Вакцинация против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли. - дипломная работа

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток

им. И.И. Мечникова.

На правах рукописи

УДК .

КАРПОЧЕВА СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА

Вакцинация против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.

14.00.36. - аллергология и иммунология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук.

Москва - 1998.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................................................................................................................... 4

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................... 9

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.................................................................. 9

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ................................... 9

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ........................................... 16

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ......................................................................................................................................................................... 19

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................. 24

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ................................................................ 24

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ................................. 24

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ........................................... 31

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ......................................................................................................................................................................... 34

ГЛАВА II. СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕМИССИИ......................................................................... 39

1. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ОПУХОЛЯМИ В АНАМНЕЗЕ В СРАВНЕНИИ С ВОЗРАСТНЫМИ НОРМАМИ................................................................................................................................................ 39

2. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ РЕМИССИИ...................................................................................................................................... 43

3. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДИАГНОЗА ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ............................................................................................................................ 44

4. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛУЧЕННОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.............................................................................................................................. 46

ГЛАВА III. РЕВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА АДС-М АНАТОКСИНОМ ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ.................................................................................................... 52

1. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА .......................................................................... 53

1.1. Ретроспективный анализ клинического течения поствакцинального периода у детей, привитых до выявления у них онкологического заболевания................................................................................................................ 53

1.2 Клиническое течение поствакцинального периода у ревакцинированных детей.......................... 55

2. ИЗУЧЕНИЕ И ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ РЕВАКЦИНАЦИИ................................................................................................................................................................................................................. 59

2.1. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СУБПОПУЛЯЦИЙ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК В ПРОЦЕССЕ НАБЛЮДЕНИЯ................................................................................................................................................. 60

2.2. ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У РЕВАКЦИНИРОВАННЫХ...................................................................................................................................................... 63

3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА............................................................................. 65

4. ПОКАЗАТЕЛИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТОКСИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА..................................................... 66

4.1. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ У ДЕТЕЙ, ПРИВИВАВШИХСЯ ДО ВЫЯВЛЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ............................................................................................................................ 66

4.2. ДИНАМИКА ТИТРОВ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АТ К ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКУ ПРИ РЕВАКЦИНАЦИИ. 71

ГЛАВА IV. ПЕРВИЧНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ................................................................................................................................... 80

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА, ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО, ГУМОРАЛЬНОГО И СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА У ВАКЦИНИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ............................ 80

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.......................................................................................................................................................... 89

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................................................................................................................. 91

БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ; ВЛИЯНИЕ ИММУНИЗАЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ. 91

ВЫВОДЫ............................................................................................................................................................................................. 95

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................................................................................................ 96

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................................................................................................................. 99

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................................................... 100

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В конце ХХ века нет необходимости обсуждать значение иммунопрофилактики инфекционных болезней, эффективность иммунопрофилактики наглядно продемонстрирована десятками лет ее практического применения. Хорошо известно, что вакцинопрофилактика является ведущим фактором уменьшения заболеваемости, ослабления тяжести клинического течения и снижение смертности заболевших, уменьшение числа осложнений у перенесших инфекционные заболевания. Такие крупнейшие достижения медицины, как ликвидация оспы в мире, значительное сокращение заболеваемости полиомиелитом (которое позволило поставить вопрос о его ликвидации), дифтерией, корью стали возможными только благодаря тому, что были созданы эффективные вакцинные препараты против возбудителей этих инфекций. Их применение в широких масштабах позволило защитить людей от заражения, создавать невосприимчивость организма человека к инфекционному агенту. Широкая иммунизация детей дифтерийным анатоксином создала условия для практической ликвидации дифтерии во многих европейских странах в 70-е годы. К 1990 году число стран, в которых дифтерия не регистрировалась, достигло 81%. (33, 73). Эффективность вакцинопрофилактики позволила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) поставить задачу - к 2000 году ликвидировать местные случаи полиомиелита, дифтерии, столбняка новорожденных и ряда других инфекций в европейском регионе.

Однако, резкое ухудшение эпидемиологической обстановки по дифтерии в России, на Украине и в Белорусии с 1990 года, с развитием тяжелых и даже летальных случаев заболеваний у невакцинированных поставило вопрос о необходимости неослабного контроля за проведением иммунизации детского населения и за состоянием иммунного статуса у взрослых с целью поддержания высокого уровня привитости.

Дети, организм которых ослаблен в силу разных причин врожденного или приобретенного характера, особенно подвержены инфекции, болеют тяжело, часто с осложнениями и возможным неблагоприятным исходом; такие дети нуждаются в защите от инфекционных болезней в первую очередь. Дети, имеющие в анамнезе онкологические заболевания, относятся к “группе риска” заражения инфекционными агентами тем более, что после выявления злокачественного новообразования они получают пожизненный медицинский отвод от профилактических прививок.

Между тем, прогресс в лечении злокачественных опухолей позволяет добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами (9, 11).

По данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.

Значительное увеличение числа детей, выздоровевших от онкологического заболевания ставит перед врачами различных специальностей проблему комплексной реабилитации этого контингента детей, в том числе и защиту их от инфекционных заболеваний. Для решения вопроса о возможности вакцинации детей, имеющих в анамнезе онкологические заболевания, необходимо знать состояние их иммунной системы, ее реактивность, способность к формированию специфических антител, а также установить степень безопасности иммунизации для таких детей.

Актуальность данной работы подчеркивается тем, что изучению этих вопросов посвящены лишь единичные работы зарубежных исследователей. В отечественной литературе такие работы отсутствуют.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Целью нашей работы явилось изучение эффективности вакцинопрофилактики дифтерии и столбняка у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Определить уровень антитоксического противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета у детей, вакцинированных до выявления у них онкологического заболевания.

2. Исследовать иммунный статус у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, с учетом диагноза, длительности ремиссии и полученного лечения.

3. Изучить влияние вакцинации АДС-М анатоксином на течение основного заболевания, состояние гуморального иммуннитета и субпопуляции лимфоцитов у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.

4. Разработать методические рекомендации по вакцинации детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые при комплексном обследовании показана эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка отечественным АДС-М препаратом с уменьшенным содержанием анатоксинов группы детей с различными нозологиями солидных опухолей.

2. Впервые в нашей стране установлена безопасность вакцинации детей с солидными опухолями; введение вакцины в период длительной ремиссии не сопровождается развитием нежелательных реакций и не вызывает рецидива онкологического заболевания и метастазирования.

3. Впервые выявлено, что дети, получившие первичный курс вакцинации до обнаружения у них онкологического заболевания, сохраняют защитные уровни антител против дифтерии и столбняка после проведенного специфического противоопухолевого лечения.

4. Показано, что выявленные в период ремиссии основного заболевания изменения в субпопуляциях Т-лимфоцитов, не оказывают существенного влияния на синтез антитоксических антител при повторной ревакцинации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Результаты исследования легли в основу Методических рекомендаций для практического здравоохранения по проведению вакцинации против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, в которых определены сроки и подходы к проведению вакцинации данного контингента детей.

2. Разработанные методические рекомендации позволят в масштабах всей страны проводить профилактическую вакцинацию против дифтерии и столбняка детям, имеющим в анамнезе солидные опухоли.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования и основные положения диссертации используются в практической деятельности отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН, в Центрах и кабинетах по вакцинопрофилактике различных регионов Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ.

Материалы диссертации были доложены на 1-й Национальной конференции Российской Ассоциации аллергологов и Клинических иммунологов (01.1997), семинаре "Иммунопрофилактика заболеваний у детей" (03.1997), ученом совете НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (02.1997). информационные сообщения о проблемах вакцинации детей с онкологическими заболеваниями для сотрудников Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук (НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН) (09.1995, 10.1996), на курсах повышения квалификации врачей-онкологов (11.1996), на курсах повышения квалификации врачей в области вакцинопрофилактики (1996, 1997, 1998), на обществе детских онкологов (09.1995), выездных семинарах по проблемам вакцинопрофилактики в различных регионах РФ (1996, 1997, 1998). Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, 1 методических рекомендациях, 1 практическом руководстве для врачей.

