить до пошкодження генетично детермінованих органів, у нашому випадку – ока. Ґендерні відмінності не спостерігаються ні в основній, ні в контрольній групі. Проте вік впливає на інтенсивність процесів переокислення. Кожне десятиріччя супроводжується змінами в системі ПОЛ – АОС і в основній, і в контрольній групі. Але в контрольній групі збільшення продуктів переокислення (МДА в середньому на 10,0 %, ДК - на 25,0 %, ТК - на 22,5 %) компенсувалось активацією антиокислювальної системи, так що зберігалася біологічна рівновага. Тому фізіологічна інволюція не супроводжувалася формуванням ліпідного дистрес синдрому. Інтегральний індекс у віці до 60 років дорівнював 0,06, у віці 61 – 70 років – 0,07, після 71 року – 0,07. При ПВКГ з віком інтенсивність переокислення збільшується, а антиокислення – зменшується. Тому, якщо у віці до 60 років у пацієнтів з глаукомою інтегральний індекс збільшений на 50,0 %, то в наступному десятиріччі – на 71,4 %, а після 71 року – вже на 100 %. Отже, формуються умови для розвитку ліпідного дистресу, тобто патологічного старіння, метаболічних змін, характерних для ПВКГ.

Також більш виражені зміни в системі ПОЛ та АОС спостерігаються при ішемічному типі ПВКГ глаукоми (збільшення інтегрального індексу на 133,3 % при ішемічному типі та на 83,3 % при гіперволемічному типі порівняно з контролем). Тобто хронічний оксидантний стрес, котрий супроводжується вільнорадикальною активацією, здійснює токсичну дію на структури ока, зумовлює формування гіповолемічного типу ПВКГ, який відзначається більш вираженими метаболічними порушеннями, що характеризує його прогностично несприятливим.

Виявлені порушення залежать також від стадійності глаукомного процесу. Інтегральний індекс на І стадіі глаукоми перевищує контрольні показники на 50 %, на ІІ стадії – вже на 100 %, на ІІІ – на 150 %, а на IV – на 200 %. Тому зрозумілою є необхідність обов’язкового лікування ліпідного дистресу у хворих на ПВКГ.

Психовегетативний статус у хворих на ПВКГ, його роль в розвитку адаптаційних порушень. Поєднання ендокринної, вегетативної, ліпідної дисфункції, хронічного оксидантного стресу має взаємообтяжувальну дію, яка, особливо на тлі порушення зорової функції при ПВКГ, значно змінює можливості психічної адаптації індивіда. Оскільки емоційна поведінка та ментальний стан є критеріями, що відбивають процеси старіння нервової системи та її адаптаційні можливості, досліджено психосоматичний статус хворих на глаукому анкетними методами, які можуть без обмежень застосовуватися в клініці та дозволяють не тільки виявити наявність розладів, але й контролювати перебіг інволюційно-атрофічних процесів в організмі.

Встановлено, що у хворих на ПВКГ спостерігається стан емоційної лабільності у 73,6 %, ригідність нервових процесів - 90 %, високий рівень загальної тривожності - 77 % пацієнтів, середній та високий рівень особистісної тривожності відповідно в 47,8 та 26,1 % хворих, середній та високий рівні ситуативної тривожності відповідно в 53,8 та 30,8 % пацієнтів, зниження стресостійкості до низького рівня–у 43,1%, до середнього–у 36,9%.

В контрольній групі емоційна лабільність простежувалася лише у 26,7 % пацієнтів, ригідність не спостерігалася зовсім. Більшість пацієнтів контрольної групи мала середній рівень загальної та особистісної тривожності й низький рівень ситуативної тривожності. Низький рівень стресостійкості спостерігався лише у 3,3 % пацієнтів контрольної групи. Більшість із них (63,3 %) мала середній та високий (33,4 %) рівні стресостійкості. Отримані дані дозволяють трактувати глаукому як захворювання, що проходить на фоні особливого психосоматичного стану, який відбиває прогресування інволютивних процесів та формування психовегетативного синдрому.

Про формування психовегетативного синдрому при ПВКГ свідчать також результати функціональних досліджень стану вегетативної нервової системи методом кардіоінтервалографії. Загальні зміни вегетативного забезпечення при ПВКГ свідчать про його напругу та характеризуються підвищенням тонусу обох ланок вегетативної нервової системи - як парасимпатичної (Мо 0,91 с), так і симпатичної (Амо 46,7 %; dX 0,13 с). Крім того, у хворих на ПВКГ простежується дисфункція вегетативної нервової системи у вигляді нерівності процесів напруження. Виявлено, що, незважаючи на фізіологічне послаблення з віком симпатичного впливу, у хворих на глаукому наявне переважання симпатотонії (збільшення амплітуди моди на 41,9 %, індексу напруги у 1,9 рази, відношення Амо/Мо на 26,5 %), яка виявляється у 75 % жінок і 55 % чоловіків. Парасимпатотонія виявляється при ПВКГ лише у 10 % жінок та 15 % чоловіків, а нормотонія – у 15 % жінок та 30 % чоловіків. Це зумовлює перебудову церебральних інтеграційних механізмів і призводить до виникнення вікових компенсаторно-адаптаційних психовегетативних порушень.