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Весь мировой опыт применения вакцинных препаратов свидетельствует, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные - как у нас, так и за рубежом, убедительно показали, что риск реакций при введении современных вакцин несоизмеримо ниже, чем последствия перенесения соответствующей инфекции (1, 3, 35).

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.

Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др. Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.

В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.

Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).

Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.

Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).

Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.

При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим 5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги в численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после вакцинации и заключались в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после ревакцинации количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне, количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител был ниже защитного (40, 41, 44).

При ревакцинации детей 9 лет было показано, что в этом возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации стандартной дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов), кроме Т-хелперов, в течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на всех сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках вызывала угнетение численности Т-клеток, Т-хелперов, крупных гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).

При иммунизации дифтерийно-столбнячным анатоксином наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных киллеров через 3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного анатоксина фактически не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же время введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало стойкое увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых Т-клеток, Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).

Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори в течение 3 недель от момента вакцинации (101). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них не выявили изменений в численности иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи наблюдали снижение численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение численности Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с признаками атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7 до 14 дней) (54, 101, 118).

Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных этим заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).

Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).

Значительно меньше работ (64, 65) посвящено изучению субпопуляционного состава лимфоцитов у привитых против краснухи. Отмечено, что у большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.

Таким образом очевидно, что иммунизация против краснухи вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности лимфоцитов.

При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В то же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое введение живых гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено, что состояние поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией: наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).

У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день после иммунизации увеличение числа лимфоцитов, Т-клеток и, особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85 дня наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра антител (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител против вируса гриппа зависит от исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался недостаток В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.

При изучении неспецифических сдвигов в численности различных субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3 инактивированные неконцентрированные и 2 инактивированные концентрированные: хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в иммунной системе. Через неделю после введения препарата увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов и уровень индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров указывает на завершение специфического иммунного ответа, совпадающее по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител в сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).

Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98) и коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).

Снижение численности Т-клеток зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и против лейшманиоза (59).

Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на 28 день; сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили на 1 введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических антител, отмечалось снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.

Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов вызывала иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).

Таким образом, неспецифическая перестройка иммунной системы является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь систему иммунорегуляторных клеток.

Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение количества циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или) увеличение количества Т-супрессоров) и, как результат, снижение величины хелперно-супрессорного отношения.

Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.

Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.

Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.

В литературе, посвященной изучению показателей иммунологической реактивности организма при злокачественных новообразованиях у детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в процессе лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после окончания специфического лечения по поводу солидных опухолей, таких как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).

Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой и нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение всего периода болезни имеются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.

До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.

Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.

При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.

При изучении иммунологических показателей у больных с двумя разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой в стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.

Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).

Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и проявляющиеся в анергии к туберкулину и другим вирусным, бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).

Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с BCG-вакциной, с постоянным снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).

Гуморальный иммунитет, как правило, страдает незначительно, особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).

Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы иммунитета у больных детей.

По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.

По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей из 100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием. По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления. Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).

Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.

Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3).

Исследования уровня специфических антител против различных инфекционных заболеваний у больных, получавших комплексное противоопухолевое лечение, включающее в себя полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).

Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.

Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).

В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).

Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).

Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.

Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck) у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными, чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).

Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).

Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).

Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).

Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).

БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).

Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым, чем в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).

Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей. Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).

Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Весь мировой опыт применения вакцинных препаратов свидетельствует, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные - как у нас, так и за рубежом, убедительно показали, что риск реакций при введении современных вакцин несоизмеримо ниже, чем последствия перенесения соответствующей инфекции (1, 3, 35).

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.

Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др. Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.

В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.

Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).

Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.

Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).

Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.

При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим 5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги в численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после вакцинации и заключались в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после ревакцинации количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне, количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител был ниже защитного (40, 41, 44).

При ревакцинации детей 9 лет было показано, что в этом возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации стандартной дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов), кроме Т-хелперов, в течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на всех сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках вызывала угнетение численности Т-клеток, Т-хелперов, крупных гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).

При иммунизации дифтерийно-столбнячным анатоксином наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных киллеров через 3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного анатоксина фактически не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же время введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало стойкое увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых Т-клеток, Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).

Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори в течение 3 недель от момента вакцинации (101). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них не выявили изменений в численности иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи наблюдали снижение численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение численности Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с признаками атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7 до 14 дней) (54, 101, 118).

Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных этим заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).

Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).

Значительно меньше работ (64, 65) посвящено изучению субпопуляционного состава лимфоцитов у привитых против краснухи. Отмечено, что у большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.

Таким образом очевидно, что иммунизация против краснухи вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности лимфоцитов.

При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В то же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое введение живых гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено, что состояние поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией: наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).

У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день после иммунизации увеличение числа лимфоцитов, Т-клеток и, особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85 дня наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра антител (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител против вируса гриппа зависит от исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался недостаток В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.

При изучении неспецифических сдвигов в численности различных субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3 инактивированные неконцентрированные и 2 инактивированные концентрированные: хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в иммунной системе. Через неделю после введения препарата увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов и уровень индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров указывает на завершение специфического иммунного ответа, совпадающее по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител в сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).

Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98) и коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).

Снижение численности Т-клеток зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и против лейшманиоза (59).

Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на 28 день; сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили на 1 введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических антител, отмечалось снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.

Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов вызывала иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).

Таким образом, неспецифическая перестройка иммунной системы является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь систему иммунорегуляторных клеток.

Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение количества циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или) увеличение количества Т-супрессоров) и, как результат, снижение величины хелперно-супрессорного отношения.

Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.

Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.

Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.

В литературе, посвященной изучению показателей иммунологической реактивности организма при злокачественных новообразованиях у детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в процессе лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после окончания специфического лечения по поводу солидных опухолей, таких как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).

Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой и нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение всего периода болезни имеются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.

До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.

Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.

При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.

При изучении иммунологических показателей у больных с двумя разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой в стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.

Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).

Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и проявляющиеся в анергии к туберкулину и другим вирусным, бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).

Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с BCG-вакциной, с постоянным снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).

Гуморальный иммунитет, как правило, страдает незначительно, особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).

Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы иммунитета у больных детей.

По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.

По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей из 100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием. По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления. Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).

Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.

Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3).

Исследования уровня специфических антител против различных инфекционных заболеваний у больных, получавших комплексное противоопухолевое лечение, включающее в себя полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).

Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.

Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).

В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).

Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).

Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.

Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck) у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными, чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).

Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).

Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).

Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).

Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).

БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).

Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым, чем в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).

Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей. Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).

Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.

ГЛАВА II. СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕМИССИИ.

Как было показано в обзоре литературы, тяжелые патологические состояния, связанные с развитием злокачественного новообразования, оказывают отрицательное воздействие на иммунную систему больного, которое еще более усугубляется применяемыми терапевтическими мерами (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106).

Учитывая это, мы исследовали показатели иммунного статуса у детей, находившихся в фазе ремиссии после окончания специфического противоопухолевого лечения.

1. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ОПУХОЛЯМИ В АНАМНЕЗЕ В СРАВНЕНИИ С ВОЗРАСТНЫМИ НОРМАМИ.

Всего нами было обследовано 120 детей в возрасте от 4 до 15 лет, имеющих в анамнезе солидные опухоли и закончивших специфическое лечение в сроки более 2-х лет тому назад.

Мы сравнили показатели иммунного статуса 93 детей в возрасте от 7 до 15 лет с возрастными нормами иммунологических показателей, принятыми в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (14, 58). Результаты исследования представлены в таблице 4.