Клініко-патогенетичне обґрунтування ролі гормонально-метаболічних порушень в розвитку ПВКГ та оцінка ефективності їх корекції. Гормонально–метаболічні зміни ініціюють інволюційні, атеросклеротичні процеси, морфологічну деструкцію тканин і т.ін., що є базою формування ПВКГ. У свою чергу, перебіг глаукоми супроводжується формуванням хронічного стресу, що підтверджено вищевикладеними даними. Збудження вегетативних центрів при стресі веде до активації синтезу катехоламінів, гормонів, які запускають ланцюг змін, аж до розвитку ішемії, некрозу, депресії скоротливої функції, тобто до структурних змін клітин, тканин, органів. Але запусковим механізмом, який первинно активує атеросклеротичний процес, ліпідні порушення, апоптоз нейрональних клітин, деструктуризацію колагену та багато інших порушень, що врешті решт викликає розвиток або прогресування глаукоми, є гіпоестрогенія. Це припущення підтверджено високою кореляційною залежністю між вмістом естрадіолу і стадією ПВКГ у чоловіків (r=-0,76, n=76, р<0,001 ) і жінок (r=-0,78, n=84, р<0,001). Рівень тестостерону також корелює зі стадією захворювання у чоловіків ( r=-0,51, n=76, р<0,001) і у жінок (r=0,55, n=84, р<0,001), проте меншою мірою. Виявлення високої кореляційної залежності між коефіцієнтом рецепції щитовидної залози і стадією глаукомного процесу у жінок (r=0,83, n=84, р<0,001) і у чоловіків (r=0,86, n=76, р<0,001) свідчить про єдині механізми розвитку глаукомного процесу та інволюції, а висока кореляційна залежність КР_щз (як показника, що відображає прискорене старіння) з рівнем естрадіолу у жінок (r=-0,70, n=84, р<0,001) та чоловіків (r=-0,67, n=76, р<0,001) підтверджує пускову роль саме гіпоестрогенії в розвитку прискореного старіння, незалежно від статі, оскільки залежність КР_щз від рівня тестостерону значно менша (у жінок - r=0,39, n=84, р<0,01, а у чоловіків - r=-0,35, n=76, р<0,01).

Вивчено кореляційну залежність між рівнем естрадіолу й периферичним полем зору, розмірами екскавації та порогом електричної чутливості зорового нерва за фосфеном. При глаукомі наявна висока позитивна кореляційна залежність між рівнем естрадіолу й сумарним полем зору як у жінок (r=0,62, n=84, р<0,001), так і у чоловіків (r=0,63, n=76, р<0,001). Виявлена помірна негативна кореляційна залежність розміру екскавації й рівня естрадіолу в жінок (r=-0,55, n=84, р<0,01 ) та у чоловіків (r=-0,54, n=76, р<0,01).

Вивчення кореляційної залежності між показниками гідродинаміки ока й рівнем естрадіолу не виявило високого достовірного зв'язку, що може бути пов'язане з тим, що в дослідження були включені пацієнти з нормалізованим офтальмотонусом після проведення антиглаукоматозних операцій. Проте в контрольній групі була виявлена позитивна кореляційна залежність між рівнем естрадіолу та коефіцієнтом легкості відтоку в жінок (r=0,45, n=45, р<0,01) і в чоловіків (r=0,38, n=45, р<0,01), з показником продукції внутрішньоочної рідини у жінок (r=0,37, n=45, р<0,01) і у чоловіків (r=0,32, n=45, р<0,01).

Вірогідність отриманих даних, наявність кореляційних зв’язків між патогенетичними ланками дозволило запропонувати математичну формулу прогнозування ризику розвитку глаукомного процесу, залежно від найбільш значущих гормонально-метаболічних показників: естрадіолу, КР_щз і рівня холестерину. Математична формула ризику розрахована з використанням методу найменших квадратів (Лизер С., 1971).

Ризик розвиткуглаукомногопроцесурозраховуютьзалежновідстаті за формулами:

у жінок: Y=0,3028 - 0,3189•Х1 + 0,0057•Х2 + 0,0163•Х3,

у чоловіківY=0,7709-0,5926•Х1 + 0,0028•Х2 - 0,0199•Х3_, де

Y – розмірекскаваціїзорового нерва

Х1 – рівеньестрадіолу, нмоль/л

Х2 – Крщз = (Т₃ + Т₄ ) / ТТГ

Х3 - рівень холестерину, ммоль/л

При значенні Y = 0,4 - 0,6 прогнозують мінімальний ризик, а при значенні Y більше 0,7 - максимальний ризик розвитку глаукомного процесу.

Розроблена математична формула у жодному випадку не замінює власне клінічної діагностики, а доповнює її й дозволяє визначити гормонально-метаболічні особливості, що призводять до розвитку глаукомного процесу, а також надає можливість диференційовано проводити своєчасні індивідуальні профілактичні й лікувальні заходи.

Таким чином, внаслідок аналізу даних власних досліджень та наявної сучасної інформації вимальовується така схема розвитку глаукоми, яка доповнює й деталізує різні ланки патогенезу ПВКГ (Рис. 2 ), і, відповідно, є підставою для розробки нових підходів до лікування.

Базуючись на даних літератури, що статеві стероїди відповідають за регуляцію процесів старіння організму, а також на отриманих власних даних про суттєве зниження рівня естрадіолу (в 3 рази) незалежно від статі у хворих на ПВКГ, а також наявності кореляційної залежності високого ступеня між рівнем естрадіолу та стадією первинної глаукоми можно вважати доведеним, що гіпоестрогенія є фактором ризику розвитку глаукоми. Гіпоестрогенія ініціює розвиток ендокринної, вегетативної, ендотеліальної, морфологічної дисфункції і виникнення ліпідного дистресу. На фоні гормональної й вегетативної розбалансованості виникає дисрегуляція судинної стінки та розвивається артеріальна гіпертензія, яка сприяє виникненню гемодинамічних та гідродинамічних порушень.

Гормональна дисфункція запускає механізми розвитку адаптаційного дистресу, який веде до прогресу морфологічної деструкції й посилює гемодинамічні порушення. Вегетативна дисфункція зумовлює розвиток порушень у симпатоадреналовій системі, посилюючи артеріальну гіпертензію та адаптаційний дистрес, сприяючи поглибленню морфологічних і гемодинамічних порушень. Ліпідний дистрес сприяє розвитку атеросклерозу й призводить до гемодинамічних порушень. Найбільш важливим аспектом прояву ліпідного дистресу є посилення процесів ПОЛ та зниження антиоксидантного захисту. Продукти ПОЛ-АОС викликають мембранодеструктивні зміни, порушують синтез нейротрансмітерів, що веде до загибелі нейронів і розвитку глаукомної оптичної нейропатії, з одного боку, та до розвитку дистрофічних змін у куті передньої камери - з іншого.

Крім опосередкованої дії через безліч механізмів, зниження рівня статевих стероїдів безпосередньо викликає морфологічну деструкцію тканин шляхом руйнування структури колагену й розвиток дистрофічних змін трабекулярного апарату ока. Гемодинамічні порушення, з одного боку, сприяють розвитку глаукомної оптичної нейропатії, а з іншого - викликають розвиток гідродинамічних порушень та підвищення ВОТ.

становлений факт значного дефіциту естрогенів як початкової ланки подальших дисгормональних, метаболічних, психовегетативних та судинних порушень при первинній відкритокутовій глаукомі зумовлює необхідність її корекції за допомогою використання селективних модуляторів естрогенових рецепторів.

Під наглядом перебували 39 хворих на ПВКГ (64 ока), у комплексному лікуванні яких використовували один із препаратів групи селективних модуляторів естрогенових рецепторів (СЕРМ) – лівіал (17 хворих, 28 очей), або клімадинон (22 хворих, 36 очей). Контрольну групу склали 18 жінок (28 очей), аналогічних за віком, стадією й типом захворювання ПВКГ, яким проводили традиційну дедистрофічну терапію. Клініко-лабораторний моніторинг ефективності лікування здійснювався впродовж 12 місяців на підставі оцінки зорових функцій (гострота зору, поле зору, поріг електричної чутливості, внутрішньоочний тиск, тонографія, біомікроскопія, офтальмоскопія, гоніоскопія), оцінки психоемоційного статусу та ліпідограми.

Клімадинон (екстракт кореня циміцифугі) – рослинний СЕРМ, а лівіал (тіболон) – синтетичний СЕРМ, належать до нового класу негормональних препаратів, які впливають тільки на бета-рецептори естрогенових гормонів, тому не мають побічних впливів самих гормонів.

Результати спостереження показали, що на фоні використання СЕРМ відзначалося покращення зорових функцій та позитивні зрушення гідродинамічних показників. Через 3 місяці лікування в основній групі спостерігалося підвищення гостроти зору з 0,62±0,03 до 0,72±0,05 од.при прийомі клімадинону, та з 0,58±0,06 до 0,73±0,06 од. при прийомі лівіалу (р<0,05). Сумарне поле зору поширилося в обох групах в середньому на 11 %, з 366,4±22,3 до 411,3±18,6є при прийомі лівіалу та з 361,5±19,2 до 402,1±19,9є при використанні клімадинону. У хворих контрольної групи через 3 місяці виявлена тенденція до погіршення зорових функцій та поля зору. Середня гострота зору достовірно зменшилась з 0,61±0,04 до 0,51±0,05 од. (р<0,05), а сумарне поле зору - з 372,2±18,6 до 340,2±12,4є (р<0,05). Покращення зорових функцій в основній групі супроводжувалося зниженням порогу електричної чутливості за фосфеном у середньому на 16 % порівняно з рівнем до початку лікування (р<0,05). Покращення гідродинаміки супроводжувалось збільшенням коефіцієнту легкості відтоку в середньому на 29 %, продукції внутрішньоочної рідини при використанні клімадинону - на 23 %, а лівіалу - на 35 % (мм³ /хв.).

Динамічне спостереження показало, що в основній групі гострота зору через 12 місяців покращилась у середньому на 12,9 %, з 0,62±0,03 до 0,70±0,07 од. при прийомі клімадинону, та з 0,58±0,06 до 0,70±0,06 од. при прийомі лівіалу. У контрольній групі гострота зору знизилась у середньому на 34 %, з 0,61±0,04 до лікування до 0,40±0,06 од. через 12 місяців (р<0,05). Сумарні границі поля зору достовірно не змінилися, однак в основній групі спостерігалася тенденція до поширення границь в середньому на 12 %, з 361,5±19,2 до 405,5±12,4є при прийомі клімадинону, та з 366,4±22,3 до 410,2±11,8є при прийомі лівіалу. В контрольній групі периферичні границі поля зору через 12 місяців звузились на 13,9 %, з 372,2±18,6 до 320,4±13,8є. Зміни зорових функцій супроводжувались змінами чутливості зорового нерву за фосфеном. В основній групі через 12 місяців відбувалось зменшення порогу електричної чутливості з 145,5±9,4 до 135,5±11,2 мкА при прийомі клімадинону та з 152,5±8,5 до 134,4±10,8 мкА при прийомі лівіалу, в той час як в контрольній групі спостерігалось збільшення порогу електричної чутливості з 148,8±6,6 до 165,5±9,4 мкА.

Запропоноване використання препаратів СЕРМ в комплексному лікуванні ПВКГ у жінок сприяло також через 12 місяців покращенню гідродинамічних показників. В основній групі спостерігалось покращення коефіцієнта легкості відтоку на 25 %, з 0,12±0,005 до 0,15±0,002 мм³ /хв.мм рт.ст. при прийомі клімадинону та лівіалу. В контрольній групі через 12 місяців відбувалось зменшення на 23 % коефіцієнта легкості відтоку з 0,13±0,006 до 0,10±0,004 мм³ /хв.мм рт.ст. Продукція внутрішньоочної рідини через 12 місяців збільшилась при прийомі клімадинону з 1,54±0,07 до 1,9±0,06 мм³ /хв., при прийомі лівіалу – з 1,40±0,09 до 1,90±0,05 мм³ /хв., тоді як в контрольній групі спостерігалося зменшення показника з 1,60±0,08до 1,40±0,06 мм³ /хв. (р<0,05).

Клінічна ефективність лікування оцінювалась як поліпшення у разі покращення гостроти зору, периферичних границь поля зору, та зниженні порога електричної чутливості за фосфеном. Стабілізація процесу встановлювалась на підставі збереження зорових функцій на вихідному рівні. Погіршення процесу встановлювалось у разі зниження гостроти зору, зменшення периферичних границь поля зору, збільшення електричної чутливості за фосфеном. Показники клінічної ефективності застосування препаратів СЕРМ у лікуванні хворих на ПВКГ наведені в табл. 3.

Через 3 місяці в основній групі покращення зорових функцій відбувалось у 59,4 % хворих, стабілізація – у 40,6 %, тоді як в контрольній групі покращення зорових функцій не спостерігалось, а стабілізація процесу – у 68,7 %пацієнтів. Погіршення зорових функцій в основній групі не відмічалось, а в контрольній групі – у 31,3 % хворих.