При анализе полученных данных было выявлено, что у детей, излеченных от онкологических заболеваний, имеются отклонения от возрастной нормы, выраженные в достоверном снижении относительного и абсолютного числа лимфоцитов, В-лимфоцитов, относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ), Т- супрессоров (CD8⁺ ), имеется тенденция к повышению абсолютного и относительного числа Т-хелперов (CD4⁺ ), иммунорегуляторного индекса (ИРИ).

Таблица 4.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 7-15 ЛЕТ.

Однако, средние значения показателей иммунного статуса у детей, перенесших онкологические заболевания и находящихся в состоянии ремиссии более 2 лет, находятся в пределах возрастной нормы, принятых в России и равных М+/-1,5 δ (14, 58).

Мы проанализировали направленность изменений иммунного статуса, характерную для таких детей. Наибольшие отклонения показателей клеточного иммунитета у детей старше 7 лет касаются зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ) и Т-супрессоров (CD8⁺ ) - они выражены в снижении их относительного числа относительно возрастной нормы у 45,6% и 54,4% детей соответственно, у 61,3% детей снижено абсолютное число В-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс повышен у 45,6% обследованных детей, у 44,4% пациентов было снижено процентное содержание лимфоцитов. Результаты анализа представлены в таблице 5.

Таблица 5.ОТКЛОНЕНИЯ ОТ СРЕДНЕЙ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ. (n=93)

У детей младше 7 лет отмечались значительные отклонения от возрастной нормы практически всех показателей клеточного иммунитета, за исключением относительного числа Т-супрессоров, относительного и абсолютного числа натуральных киллеров (таблица 6). За пределы нижней границы возрастной нормы равной М+/-1,5 δ выходят абсолютные значения лимфоцитов, Т-супрессоров и В-лимфоцитов.

Таблица 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ МЛАДШЕ 7 ЛЕТ.

Наибольшие отклонения показателей клеточного иммунитета у детей младше 7 лет касаются зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ) и Т-хелперов (CD4⁺ ) - они выражены в повышении их относительного количества от возрастной нормы у 57,8% и 42,3% детей соответственно, снижении относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов у 65,4% и 76,9% детей, соответственно.

Таблица 7.ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ МЛАДШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ. (N=26)

2. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ РЕМИССИИ.

Представляло интерес выяснить, зависят ли показатели иммунного статуса детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли от длительности ремиссии. Мы выделили 2 группы детей: первую составили пациенты у которых прошло от 2 до 5 лет после окончания специфического лечения, вторую группу составили дети, у которых ремиссия длится более 5 лет. При проведении анализа нами не было получено достоверных различий в показателях клеточного иммунитета. Можно предположить, что изменения происходящие в ходе заболевания и противоопухолевой терапии, сохраняются в течение длительного времени после окончания специфического лечения.

3. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДИАГНОЗА ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Представляло также интерес, имеются ли различия в показателях иммунного статуса детей с различными проявлениями опухолевого процесса.

При сравнении показателей иммунного статуса наиболее значимой группы детей, имеющих в анамнезе нефробластому (37 человек в возрасте от 7 до 15 лет) с возрастной нормой мы выявили достоверное снижение относительного числа Т-супрессоров (CD8⁺ ), относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов (CD24⁺ ), абсолютного и относительного числа лимфоцитов, также была выявлена тенденция к снижению относительного числа натуральных киллеров. Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ НЕФРОБЛАСТОМУ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 7-15 ЛЕТ .

Мы проанализировали направленность изменений показателей клеточного звена иммунитета у детей с нефробластомой. Было выявлено снижение следующих показателей: относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ) у 50% обследованных, абсолютного и относительного числа Т-супрессоров (CD8⁺ ) у 50% пациентов, абсолютных значений натуральных киллеров (CD16⁺ ) у 43,6% детей, абсолютного количества В-лимфоцитов 61,5% детей. (таблица 9).

Таблица 9.ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ И АБСОЛЮТНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ НЕФРОБЛАСТОМУ. (n=36)

При сравнении между собой показателей клеточного иммунитета детей, перенесших нефробластому (52ребенка) и нейробластому (15 детей), нейробластому и ретинобластому (12 детей), ретинобластому и другие новообразования (41 ребенок) мы не выявили достоверных различий. Некоторые отличия в показателях клеточного звена иммунитета были обнаружены при сопоставлении двух наиболее многочисленных групп детей, а именно с нефробластомой и другими формами заболевания. Так была обнаружена тенденция (0.05<p<0.1) к снижению абсолютного числа лейкоцитов и относительного числа Т-хелперов (CD4⁺ ) у детей, перенесших нефробластому, также было выявлено достоверное (p<0.05) снижение абсолютного числа Т-хелперов (CD4⁺ ) и относительного количества натуральных киллеров (CD16⁺ ) у детей с нефробластомой по-сравнению с пациентами, перенесшими другие солидные злокачественные новообразования.

4. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛУЧЕННОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.

Мы считали необходимым изучить роль комплексного специфического противоопухолевого лечения в изменении показателей иммунного статуса. Для сравнения мы выделили 3 группы детей в возрасте старше 7 лет, закончивших специфическое лечение в сроки более 2-х лет тому назад: первую группу составили дети, получившие комплексное лечение, включавшее в себя полихимиотерапию (ПХТ), лучевую терапию (ЛТ) и оперативное лечение (ОЛ) - 48 детей; во вторую группу вошли дети, получившие ПХТ и пролеченные оперативно - 24 ребенка; дети третьей группы не получали ПХТ или ЛТ и были только прооперированы -21 ребенок.

При анализе достоверные различия были нами выявлены в показателях клеточного иммунитета у детей получивших комплексное лечение (ПХТ+ЛТ (+ОЛ)) в сравнении с пациентами, получившими только оперативное лечение. Как видно из таблицы 10, у детей, получивших комплексное противоопухолевое лечение отмечаечся более низкое содержание в крови относительного и абсолютного числа лимфоцитов (p<0.05), абсолютного числа Т-хелперов (CD4⁺ ) (p<0.05), натуральных киллеров (CD16⁺ ) (p<0.05), также отмечается тенденция (0.05<p<0.1) к более высокому содержанию относительного числа натуральных киллеров (CD16⁺ ) и абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ).

Таблица 10.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ, ПОЛУЧАВШИХ РАЗЛИЧНЫЕ ВИДЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.

р1 - сравнение здоровых и детей, получавших ОЛ, р2 - сравнение нормы и детей, получавших ПХТ+ОЛ+ЛТ, р3 - сравнение детей, получавших ПХТ+ОЛ+ЛТ и детей, получавших ОЛ, - - отсутствие достоверных различий.

Таким образом, из таблицы 10 видно, что у детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение (полихимиотерапия и лучевая терапия) выявляются существенные изменения в показателях клеточного иммунитета в отдаленные сроки ремиссии после окончания лечения. Особенно наглядно видны эти изменения при сопоставлении показателей клеточного иммунитета у детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение и аналогичных показателей у здоровых детей. В то же время пациенты, которым проводилось только оперативное удаление опухоли имеют менее выраженные отклонения от возрастной нормы. Тем не менее, эти изменения были достоверно значимы.

Они выражались снижении абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ) у 55,6% детей, абсолютного и относительного количества Т-супрессоров (CD8⁺ ) у 66,7 и 61,1% пациентов соответственно, абсолютного числа В-лимфоцитов у 61,1% детей, относительного их числа у 72,2% обследованных. У 38,9% пациентов было выявлено повышение содержания относительного числа Т-хелперов (CD4⁺ ), а у 44,4% их абсолютного числа.

Таблица 11.ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ И АБСОЛЮТНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ПОЛУЧИВШИХ ТОЛЬКО ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ (n= 18)

Исследуя содержание иммунокомпетентных клеток у детей, получивших в процессе лечения 6-7 и более курсов ПХТ, мы выявили следующие отклонения от возрастной нормы: абсолютное и относительное число зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ) снижено у 40% и 36,7% пациентов соответственно, абсолютное и относительное количество Т-супрессоров (CD8⁺ ) снижено у 54,3% и 56,7% обследованных соответственно, абсолютное число натуральных киллеров (CD16⁺ ) у 53,3% детей, абсолютное и относительное число В-лимфоцитов у 65,7% и 73,4% . (Таблица 12).

Таблица 12. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ И АБСОЛЮТНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ПОЛУЧИВШИХ 6-7 И БОЛЕЕ КУРСОВ ПХТ (n=35) .

Можно предположить, что такие дети должны более часто страдать простудными заболеваниями, однако рассматривая данные анамнеза, полученные со слов родителей, мы выяснили, что дети, находящиеся в состоянии длительной клинической ремиссии после окончания специфического лечения, подвержены респираторным инфекциям не чаще своих ровесников. Многие родители отмечали, что дети после излечения от онкологического заболевания стали более устойчивы по отношению к респираторным инфекциям, чем до выявления опухолевого процесса.

Из литературных данных (6, 13, 24, 26, 71, 78, 111, 116) известно, что снижение количества Т-супрессоров у пациентов с онкологическими заболеваниями является хорошим прогностическим признаком. Наши исследования подтверждают этот тезис. Мы также подтвердили мнение о том, что изменения в системе иммунорегуляторных клеток у больных злокачественными новообразованиями сохраняются в течении длительного времени после окончания специфического лечения и наступления ремиссии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

При сравнении полученных данных, нам не удалось установить существенных различий в показателях клеточного иммунитета в зависимости от диагноза, полученного специфического противоопухолевого лечения и длительности ремиссии у большинства детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований: у детей регистрируется снижение относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ), относительного числа Т-супрессоров (CD8⁺ ), В-лимфоцитов. У многих детей, получавших ПХТ и ЛТ снижено абсолютное число натуральных киллеров, чего мы не отметили у детей, получивших только оперативное лечение.

Таким образом, по нашим данным, изменения в иммунном статусе у детей с онкологическими заболеваниями сохраняются на протяжении длительного времени после излечения.

Учитывая, что у большинства детей сохраняются изменения в иммунном статусе, несмотря на длительность ремиссии, при решении вопроса об иммунизации необходимо исследовать показатели клеточного, гуморального и специфического иммунитета. При наличии значительных отклонений от возрастной нормы, от иммунизации целесообразно воздержаться.

ГЛАВА III. РЕВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА АДС-М АНАТОКСИНОМ ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ.

Известно, что АДС-М анатоксин является одним из наименее реактогенных препаратов (22, 48). У подавляющего большинства здоровых детей иммунизация против дифтерии и столбняка не вызывает никаких нарушений состояния здоровья. Незначительные кратковременные местные реакции (гиперемия, отек, инфильтрат) или общие реакции, сопровождающиеся повышением температуры тела, которые могут развиться у отдельных детей, серьезных расстройств жизнедеятельности организма не вызывают.

Реакция на вакцинацию зависит от индивидуальной реактивности организма ребенка, в связи с чем необходимо знать, как протекает вакцинальный период у детей, имеющих в анамнезе онкологическое заболевание. В таких случаях речь идет о безопасности введения вакцинного препарата детям “групп риска”, у которых возможны нарушения отдельных звеньев иммунной системы. При этом имеет значение не только клиническое течение самого вакцинального процесса, но также, и это особенно важно, возможное влияние вакцинации на течение основного заболевания, а именно, - не повлияет ли введение вакцинного препарата на опухолевый процесс, рецидивирование или развитие метастазов.

1. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА .

1.1. Ретроспективный анализ клинического течения поствакцинального периода у детей, привитых до выявления у них онкологического заболевания.

Учитывая сказанное выше, мы считали необходимым провести анализ прививочного анамнеза у 95 детей с онкологическими заболеваниями, которые были выявлены после того как детям начали проводить профилактические прививки. При проведении опроса было выяснено, что 90% родителей не отмечали никаких побочных реакций или ухудшения состояния здоровья детей после иммунизации АКДС или АДС-М препаратами. В 10% случаев родители отмечали в раннем поствакцинальном периоде гиперемию в месте инъекции, отек мягких тканей размером до 5 см, повышение температуры до 37,5-37,8⁰ С; эти явления проходили самостоятельно в течение 1-2 дней или после приема антипиретиков. Указанные реакции не выходят за пределы нормальных местных и общих реакций на введение АДС-М анатоксина или АКДС-вакцины, которые могут наблюдаться у отдельных привитых (22, 23).

Только у одного ребенка при изучении истории развития онкологического заболевания и уточнения прививочного анамнеза, мы обнаружили совпадение проявления клинических симптомов опухолевого процесса с ранним вакцинальным периодом иммунизации АКДС-вакциной:

М. Виталий, 03.1984 г.р., диагноз - нефробластома справа, II стадия, ремиссия с ноября 1984г. Первая вакцинация АКДС (июль 1984) - протекала без особенностей, после проведения второй вакцинации АКДС (сентябрь 1984) у ребенка поднялась температура до 38⁰ С, в месте инъекции развилась гиперемия и отек мягких тканей до 8 см в диаметре. Во время очередного пеленания через 1 неделю после прививки мама обнаружила увеличение живота ребенка и плотное опухолевое образование в правой половине живота. После консультации в НИИ ДОиГ ОНЦ мальчику был поставлен диагноз - нефробластома правой почки, II стадия, в ноябре 1984 года была произведена нефрэктомия. Учитывая стадию заболевания и радикальное удаление опухоли послеоперационная полихимиотерапия не проводилась. В течение дальнейшей жизни ребенку профилактические прививки не проводились. При исследовании уровня специфических антител против дифтерии и столбняка 03.1995 мы выявили в РПГА титр антител против столбняка равный 1:160, специфические антитела против дифтерии не определялись (в ИФА титр противодифтерийных антител был равен 0,06, противостолбнячных - 0,005 МЕ/мл). Мальчику была рекомендована ревакцинация, которая была проведена АДС-м анатоксином во время плановой иммунизации в школе 04.1995. Ранний вакцинальный период протекал без особенностей, никаких нарушений состояния здоровья выявлено не было. При исследовании уровня специфических антител против дифтерии и столбняка через 1 мес. после ревакцинации было выявлено: титры противодифтерийных антител составили 1:2560, противостолбнячных антител - 1:10240 (в ИФА: 0,5 и 3,4 МЕ/мл соответственно). Следующее контрольное исследование специфического иммунитета было произведено через 1,5 года после прививки, титры противодифтерийных антител регистрировались 1:80, противостолбнячных антител - 1:1280 (в ИФА: 0,05 и 1,0 соответственно). При обследовании в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН признаков рецидива и метастазирования опухолевого процесса выявлено не было.

В данном случае вакцинацию нельзя считать причиной развития опухолевого процесса, так как нефробластома является врожденным злокачественным новообразованием, однако нельзя исключить, что введение вакцины послужило провоцирующим фактором для проявления заболевания. Следует отметить также, что у ребенка с нефробластомой в анамнезе не была утрачена способность к формированию специфического иммунитета; антитела против дифтерии и столбняка вырабатывались и сохранялись на достаточном уровне, что свидетельствует об отсутствии значительных нарушений функциональной активности иммунной системы.

1.2 Клиническое течение поствакцинального периода у ревакцинированных детей.

Нами было ревакцинировано 26 детей в возрасте 4-15 лет, которые были отобраны на основании данных первичного иммунологического обследования (показатели клеточного и гуморального иммунитета были в пределах возрастной нормы) и удовлетворительного общего состояния. Нозологические формы онкологического заболевания у ревакцинированных детей представлены в таблице 13.

Таблица 13. НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ.