Через 12 місяців спостереження в основній групі позитивна динаміка відзначена в 37,3 %, а негативна динаміка – усього в 3,9 % випадків, тоді як у контрольній групі в 60,7 % спостережень простежувалося погіршення зорових функцій, що в 15 разів більше, ніж в основній групі.

Разом із цим, використання селективних модуляторів естрогенових рецепторів сприяло зниженню ригідності та підвищенню торпідності (мобільності) нервових процесів, нормалізації показників ситуативної та особистісної тривожності, показника стресостійкості. У контрольній групі хворих на ПВКГ зберігався високий рівень тривожності, торпідності нервових процесів та зниження стресостійкості.

Таблиця 3

Клінічна ефективність комплексного лікування хворих на ПВКГ препаратами СЕРМ

Примітка. р - достовірність у порівнянні з контролем

Проведена корекція сприяла також нормалізації показників ліпідограми. Так, рівень холестерину на фоні прийому препаратів СЕРМ помірно знизився до кінця 3-ого місяця лікування (на 9,1 % при застосуванні лівіалу та на 5,2 % - клімадинону) і залишався стабільним упродовж всього періоду спостереження, тоді як у контрольній групі простежувалася тенденція до підвищення його рівня. Вміст тригліцеридів знизився відповідно на 15,9 і 12,5 % через 3 місяці, а через 12 місяців зниження дорівнювало 10,1 та 12,5 % відповідно. Відбувалося також зменшення рівня ліпопротеїдів низької й дуже низької щільності, яке на фоні курсу лівіалу через 12 місяців дорівнювало відповідно 14,0 та 11,1 %, а на фоні клімадинону – 7,3 % та 12,3 %. Позитивний вплив терапії підтверджується також зменшенням коефіцієнта атерогенності, який при застосуванні лівіалу достовірно зменшився (на 18,2 %) і склав 2,7 од., а при застосуванні клімадинону - 3,0 од. (зменшення на 11,8 %). У контрольній групі достовірного покращення ліпідограми не спостерігалося, кількість ліпопротеїдів низької щільності збільшилася, та зберігався підвищений Ка (3,5 од.).

Застосування препаратів СЕРМ впливає на процеси вторинного та змішаного старіння, які починаються на фоні розвитку гормонально-метаболічних змін. Водночас відомо, що для нервових клітин має також значення первинне старіння (генетично зумовлене), тому до комплексу лікування необхідно включати препарати, які мають стимулюючу та протективну дію. Для проведення нейропротекторної терапії використовувався препарат „Кріоцелл” (сертифікат державної реєстрації медичного препарата № 371/03-3002 00 000 від 29 травня 2003 р.) у 26 хворих (26 очей) на первинну нестабілізовану глаукому ІІ та ІІІ стадії з нормалізованим внутришньоочним тиском. Препарат вводився одноразово у ретробульбарну клітковину. Через 3 місяці спостерігалося максимальне покращення гостроти зору на 0,15±0,05 од., збільшення периферичних меж поля зору на 62,8±15,5є, що склало 27,1 % та зменшення порогу електричної чутливості за фосфеном на 92,0±11,6 мкА, що склало 33,5 %. Покращення зорових функцій зберігалось протягом 6 місяців з подальшим поступовим зниженням їх до рівня, який мав місце на початку лікування. У контрольній групі покращення зорових функцій після лікування зберігалося протягом 1 місяця, з поверненням їх до первинного рівня через 3 місяці. В групі контролю відмічалось звуження периферичних границь поля зору на 11,4 %, з 244,6±12,4є на початку лікування до 216,8±11,8є через 12 місяців, а також збільшення порогу електричної чутливості за фосфеном на 13,9 %, з 260,4±8,8 мкА до 296,6±12,8 мкА. Застосування у комплексному лікуванні хворих на ПВКГ препарату “Кріоцелл” сприяло поширенню периферичних границь поля зору на 17,7 %, з 231,8±18,6є на початку лікування до 272,4±16,6є через 12 місяців, та покращенню чутливості зорового нерва за фосфеном на 20,3 %, з 274,6±9,8 мкА до 218,8±9,6 мкА. Показники ефективності комплексного лікування хворих на ПВКГ із застосуванням препарату „Кріоцелл” наведені у табл. 4.

Отримані результати свідчать про те, що застосування препарату „Кріоцелл” у комплексному лікуванні хворих на нестабілізовану ПВКГ з нормалізованим внутрішньоочним тиском дозволяє досягти максимального поліпшення зорових функцій у 73,1 % хворих через 3 місяці після лікування, тоді як традиційне лікування дозволяє досягти поліпшення у 30,0 % пацієнтів. Поліпшення зорових функцій через 6 місяців зберігається у 61,5 % пацієнтів основної групи та у 13,3 % хворих контрольної групи, погіршення – у 3,9 % основної та у 36,6 % хворих контрольної групи.

Таблиця 4

Клінічна ефективність медикаментозного лікування ПВКГ із застосуванням препарату „Кріоцелл”

Примітка. р – достовірність у порівнянні з контролем

Через 12 місяців після лікування поліпшення та стабілізація зорових функцій спостерігалась у 88,5 % хворих основної групи і 43,3 % пацієнтів контрольної групи (р<0,05). Погіршення зорових функцій та прогресування глаукоматозного процесу через 12 місяців відбувалось в 11,5 % основної групі та 56,6 % - контрольної групи, що в 5 разів більше. Крім того, використання препарату „Кріоцелл” сприяло поліпшенню психоемоційного стану.

Таким чином, проведені дослідження довели, що використання селективних модуляторів естрогенових рецепторів та препарату „Кріоцелл” у комплексному лікуванні хворих на первинну відкритокутову глаукому являється патогенетично обґрунтованим та дозволяє одержати більш ефективні результати, досягти стійкої стабілізації глаукомного процесу.