У большинства детей ранний и поздний поствакцинальный период протекал без особенностей. Важно отметить, что при контрольном обследовании, включающем в себя осмотр врачем-онкологом, УЗИ органов органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию грудной клетки, а также дополнительные исследования в соответствии с нозологической формой перенесенного опухолевого процесса, признаков рецидива и метастазирования в течение года после иммунизации выявлено не было.

В раннем поствакцинальном периоде у 2 (7,7%) детей мы наблюдали прививочные реакции в виде гиперемии более 5 см в месте инъекции, повышение температуры до 38⁰ С.

С. Александр, 03.1991г.р., диагноз - нейробластома заднего средостения установлен 11.1991 г., находился в состоянии ремиссии после окончания специфического лечения (ПХТ-8 курсов, ОЛ) с 12.1992. Проф.прививки: АКДС-м первая вакцинация - 07.91, вторая вакцинация - 09.91. Вакцинальный период протекал без особенностей. Исследование специфического иммунитета проводилось через 4,5 года после прививки. При серологическом исследовании были выявлены титры антител против дифтерии 1:10, против столбняка - 1:640 (в ИФА: титры были равны 0,01 и 0,11, соответственно) . Ребенок страдает атопическим дерматитом с повышенной чувствительностью к пищевым и пыльцевым аллергенам. Ревакцинация АДС-м анатоксином проводилась в период ремиссии (1,5 месяца) аллергического заболевания. Перед прививкой ребенку были даны следующие рекомендации: 1) гипоаллергенная диета; 2) глюконат кальция по 1 таб. 2 раза в день за 14 дней до прививки и 7 дней после; 3) фестал 0,5 таб. 3 раза в день во время еды в течение 14 дней до и 14 дней после прививки; 4) активированный уголь по 1 таб. утром и вечером в течение 5 дней до и после ревакцинации; 5) фенкарол 0.01 по 0,5 таб 2 раза в день в 16 и 21 час в чечение 3 дней до и после прививки. На фоне гипосенсибилизирующей терапии 29.01.96 была проведена ревакцинация препаратом АДС-м в дозе 0,5 мл в ягодичную мышцу. К концу первых суток после прививки у ребенка поднялась температура до 38,5⁰ С, которая снизилась после приема антипиретиков. На 2-е сутки утром мама обнаружила отек и гиперемию мягких тканей в месте инъекции размером 8х9 см, температура ребенка была 37,5⁰ С, общее состояние страдало незначительно, отмечалась умеренная болезненность в ягодичной области. Ребенку было рекомендовано чередование полуспиртовых компрессов и компрессов на область отека, доза фенкарола была увеличена до 1 таб. 2 раза в день. К концу 2-х суток температура нормализовалась, отек уменьшился до 5х5 см. На 3-и сутки отмечалось дальнейшее уменьшение гиперемии и отека и к концу 4-х суток в месте инъекции отмечалась гиперемия менее 5 см, которая полностью исчезла на 6-е сутки после прививки. В течение 2-3 недель после иммунизации у ребенка отмечалось умеренное обострение атопического дерматита. При контрольном серологическом обследовании через 1 мес. после прививки титры антител против дифтерии составили 1:10240 ( в ИФА 3,2 МЕ/мл), против столбняка - более 1:20480 (в ИФА - 4,1 МЕ/мл), при исследовании через 8 месяцев: 1:5120 (ИФА - 2,8 МЕ/мл) и 1:10240 (ИФА - 4,1 МЕ/мл) соответственно. При обследовании в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 1, 8 мес. признаков рецидива и метастазирования выявлено не было.

Ш. Александр, 01.1981 г.р., находится в состоянии ремиссии после окончания комплексного специфического противопухолевого лечения (ПХТ-2, ОЛ) по поводу нефробластомы левой почки, III стадии с 06.1983 года. Учитывая выраженное уменьшение опухоли после предоперационной ПХТ и радикальное оперативное удаление новообразования, послеоперационная ПХТ не проводилась. До выявления опухолевого процесса ребенку начали проводить курс профилактических прививок препаратом АКДС, было сделано 3 прививки на первом году жизни. При исследовании специфического иммунитета против дифтерии и столбняка через 13 лет после прививки определялись следующие титры антител: против дифтерии - 0 ( в ИФА - 0,00), против столбняка - 1:10 ( в ИФА - 0,00). Были даны рекомендации по подготовке к ревакцинации, однако они не были выполнены. 8.11.1995 была проведена ревакцинация АДС-м анатоксином в дозе 0,5 мл подкожно в наружную поверхность плеча. На 2-е сутки после прививки у ребенка отмечалось развитие отека и гиперемии в месте инъекции размером 6х8 см. Был назначен фенкарол 0,025 по 1 таб. 2 раза в день, на 3-и сутки отек и гиперемия уменьшились до 4х5 см, был проведен 1 сеанс импульсной терапии желтым лазером. К концу 3-х суток местные проявления значительно уменьшились. На 4-е сутки сохранялась гиперемия 2х3 см, которая полностью регрессировала к концу 4-х суток. При контрольном обследовании в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 6 и12 месяцев после прививки признаков рецидива и метастазирования выявлено не было. Серологическое исследование показало увеличение титров противодифтерийных антител до 1:5120 (в ИФА - 1,0), а противостолбнячных антител до 1:20480 (в ИФА - 3,2), при исследовании через 1 год отмечалось снижение уровней антител против дифтерии до1:320 (в ИФА - 0,36), против столбняка до 1:2560 (в ИФА - 1,5).

У одного ребенка после проведения ревакцинации наблюдались патологические явления, которые, по нашему мнению, не были связаны с введением АС-анатоксина:

П. Алексей, 12.1982 г.р., в 10.1983 перенес оперативное удаление опухоли желточного мешка правого яичка, ПХТ не проводилась. Ребенок с повышенной психо-эмоциональной лабильностью. До выявления онкологического заболевания профилактических прививок не получал. В связи со сложной эпидемиологической обстановкой по месту жительства был начат курс иммунизации против дифтерии препартом АД-м. Ребенок получил 2 вакцинации: 10.93 и 11.93, ревакцинация не проводилась. При исследовании иммунитета были определены титры противодифтерийных антител 1:40 (в ИФА - 0,009), и противостолбнячных антител - 0. На фоне гипосенибилизирующей и иммуностимулирующей терапии нами была проведена иммунизация АДС-м анатоксином. Поствакцинальный период протекал без особенностей. При серологическом исследовании через 3,5 мес уровень антител против дифтерии регистрировался 1:10240 (в ИФА - 3,2 МЕ/мл), против столбняка - 1:10 ( в ИФА - 0,008 МЕ/мл). Было решено провести ревакцинацию АС-анатоксином в дозе 0,5 мл на фоне гипосенсибилизирующей терапии. 14.11.95 была проведена иммунизация. К концу первых суток мальчик почувствовал вялость, слабость, появился озноб, развилась клиника расстройства желудочно-кишечного тракта (диспепсические явления, тошнота, расстройство стула). Реакция была расценена как психо-соматическая и после назначения ферментативных препаратов - фестала, а также препаратов валерианы в течение 3-4 дней симптомы купировались. При серологическом исследовании через 1 мес наблюдалось увеличение титров противодифтерийных антител до 1:20480 (в ИФА - 0,6 МЕ/мл), через 6 мес титры антител против дифтерии составили 1:5120 (в ИФА - 0,85 МЕ/мл), против столбняка- 1: 10240 (в ИФА - 0,26 МЕ/мл). При клиническом наблюдении в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 1 год после иммунизации АС-анатоксином признаков рецидива и метастазирования выявлено не было.

В отдаленные сроки (через 6-7 месяцев) после завершения иммунизации 1 ребенок перенес оперативное вмешательство по поводу спаечной непроходимости кишечника. У 1 ребенка через 10 месяцев после прививки было выявлено повышение артериального давления неустановленного генеза. Через 1.5 года после иммунизации у 1 девочки развилось послеоперационное нарушение перистальтики кишечника с образованием каловых “завалов” в толстом кишечнике, после лечения у психоневролога состояние ребенка улучшилось. Все развившиеся у этих детей патологические состояния не могут быть отнесены к поздним реакциям на иммунизацию.