ВИСНОВКИ

1. В структурі очних захворювань, провідна роль належить первинній глаукомі, інвалідність від якої збільшилась з 6,2 до 40,2 %. Проблеми інволютивніх змін в ендокринній системі, психовегетативному статусі, стані ліпідного обміну, які відображають ці процеси, вивчені недостатньо. Отже, визначення ролі гормонально-метаболічних змін в розвитку ПВКГ і розробка нового напрямку в комплексному лікуванні хворих є новим розв’язанням актуальної проблеми клінічної офтальмології.

2. Клінічні особливості функцій ока та ознак старіння його переднього відрізка у хворих на ПВКГ визначаються взаємообтяжувальним впливом віку та прогресуючим перебігом глаукомного процесу. Вони зумовлені передчасними, прискореними інволютивними змінами переднього відрізка ока, які в пацієнтів на ПВКГ вже у віці до 60 років трапляються з такою ж частотою, як і в пацієнтів контрольної групи, старших за 71 рік. Частота ознак старіння ока (ксантелазми вій, пінгвекула, arcussenilis, дистрофія райдужки) збільшена в 2 рази вже на I стадії захворювання.

3. Первинна відкритокутова глаукома, незалежно від статі, розвивається на фоні гіпоестрогенії та збільшення центрального маркера старіння ФСГ: у жінок рівень естрадіолу знижується у 3,6 рази, у чоловіків - у 2,8 рази. Рівень ФСГ підвищується у 1,6 рази незалежно від статі, вміст тестостерону та центрального гормону ЛГ залежно від статі змінюється по-різному: у жінок рівень тестостерону збільшується у 2,9 рази, у чоловіків зменшується у 1,3 рази, рівень ЛГ у жінок зменшується у 2,5 рази, у чоловіків – збільшується у 1,2 рази, що свідчить про інтенсифікацію процесів старіння у хворих на глаукому.

4. У хворих на ПВКГ наявний дисбаланс гіпофізарно-гонадної системи, що підтверджується зменшенням коефіцієнта ЛГ/ФСГ у чоловіків у 1,4 рази, у жінок – у 3,9 рази та збільшенням коефіцієнта Т/Е у чоловіків у 2,1 рази, у жінок - у 10,7 рази, що становить біохімічну основу інволютивних змін організму. Прогресування глаукомного процесу супроводжується подальшим дисбалансом стану гіпофізарно-гонадної системи, а найбільші зміни спостерігаються при гіповолемічному типі ПВКГ.

5. У хворих на ПВКГ відзначено дисбаланс гіпофізарно-тиреоїдних гормонів порівняно з віковими показниками незалежно від ґендерної належності: вміст ТТГ зменшено у 2 рази, трийодтироніну - у 1,3 рази, вміст тироксину збільшено у 1,2 рази. Коефіцієнт рецепції щитовидної залози є показником стану інволютивних процесів і достовірно збільшується у порівнянні з контролем в міру старіння в середньому у 2,5 рази, з прогресуванням глаукоми - у 2,8 рази та при гіповолемічному типі захворювання - у 1,8 рази.

6. Перебіг ПВКГ здійснюється на фоні виражених порушень ендокринної ланки стрес-реалізуючої системи, у вигляді збільшенні секреції інсуліну на 79 %, кортизолу на 28 %, на тлі зниження коефіцієнта адаптації на 28 %. Ці зміни відповідають патологічній реакції адаптаційної хвороби, не забезпечують антистресового ефекту, прогресують з віком та з розвитком глаукоми.

7. При первинній відкритокутовій глаукомі спостерігається підвищення екскреції адреналіну, норадреналіну та дофаміну (на 31 %, 78 % та 27 % відповідно), зменшення ДОФА на 22 %, порушення їх співвідношення, що відображає переважання нервової ланки симпато-адреналової системи. У поєднанні зі значним зниженням резервних можливостей симпато-адреналової системи у хворих на ПВКГ (коефіцієнт ДОФА/А+НА+Д зменшено на 44 %) це вказує на виснаження механізмів адаптації.

8. У хворих на ПВКГ відмічено розвиток ліпідного дистрес-синдрому, про що свідчать зміни ліпідного метаболізму (збільшення вмісту холестерину у 1,2, тригліцеридів - у 2, бета-ліпопротеїдів - у 1,4, коефіцієнта атерогенності - у 1,7 рази) на тлі посилення процесів ПОЛ та одночасного зниження активності АОС (інтегральний індекс збільшується у 2 рази) у порівнянні з контролем. Залежність змін від стадії та клінічного типу захворювання підтверджує роль атеросклеротичних та інволютивних процесів в патогенезі глаукоми.

9. Розвиток ПВКГ супроводжується психовегетативними змінами, які відповідають пізнім інволюційним процесам (неадекватність адаптації, емоційна лабільність, переважання загальної, ситуативної і особистої тривожності, ригідності, зниження стресостійкості), та дисфункції вегетативної нервової системи. Зміщення рівноваги в бік переважання симпатичних дій (збільшення амплітуди моди на 41,9 %, індексу напруги у 1,9 рази, відношення Амо/Мо на 26,5 %) спостерігається в 75 % жінок та 55 % чоловіків, зумовлює перебудову церебральних інтеграційних механізмів і призводять до виникнення вікових психовегетативних порушень.

10. Виявлені у хворих на ПВКГ дисрегуляторні зміни ендокринної системи, психовегетативного статусу та ліпідного обміну свідчать про прискореня інволютивних процесів в організмі та дозволили розробити концепцію участі гормонально-метаболічних факторів в патогенезі глаукоми.

11. Комплексна терапія хворих на нестабілізовану ПВКГ із застосуванням у жінок препаратів групи селективних модуляторів естрогенових рецепторів (клімадинон, лівіал) дозволила досягти стабілізації або покращення зорових функції у 96 % пацієнтів, а використання препарату „Кріоцелл” незалежно від статі, з метою геро- і нейропротекторної дії - у 88 % пацієнтів.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Луценко Н.С., Завгородняя Н.Г. Взаимосвязь гидродинамики глаза с процессами свободнорадикального окисления липидов при ишемическом типе первичной открытоугольной глаукомы // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. - Київ-Луганськ-Харків, 2002. - Вип. 3 (42). – С. 85-89.