2. ИЗУЧЕНИЕ И ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ РЕВАКЦИНАЦИИ.

Известно, что вакцинация, наряду со специфическим иммунным ответом, вызывает неспецифические сдвиги в системе иммунокомпетентных клеток человека, проявляющиеся в изменении численности и функциональной активности различных субпопуляций лимфоцитов. (39, 44).

В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза. Ниже приведены результаты определения закономерностей неспецифического реагирования иммунной системы детей, перенесших онкологическое заболевание.

2.1. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СУБПОПУЛЯЦИЙ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК В ПРОЦЕССЕ НАБЛЮДЕНИЯ.

Мы изучали изменения в системе иммунокомпетентных клеток, возникающие у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, в процессе формирования поствакцинального иммунитета к анатоксинам возбудителей дифтерии и столбняка.

Обследовано 47 детей, перенесших онкологическое заболевание и не имеющих защитных уровней специфических противодифтерийных антител. 26 из них были ревакцинированы, 5 детям был начат курс первичной иммунизации препаратом АДС-м. У всех этих детей показатели клеточного и гуморального иммунитета были близки к возрастной норме. Все эти дети редко болели острыми респираторно-вирусными инфекциями.

Оценку показателей клеточного иммунитета у привитых детей проводили до прививки, через 1 месяц, через 6 месяцев и через 1 год после ревакцинации. (Таблица 14).

Таблица 14. ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ, В ПРОЦЕССЕ РЕВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ.

Абсолютное число лейкоцитов и лимфоцитов менялось незначительно и было в пределах от 7821.4+/-788 до 8453.9+/-830 и 2491.3+/-175 до 2978.9+/-353 соответственно. Относительное число лимфоцитов изменялось в пределах от 32+/-1.7 (до прививки) до 38.9+/-3 через 12 месяцев после ревакцинации (р<0.05). Отмечалось увеличение относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺ ) c 67.5+/-1.8 до 73.2+/-2.9 через 1 месяц после ревакцинации (р<0.05; W<0,05; X² <0,05). Через 6 и 12 месяцев после введения вакцины относительное число зрелых Т-лимфоцитов составляло 67.1+/-2.2 и 67.2+/-2.5 соответственно, что близко к исходным значениям. Отмечалась тенденция (р<0.25) к увеличению абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов через 1 месяц после ревакцинации с 1681.9+/-102 до 1967+/-161. Через 6 и 12 месяцев абсолютное число зрелых Т-лимфоцитов регистрировалось на несколько более высоком уровне, чем до прививки и составляло 1768.4+/-126 и 1781.7+/-245 соответственно. Также отмечалось увеличение относительного числа Т-хелперов (CD4⁺ ) с 41.2+/-1.5 до 48.1+/-2.2 (р<0.01; W<0,01; X² <0,01) через 1 месяц после ревакцинации. Через 6 и 12 месяцев наблюдалось снижение относительного количества Т-хелперов до 39.4+/-2.3 и 35.8+/-1.9 (р<0.01) соответственно, по сравнению с показателями до прививки. Было замечено, что абсолютное содержание Т-хелперов достоверно (р<0.05 W<0,05; X² <0,05) увеличилось через 1 месяц после ревакцинации до 1284.5+/-111 по сравнению с абсолютным числом Т-хелперов до прививки - 1049.6+/-89. Абсолютное число Т-хелперов через 6 и 12 месяцев возвратилось к исходному уровню и составляло 1030.7+/-84 и 1032.6+/-156. Относительное и абсолютное число Т-супрессоров (CD8⁺ ) не менялось и было в пределах от 24.9+/-13 до 25.7+/-1.3 и от 612.2+/-39 до 730.9+/-167 соответственно. Относительное содержание натуральных киллеров (CD16⁺ ) достоверно снизилось (р<0.025; W<0,05; X² <0,05) через 1 месяц после ревакцинации с 14.4+/-1.3 до 10.5+/-1.2. Через 6 и 12 месяцев отмечалось дальнейшее достоверное (р<0.01) снижение относительного числа натуральных киллеров по сравнению с их значениями до ревакцинации до 9.1+/-1.4 и 8.6+/-1.7 соответственно. Анализ абсолютного числа натуральных киллеров показал, что нет достоверной разницы в снижении их числа через 1 месяц после ревакцинации с 328.8+/-33 до 286.9+/-46, однако замечено дальнейшее снижение их числа через 6 и 12 месяцев (234.9+/-43 и 207.1+/-47 соответственно), по сравнению с результатами до прививки (р<0.05). Отмечалось уменьшение относительного числа В-лимфоцитов с 10.1+/-0.9 до 6.3+/-0.7 (р<0.005; W<0,01; X² <0,05) через 1 месяц после ревакцинации. Через 6 месяцев после прививки относительное количество В-лимфоцитов составляло 7.97+/-0.8, что также было ниже, чем до ревакцинации, через 12 месяцев их число составляло 6.04+/-1.8, что было достоверно (р<0.025) ниже, чем до прививки. Отмечалось достоверное (р<0.025; W<0,01) уменьшение абсолютного числа В-лимфоцитов с 267.7+/-38 до 169.2+/-24 через 1 месяц после ревакцинации. Абсолютное количество В-лимфоцитов через 6 месяцев составляло 212.96 +/-26, что было также достоверно ниже, чем до прививки, но повысилось по сравнению с их уровнем через 1 месяц после ревакцинации. Через 12 месяцев после введения вакцины абсолютное число В-лимфоцитов составляло 219.2+/-79. Колебания иммунорегуляторного индекса (CD4⁺ /CD8⁺ ) недостоверны.

Таким образом, ревакцинация АДС-М анатоксином детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли вызывает достоверно значимые неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток через 1 месяц после прививки, выраженные в увеличении абсолютного и относительного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, снижении относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов и натуральных киллеров. Причем динамика относительных показателей достоверно более значима, чем абсолютных показателей. При сравнении полученных результатов с литературными данными о течении вакцинального процесса у привитых АДС-М анатоксином, нами были выявлены существенные различия. Авторы (39) описывают снижение числа Т-хелперов, нарастание числа В-лимфоцитов, повышение количества Т-супрессоров через 5 недель после ревакцинации. Следует, однако отметить, что авторы описывали течение вакцинального процесса у детей 9 лет во время плановой ревакцинации, когда напряженность специфического иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока.

2.2. ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У РЕВАКЦИНИРОВАННЫХ.

Мы исследовали динамику относительных показателей клеточного иммунитета через 1 месяц после ревакцинации у 16 детей, абсолютных значений - у 13 детей. Мы отметили, что иммунная система не у всех детей одинаково реагирует на введение АДС-М анатоксина, и несмотря на общие достоверные изменения средних величин, были выявлены индивидуальные различия, представленные в таблице 15.

Таблица 15. КОЛЕБАНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ЧЕРЕЗ 1 МЕСЯЦ ПОСЛЕ РЕВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ.

Из таблицы 15 видно, что изменения относительных показателей более выражены и также свидетельствуют о том, что у большинства детей через 1 месяц после ревакцинации увеличивается относительное число лимфоцитов (69.2%), зрелых Т-лимфоцитов (62.5%), Т-хелперов (81.25%), снижается относительное количество натуральных киллеров (62.5%), В-лимфоцитов (75%). Иммунорегуляторный индекс повысился у 62.5% детей. Изменения абсолютных показателей менее выражены в связи с тем, что у 61,5% детей через 1 месяц после прививки снижается общее количество лейкоцитов, а относительное число лимфоцитов повышается у 69.2% детей. В результате, при пересчете, абсолютные значения как бы выравниваютя и их изменения менее достоверны. Поэтому считаем наиболее правильным при анализе изменений в показателях клеточного иммунитета ориентироваться на относительные значения.