Автором особисто проведено офтальмологічне обстеження хворих, статистична обробка біохімічних досліджень, описано отримані результати.

2. Луценко Н.С. Содержание фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов у больных первичной открытоугольной глаукомой // Офтальмол. журн. - 2003. - №6. - С. 50-52.

3. Жабоедов Г.Д., Луценко Н.С. Содержание половых стероидов у больных глаукомой // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ – Луганськ - Харків, 2003. - Вип. 5 (51). -- С. 141-151.

Автор провела офтальмологічне обстеження хворих на первинну глаукому, статистичну обробку біохімічних досліджень, описала отримані результати.

4. Луценко Н.С., Завгородняя Н.Г., Рудичева О.А., Максименко С.Ф. Вплив імплантації ембріональних нервових клітин на стабілізацію зорових функцій і стан вікової інволюції у хворих із первинною глаукомою та атеросклеротичною хоріоретинальною дистрофією // Трансплантологія: Матеріали III з’їзду трансплантологів України - Донецьк, 2004. - С. 317-319.

5. Завгородняя Н.Г., Луценко Н.С., Максименко С.Ф., Рудычева О.А. Возможности реабилитации больных первичной открытоугольной глаукомой имплантацией эмбриональных нервных тканей // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 2004. - Вип.13. - Кн.4.- С. 219 - 225.

Автор провела офтальмологічне обстеження хворих, динамічне спостереження, статистичну обробку даних, описала отримані результати.

6. Луценко Н.С., Жабоедов Г.Д., Завгородняя Н.Г., Шикаева Ф.В. Особенности гормонального статуса больных первичной открытоугольной глаукомой в зависимости от клинического типа заболевания // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць. - Запоріжжя, 2004. -Вип. 66. - Кн. 3. - С. 168-174.

Особистий внесок автора: проведено офтальмологічне обстеження хворих на первинну глаукому, статистичну обробку біохімічних досліджень, описані отримані результати.

7. Луценко Н.С. Изучение функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы у больных первичной открытоугольной глаукомой // Офтальмол. журн. - 2005. - №4. - С.17 - 21.

8. Луценко Н.С. Липидный дистресс синдром у больных глаукомой // Запорожский медицинский журн. - 2005. - №6. - С. 72 - 76.

9. Луценко Н.С., Жабоедов Г.Д., Луценко Н.С. Возможность использования тканеселективных регуляторов эстрогенной активности как базовой терапии у женщин с первичной открытоугольной глаукомой // Офтальмология. - 2005. - Т. 2. - №4. - С. 61 - 65.

Особистий внесок автора: проведено офтальмологічне обстеження та спостереження за хворими на первинну глаукому, статистична обробка даних, описані отримані результати.

10. Луценко Н.С., Жабоедов Г.Д., Завгородняя Н.Г., Шикаева Ф.В. Состояние симпато-адреналовой системы у больных первичной открытоугольной глаукомой // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць. - Запоріжжя, 2005. - Вип. 68. - Кн. 1.- С.411 - 416.

Особисто автором проведено обстеження хворих на глаукому, статистичну обробку біохімічних досліджень, аналіз отриманих результатів.

11. Жабоедов Г.Д., Луценко Н.С. Применение климадинона и ливиала в качестве базовой терапии у женщин с первичной открытоугольной глаукомой // Офтальмол. журн. - 2006. - №3. - С. 161 - 164.

Автор провела офтальмологічне обстеження хворих та спостереження за ними, анкетування, статистичну обробку біохімічних досліджень, описала отримані результати.

12. Жабоедов Г.Д., Луценко Н.С. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у больных первичной открытоугольной глаукомой // Таврический медико-биологический вестник. - 2006. - Т. 9. - №1. - С. 48 - 51.

Особистий внесок автора: проведено офтальмологічне обстеження хворих, статистична обробка даних кардіоінтервалографії, аналіз отриманих результатів.

13. Луценко Н.С. Функциональное состояние медиаторного звена стресс-реализующей системы у больных первичной открытоугольной глаукомой // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць. - Запоріжжя, 2006. - Вип. 69. - Кн. 2. - С. 119 – 126.

14. Луценко Н.С. Особенности гормонально-метаболического статуса у больных первичной открытоугольной глаукомой // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць - Запоріжжя, 2006. - Вип. 70. - Кн. 2. - С. 140 - 146.

15. Жабоедов Г.Д., Луценко Н.С. Роль гормонально-метаболических изменений в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды Крымского государственного медицинского университета, 2006.-Т.142.– Ч. VI.-С.30-35.

Автором зібрано матеріал, проведено офтальмологічне обстеження хворих, здійснена статистична обробка біохімічних досліджень, аналіз отриманих результатів, запропонована схема патогенеза ПВКГ.

16. Луценко Н.С. Психовегетативный статус больных с первичной открытоугольной глаукомой // Офтальмология. - 2007. - Т. 4 .- №1. - С. 42-46.

17. Жабоєдов Г.Д., Луценко Н.С. Ефективність застосування селективних регуляторів естрогенових рецепторів у лікуванні жінок з первинною нестабілізованою відкритокутовою глаукомою // Клінічна фармація. - 2007. - Т. 11. - № 2. - С. 16-18.

Особисто автор провела клінічні дослідження хворих з первинною нестабілізованою глаукомою, здійснила спостереження за ними, статистичну обробку й аналіз отриманих результатів.

18. Луценко Н.С., Жабоедов Г.Д. Перспективы применения базовой терапии у женщин с первичной открытоугольной глаукомой // Ліки України.-2006.-№106.-2007.-№107.-С.53-55.

Автор зібрала матеріал, провела клінічні дослідження хворих на первинну глаукому, статистичну обробку й аналіз отриманих результатів.

19. Луценко Н.С. Клиническая характеристика признаков инволюции у больных первичной открытоугольной глаукомой // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць - Запоріжжя, 2007.- Вип.71.- С.102-107.

20. Патент 13739 Україна, МПК А 61F9/00. Спосіб визначення прискореного старіння організму у хворих на первинну відкритокутову глаукому. Луценко Н.С., Шикаєва Ф.В. Запорізька медична академія післядипломної освіти. - № 4200509900; заявл. 21.10.2005; опубл. 17.04.2006; Бюл. № 4. - С. 5.31.