Известно, что при ревакцинации здоровых детей АДС-М анатоксином происходит увеличение численности иммунорегуляторных клеток, В-лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения на 1-2 неделе после ревакцинации, а к 5 неделе число Т-хелперов уменьшается, а число Т-супрессоров увеличивается (44). В связи с тем, что мы не исследовали показатели иммунной системы на ранних сроках (через 1-2 недели) после прививки, мы не можем оценить какие были изменения в этот период, однако изменения, наблюдаемые нами через 1 месяц после ревакцинации позволяют предположить, что система иммунорегуляторных клеток детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, более медленно реагирует на встречу с вакцинными антигенами. Так как у всех детей через 1 месяц после ревакцинации регистрировались защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, можно говорить о том, что несмотря на снижение абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов их функциональная активность сохраняется на достаточно высоком уровне. Можно предположить, что снижение числа В-лимфоцитов связано с истощением их пула после антигенной нагрузки, восстанавливающееся по прошествии времени, о чем свидетельствует увеличение их числа через 6 месяцев. С чем связано стойкое снижение абсолютного и относительного числа натуральных киллеров, регистрируемое через 1, 6 и 12 месяцев после ревакцинации остается неясным и требует дальнейшего изучения. Однако можно предположить, что изменения, регистрируемые в системе иммунорегуляторных клеток через 6-12 месяцев после ревакцинации связаны не с введением вакцинного препарата, а с общим состоянием ребенка, перенесенными инфекционными заболеваниями, временем года и многими другими факторами.

3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА.

Анализ показателей гуморального иммунитета в процессе ревакцинации АДС-М анатоксином показал, что через 1 месяц после ревакцинации у большинства детей отмечается достоверное нарастание сывороточных иммуноглобулинов классов G (p<0.05) и М (p<0.025) по сравнению с исходным уровнем, причем изменения IgM достоверно более значимы. Через 6 месяцев после ревакцинации уровень иммуноглобулинов всех классов был близок к исходному. Следует иметь в виду, что не существует прямой зависимости между уровнем иммуноглобулинов и содержанием антител к конкретному антигену (52).

Таблица 16. ДИНАМИКА УРОВНЕЙ СЫВОРОТОЧНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССОВ G, A, M, E В ПРОЦЕССЕ РЕВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ.

Анализ динамики содержания сывороточного иммуноглобулина Е (IgE) показал, что у 4 из 7 детей в возрасте младше 7 лет ревакцинация АДС-М вакциной не повлияла на уровень IgE. У 1 ребенка было отмечено уменьшение содержания IgE (при исходно высоком уровне), этот ребенок имел аллергически измененнную реактивность организма и был привит с учетом имеющейся аллергии (на фоне гипосенсибилизирующей терапии). У 2 детей уровень IgE оказался повышенным спустя 6 месяцев после ревакцинации, что могло явиться следствием действия других факторов, не имеющих отношения к прививке.

В группе детей старше 7 лет (11 человек) уровень IgE после ревакцинации не изменился у 6 детей; у 1 ребенка было зарегистрировано понижение уровня IgE в сравнении с исходным, у 4 детей содержание IgE было повышенным спустя 1 месяц после ревакцинации. Однако, изменение уровня IgE через 6 месяцев не может быть расценено как результат влияния ревакцинации. Таким образом, мы не выявили никакого существенного влияния введения АДС-М анатоксина на процессы, ответственные за формирование IgE у детей с онкологическими заболеваниями.

4. ПОКАЗАТЕЛИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТОКСИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА.

4.1. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ У ДЕТЕЙ, ПРИВИВАВШИХСЯ ДО ВЫЯВЛЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Мы исследовали уровни специфических антител против дифтерии и столбняка методом РПГА у 95 детей, которым профилактические прививки проводились до выявления онкологического заболевания.

Таблица 17.ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ПРИВИВКИ, ПРОВЕДЕННЫЕ ДЕТЯМ ДО ВЫЯВЛЕНИЯ ОНКОЗАБОЛЕВАНИЯ.

Из таблицы 17 видно, что 95 (79,2%) из 120 обследованных детей были частично или полностью вакцинированы против дифтерии и столбняка до выявления злокачественного процесса. Первичный курс вакцинации (вакцинации+ревакцинация) препаратом АКДС получили 40 детей; препаратом АДС-М - 15 детей. Препаратом АД-М были иммунизированы 4 ребенка, никто из них не был ревакцинирован. Таким образом, не закончили первичный курс иммунизации против дифтерии и столбняка 40 (42,1%) детей. Все дети после установления диагноза онкологического заболевания имели медицинский отвод от проведения профилактических прививок.

Оказалось, что 37 (38,9%) детей не имели защитных титров антитоксических противодифтерийных антител. Из прививочного анамнеза стало известно, что у 13 (13,7%) детей после иммунизации прошло менее 5 лет, у 30 детей (31,6%) - больше 5 лет. В группе детей, вакцинированных менее 5 лет тому назад четверо прививались АКДС-вакциной (2 получили по 1 прививке, 2 - по 2 прививки), 5 детей прививались АДС-М анатоксином, (1 ребенок закончил полный курс иммунизации, остальные дети были привиты двукратно). 4 детей были двукратно привиты АД-М анатоксином. Таким образом, 1 ребенок закончил первичный курс иммунизации против дифтерии.

В группе детей, у которых после последней иммунизации прошло более 5 лет, 24 ребенка были привиты АКДС-вакциной: 2-кратно 5 человек, 3-кратно - 10 детей (у всех детей после вакцинации прошло более 7 лет), 4-кратно - 9 человек (у всех детей после вакцинации прошло более 8 лет); АДС-М анатоксином 3-кратно было привито 6 детей. В этой группе первичный курс вакцинации получили 16 детей (у 15 из них срок прошедший после вакцинации составил более 7-8 лет).

Из 52 детей, имеющих защитные уровни антител против дифтерии, 12 (22,6%) человек прививались менее 5 лет тому назад, из них препаратом АКДС были привиты: двое - 4-кратно, четверо - 3-кратно, 1- однократно; АДС-М анатоксином были привиты: четверо - 3- кратно, 1 ребенок 2-кратно. Таким образом, 6 детей получили курс первичной иммунизации против дифтерии и столбняка.

Более 5 лет после иммунизации прошло у 40 (76,9%) детей данной группы: 35 детей были привиты АКДС-вакциной (трое - 2-кратно, четверо - 3-кратно, 4 и более прививок получило 28 детей), АДС-М анатоксином прививалось 5 детей (четверо 3-кратно, один - 2-кратно). Следовательно, защитные уровни антител против дифтерии имели 32 ребенка, получивших полный курс первичной вакцинации; четверо детей, привитых АКДС-вакциной 3-кратно; трое детей, привитых АКДС-вакциной двукратно; один ребенок двукратно привитой АДС-М анатоксином.

Защитных титров специфических противостолбнячных АТ не имело 7 детей: 1 ребенок 2-кратно, а 6 детей были 3-кратно привиты АКДС-вакциной. У всех этих детей после иммунизации прошло более 7 лет.

Анализ полученных данных показывает, что у 40 детей из 95 детей, прививавшихся до выявления онкологического заболевания, защитные уровни специфических АТ против дифтерии и столбняка сохранились на протяжении более 5 лет после прививки, несмотря на перенесенное злокачественное новообразование и противоопухолевое лечение, обладающее иммуносупрессивным действием. Таблица 18.

Таблица 18.СОСТОЯНИЕ ПРОТИВОДИФТЕРИЙНОГО ИММУНИТЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАКЦИННОГО ПРЕПАРАТА, КРАТНОСТИ ПРИВИВОК И СРОКА ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ.