Автору належить ідея патенту, описана суть способу, формула та реферат.

21. Патент 26153 Україна, МПК А 61F9/00. Спосіб прогнозування ризику розвитку глаукомного процесу. Луценко Н.С., Завгородня Н.Г., Ісако-ва О.А. Запорізька медична академія післядипломної освіти. - № u2007 03438; заявл. 29.03.2007; опубл. 10.09.2007; Бюл. № 14. – С. 5.19.

Автору належить ідея патенту, описана суть способу, формула та реферат.

22. Луценко Н.С. Глаукома и половые стероиды: миф или реальность? // Офтальмол. журн. - 2004. - № 2. - С. 36-41.

23. Луценко Н.С. Перекисное окисление липидов у больных с различными клиническими типами первичной открытоугольной глаукомой // Актуальні проблеми офтальмологіі: Зб. наук. праць молодих вчених офтальмологів України.–Запоріжжя, 1997.-С.37-40.

24. Луценко Н.С. Состояние системы антиоксидантной защиты у больных первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома на рубеже тысячелетий: итоги и перспективы: Материали Всероссийской науч.-практ. конф.-Москва,1999.-С.54-55.

25. Луценко Н.С. Використання трансплантації фетальних тканин людини в лікуванні глаукоматозної атрофії зорового нерва // Трансплантологія: Матеріали II з’їзду трансплантологів України. – Київ, 2000. - Т. 1. -№1.-С.181-182.

26. Максименко С.Ф., Луценко Н.С., Завгородняя Н.Г., Газин В.Ю., Рудычева О.А. Имплантация фетальных нервных тканей человека в комплексном лечении дистрофических заболеваний сетчатки и зрительного нерва // Зб. наук. праць Запорізького державного інституту удосконалення лікарів по матеріалам 61-ої підсумкової наук.-практ. конф. - Запоріжжя, 2000.-С.63-64.

27. Завгородняя Н.Г., Луценко Н.С., Максименко С.Ф., Рудычева О.А. Имплантация эмбриональных нервных тканей и клеток в комплексном лечении дистрофических заболеваний сетчатки // Актуальні проблеми офтальмології: матеріали міжобласної наук.-практ. конф. офтальмологів Дніпропетровської, Запорізької, Кіровоградської, Полтавської областей. – Дніпропетровськ, 2002.- С. 43-44.

28. Луценко Н.С. К вопросу об уровне тестостерона и эстрадиола у больных первичной глаукомой //Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць ЗДІУЛ. –Запоріжжя, 2003.-Вип.64.-Кн.1.- С.310-314.

29. Луценко Н.С., Завгородняя Н.Г. Эмбриональные нервные ткани в реабилитации больных первичной открытоугольной глаукомой // Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині: Тези доповідей наук.-практ. конф. з міжнародною участю. – Одеса: Астропринт, 2003. - С. 62-63.

30. Завгородняя Н.Г., Луценко Н.С., Рудычева О.А. Состояние клеточного и гуморального иммунитета после имплантации криоконсервированных эмбриональных нервных клеток в ретробульбарную клетчатку больных с хориоретинальной дистрофией // Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині: Тези доповідей наук.-практ. конф. з міжнародною участю. – Одеса: Астропринт, 2003. - С. 59.

31. Жабоедов Г.Д, Луценко Н.С. Роль половых стероидов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома: проблемы и решения: Сборник научных статей Всероссийской научно-практической конференции.-Москва, 2004.-С.48-52.

АНОТАЦІЯ

Луценко Н.С. Гормонально-метаболічні порушення при первинній відкритокутовій глаукомі та патогенетичне обґрунтування їх корекції в комплексному лікуванні . – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.18 – офтальмологія. - Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України, Одеса, 2008.

Дисертація присвячена вивченню гормонально-метаболічних особливостей організму та їх ролі в патогенезі первинної відкритокутової глаукоми (ПВКГ), розробці нових напрямків у патогенетично орієнтованому лікуванні хворих. Встановлено, що при глаукомі наявний виражений дефіцит естрадіолу, який ініціює розвиток прискореної інволюції, формування ендокринної, вегетативної, ліпідної та морфологічної дисфункції та є чинником ризику розвитку та прогресування глаукоми. Ще одним показником стану інволютивних процесів в організмі хворих на ПВКГ є коефіцієнт рецепції щитовидної залози, який вірогідно збільшується зі старінням, прогресом глаукоми та при гіповолемічному типі захворювання. У хворих на ПВКГ спостерігається зниження рівня адаптації до стресу, значне зниження резервних можливостей симпато-адреналової системи, ліпідний дистрес синдром, формується особливий психосоматичний стан. Розроблені математична модель прогнозування ризику розвитку глаукомного процесу, концептуальна схема метаболічного патогенезу ПВКГ та обґрунтована необхідність корекції виявлених порушень. Запропоновано використання селективних модуляторів естрогенових рецепторів та препарату “Кріоцелл” у комплексному лікуванні хворих на ПВКГ, що сприяє стабілізації та покращенню зорових функцій.

Ключові слова: первинна відкритокутова глаукома, гормонально-метаболічні особливості, патогенез, лікування, селективний модулятор естрогенових рецепторів.

АННОТАЦИЯ

Луценко Н.С. Гормонально-метаболические нарушения при первичной открытоугольной глауком е и патогенетическое обоснование их коррекции в комплексном лечении . - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.18 – офтальмология.- Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П.Филатова АМН Украины, Одесса, 2008.

Диссертация посвящена изучению гормонально-метаболических особенностей организма и их роли в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), разработке новых направлений в патогенетически ориентированном лечении. На основании изучения клинических, гормонально-метаболических, психо-физиологических нарушений у больных ПОУГ обоснована и разработана концептуальная схема патогенеза ПОУГ, математическая формула прогнозирования риска развития глаукомы, новое направление в комплексном лечении с использованием селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и ретробульбарного введения препарата “Криоцелл”.

Первичная открытоугольная глаукома, независимо от гендерной принадлежности, развивается на фоне выраженной гипоэстрогении: у женщин уровень эстрадиола снижается в 3,6 раза, у мужчин - в 2,8 раза. По мере старения пациентов дефицит эстрогенов достоверно увеличивается по сравнению с контрольной группой аналогичного возраста. Отмечается дисбаланс центральных (лютеинизирующий гормон/фолликулостиму-лирующий гормон) и периферических половых стероидов (тестостерон / эстрадиол) в виде уменьшения коэффициента лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у мужчин в 1,4 раза, у женщин – в 3,9 раз и увеличения коэффициента тестостерон / эстрадиол у мужчин в 2,1 раза, у женщин в 10,7 раз, что соответствует биохимическому статусу ускоренных или преждевременных инволютивных изменений.

Клиническим отражением этих нарушений является увеличение частоты признаков преждевременного, ускоренного старения переднего отрезка глаза у больных ПОУГ (ксантелазмы век, пингвекула, arcussenilis, дистрофия радужки), которые у пациентов с ПОУГ в возрасте до 60 лет встречаются с такой же частотой, как у пациентов контрольной группы старше 70 лет.

Гипоэстрогения инициирует дисбаланс гипофизарно-тиреоидной системы. При ПОУГ отмечено уменьшение содержания тиреотропного гормона в 2 раза, трийодтиронина в 1,3 раза и увеличение содержания тироксина в 1,2 раза, что отражает общую инволюционную направленность в организме. Для процессов старения характерно уменьшение чувствительности периферического рецепторного аппарата, поэтому для оценки инволютивных изменений у больных ПОУГ предложен коэффициент рецепции щитовидной железы, который достоверно увеличивается по мере старения и прогрессирования глаукомы (с 42,1 при начальной глаукоме до 117,4 при терминальной стадии, т.е. в 2,3 раза).

ПОУГ протекает на фоне выраженных нарушений эндокринного звена стресс-реализующей системы, что проявляется увеличением секреции инсулина на 78,9 %, кортизола на 28,8 % на фоне снижения коэффициента адаптации на 36 %. Эти сдвиги соответствуют патологической реакции адаптационной болезни и не обеспечивают антистрессорный эффект.

У больных ПОУГ развивается липидный дистресс синдром, о чем свидетельствует увеличение содержания холестерина в 1,2 раза, содержания триглицеридов в 2 раза и в-липопротеидов в 1,4 раза, коэффициента атерогенности в 1,7 раз на фоне усиления процессов перекисного окисления липидов и одновременного снижения активности антиоксидантной системы (интегральный индекс увеличивается в 2 раза).

ПОУГ протекает на фоне особого психосоматического состояния, которое соответствует поздним инволюционным процессам (неадекватность адаптации, эмоциональная лабильность, преобладание общей, ситуативной и личностной тревожности, черт ригидности, снижение стрессоустойчивости) и сопровождается дисфункцией вегетативной нервной системы. Эмоциональная лабильность виявлена у 74 %, ригидность нервных процесов – у 90 % пациентов, повышенная тревожность – у 70 %, сниженная стрессоустойчивость – у 74 % больных ПОУГ. Повышение экскреции адреналина и норадреналина (на 31 % и 78 % соответственно), смещение равновесия в сторону нервного звена симпато-адреналовой системы, преобладание симпатических воздействий (увеличение амплитуды моды на 41,9 %, индекса напряжения в 1,9 раз, отношения Амо/Мо на 26,5 %), значительное (на 44 %) снижение резервных возможностей симпато-адреналовой системы обуславливают перестройку церебральных интегративных механизмов и ведут к развитию психовегетативных нарушений. Установлено, что при ПОУГ дисбаланс вегетативной нервной системы протекает по типу симпатотонии у 75 % женщин и 55 % мужчин, парасимпатотонии – у 10 % женщин и 15 % мужчин, и только у 15 % женщин и 30 % мужчин наблюдается состояние нормотонии.

Достоверность полученных данных, наличие корреляционных связей между патогенетическими звеньями позволили разработать концептуальную схему патогенеза ПОУГ и предложить математическую формулу прогнозирования риска развития глаукомного процесса на основании данных состояния ключевых гормонально-метаболических факторов. Разработана и апробирована патогенетически ориентированная коррекция патологических изменений. Применение у женщин селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов в комплексном лечении способствует стабилизации и улучшению зрительных функций у 96 % пациентов. Использование в комплексном лечении препарата местного действия “Криоцелл” способствует стабилизации зрительных функций у 88 % пациентов с ПОУГ.

Ключевые слова : первичная открытоугольная глаукома, гормонально-метаболические особенности, патогенез, лечение, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов.

ANNOTATION

Lutsenko N.S. Hormone-metabolic disorders in case of primary open-angle glaucoma and pathogenetic ground of their correction in complex treatment. – Manuscript.

Thesis for a doctor’s degree by speciality 14.01.18 – оphthalmology. - The Filatov Institute of Eye Diseases and Tissue Therapy, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Odessa, 2008.

Thesis is devoted to the studying of hormone-metabolic features of organism and their role in the primary open-angle glaucoma(POAG) pathogenesis, also to the development of new directions in the patient treatment. Established, there is the expressed deficit of estradyolin patients with glaucoma, which initiates development of involution; forming of endocrine, vegetative, lipid and morphological dysfunction’s and is the risk factor of disease’s development and progress too. The reception’s coefficient of thyroid gland is another index of involution in the patients with POAG, which certainly is multiplied with age, glaucomatous progressing and at hypovolemic type. The decrease of level adaptation to stress is achieved, with reserve possibilities of the sympatho-adrenal system, development of lipid distress syndrome, forming of the special psychosomatic state in the patients with POAG. The mathematical formula is worked out for the calculation of POAG risk development and the necessity of the exposed disorders correction is substantiated. The use of selective modulators of estrogene receptors and the preparation “Kryotsel” is offered in complex treatment of the POAG patients, that is promoting to the stabilization and improvement of visual functions.

Key words: primary open-angle glaucoma, hormone-metabolic features, pathogenesis, treatment, selective modulator of estrogen receptors.