В таблице 18а представлены данные о состоянии противодифтерийного иммунитета у детей, закончивших первичный курс вакцинации до выявления онкологического заболевания, в зависимости от срока, прошедшего после прививки.

Только один ребенок, закончивший курс первичной иммунизации АДС-М анатоксином в сроки менее 5 лет до настоящего обследования, не имел защитного уровня антител против дифтерии; во время лечения по поводу IV стадии нефробластомы девочка получила 15 курсов ПХТ, ОЛ и ЛТ. Возможно в данном случае онкологическое заболевание и дальнейшее лечение оказали влияние на снижение уровня антитоксических антител или на недостаточную выработку их в процесее иммунизации.

Таблица 18а.СОСТОЯНИЕ ПРОТИВОДИФТЕРИЙНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ, ЗАВЕРШИВШИХ ПЕРВИЧНЫЙ КУРС ВАКЦИНАЦИИ.

Примечание: СГТАТ-средняя геометрическая титров антител

Средняя геометрическая титров противодифтерийных антител составляла: в группе детей, прививавшихся АКДС-вакциной в сроки менее 5 лет назад 1:2048 (log₂ 11+/-4), более 5 лет назад - 1:512 (log₂ 9,03+/-3); в группе детей, прививавшихся АДС-М анатоксином менее 5 лет назад - 1:223 (log₂ 7,8+/-4), более 5 лет назад - 1:158 (log₂ 7,3+/-2,4).

4.2. ДИНАМИКА ТИТРОВ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АТ К ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКУ ПРИ РЕВАКЦИНАЦИИ.

Ревакцинация АДС-М анатоксином была проведена 26 детям, имеющим в анамнезе солидные опухоли. Результаты исследований специфического иммунитета против дифтерии и столбняка методами РПГА и ИФА представлены в таблице 19.

Таблица 19. ДИНАМИКА ТИТРОВ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АТ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА В ПРОЦЕССЕ РЕВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ.

Из таблицы 19 следует, что через 1 месяц после ревакцинации происходит достоверное (p<0,001, W<0,001) нарастание титров противодифтерийных антител с 1:11.3 (log₂ 3.5+/-0.8) до 1:1780 (log₂ 10.8+/-0.7), через 6 месяцев - уровень антител к дифтерии почти не изменился и составил 1:1910 (log₂ 10.9+/-0.9), через 12 месяцев отмечалось некоторое снижение титров противодифтерийных антител до 1:676 (log₂ 9.4+/-0.7), антитела, однако, сохранялись на достаточном уровне.

Исследование противодифтерийного иммунитета методом ИФА, также выявило достоверное нарастание специфических антител через 1 месяц после ревакцинации до высоких защитных значений с 0,035+/-0,02 МЕ/мл до 15,6+/-3,4 МЕ/мл с последующим снижением показателей через 6 и 12 месяцев до 7,98+/-2,2 и 4,9+/-1,8 соответственно, что является защитным уровнем.

Ревакцинация привела к достоверному (p<0,005, W<0,005) нарастанию уровней противостолбнячных антител через 1 месяц после прививки, что установлено как методом РПГА, так и ИФА с 1:112 (log₂ 6.8+/-0.7) до 1:3850 (log₂ 11.9+/-0.8) и с 0.61+/-0.023 МЕ/мл до 22.9+/-4.5 МЕ/мл, соответственно. Через 6 месяцев после ревакцинации титры противостолбнячных антител практически не менялись и составляли 1:3125 (log₂ 11.6+/-0.5) в РПГА и до 16.9+/-3.1 МЕ/мл в ИФА. Через 12 месяцев произошло дальнейшее снижение специфических антител до 1:2720 (log₂ 11.4+/-1.4) методом РПГА и до 14.3+/-4.6 МЕ/мл в ИФА, что соответствует достаточному уровню антитоксической защиты.

Таким образом, можно сделать вывод, что ревакцинация АДС-М анатоксином приводит к достоверному нарастанию специфического антитоксического противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, сохраняющемуся на достаточном уровне в течение 12 и более месяцев после ревакцинации.

В заключение приводим сводную таблицу (таблица 20) в которой представлены результаты наблюдения за детьми в процессе ревакцинации, эффективность иммунизации и данные последующего онкологического обследования детей, ревакцинированных против дифтерии и столбняка.

Таблица 19. ВЛИЯНИЕ ИММУНИЗАЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТЕЧЕНИЕ ВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА И ФОРМИРОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА.

ГЛАВА IV. ПЕРВИЧНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ.

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА, ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО, ГУМОРАЛЬНОГО И СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА У ВАКЦИНИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ.

Большинство злокачественных опухолей детского возраста являются врожденными. У многих детей они диагностируются на первых месяцах жизни, еще до начала курса иммунизации.

Из 120 детей, обследованных нами, 14 детей до выявления онкологического заболевания не получали профилактических прививок. 5 из них редко болели респираторно-вирусными инфекциями и имели показатели клеточно-гуморального иммунитета в пределах возрастной нормы, именно им мы начали проводить первичный курс иммунизации. Клинические диагнозы у этих детей были следующие: 1) нейробластома без первичновыявленного очага с метастазами в лимфоузлы шеи (IV стадия злокачественного новообразования); 2) нейробластома шеи (III стадия); 3) нейробластома забрюшинная (II стадия); 4) гранулематозная опухоль правого яичника (II стадия); 5) рабдомиосаркома полости малого таза, с поражением забрюшинных лимфоузлов (III стадия), цистаденома правого яичника. Остальным 9 детям по разным причинам иммунизация не проводилась. В данной главе мы рассмотрим течение поствакцинального периода и реакцию иммунной системы на введение вакцинного препарата у привитых детей.

Юля Ч., 4 года, из Воронежа, находилась на лечении в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН по поводу нейробластомы без первичновыявленного очага с метастазами в лимфоузлы шеи. Во время лечения получила 9 курсов полихимиотерапии, оперативное удаление лимфоузлов шеи, специфическое лечение было закончено в августе 1992 года. После комплексного обследования в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН и исключения признаков рецидива и метастазирования девочке было рекомендовано проведение курса первичной иммунизации препаратом АДС-М по месту жительства с последующим исследованием показателей иммунного статуса через 1 месяц после каждой прививки с контрольным обследованием в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 6 месяцев после введения второй дозы вакцины. 27.02.95 на фоне гипосенсибилизирующей терапии по месту жительства девочка была вакцинирована (V1) АДС-М. Через 1 месяц было проведено контрольное исследование иммунного статуса и на основании полученных данных иммунолог по месту жительства отложил дальнейшее проведение иммунизации до консультации в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН. Контрольное обследование в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН в мае 1995 г. не выявило признаков рецидива и метастазирования, было рекомендовано продолжить иммунизацию. Вторая вакцинация (V2) АДС-М была сделана 25.07.95 по месту жительства. Поствакцинальный период после обеих прививок протекал без особенностей. В октябре 1995 года девочка проходила контрольное обследование в детской поликлинике НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН. Признаков рецидива и метастазирования выявлено не было. Дальнейшая иммунизация не проводилась в связи с выявленными изменениями в показателях иммунной системы, выраженное в снижении относительного числа Т-хелперов до 24%, Т-супрессоров до 16%, а также в связи с тем, что ребенок проходил лечение у врачей-иммунологов по месту жительства (получал нуклеинат натрия, витамины В₆ , В₅ , Е). Контрольное обследование в апреле 1997 года не выявило признаков рецидива и метастазирования.

Перед проведением иммунизации у девочки исследовались показатели клеточного и гуморального иммунитета, контрольные исследования проводились через 1 месяц после первой вакцинации, через 3, 6 и 19 месяцев после второй вакцинации. Динамика относительных показателей клеточного и гуморального иммунитета ребенка в процессе вакцинации представлена в таблице 21.

Таблица 21. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА.