ГИПОХРОМНЫЕ АНЕМИИ (Л.И. Идельсон) - 1981 год

 

  Главная      Учебники -Разные    

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ГИПОХРОМНЫЕ АНЕМИИ (Л.И. Идельсон) -1981 год

 


 

 


 

М., Медицина, 1981.

 


 


 

Глава 1 ОБМЕН ЖЕЛЕЗА И СИНТЕЗ ГЕМОГЛОБИНА 2

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА 2

Всасывание железа 3

Перенос железа 5

Железо эритрокариоцитов 6

Депонирование железа 6

Потери железа из организма 7

СИНТЕЗ ГЕМА 8

СТРУКТУРА ГЛОБИНА 11

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ 12 ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ 12 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ 15

КЛИНИКА ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ 15

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ 17

ИЗУЧЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ И КИНЕТИКИ ЖЕЛЕЗА С ПОМОЩЬЮ РАДИОАКТИВНОГО ЖЕЛЕЗА 23

Глава 3 ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ 24 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С ОБИЛЬНЫМИ И ДЛИТЕЛЬНЫМИ МЕНСТРУАЦИЯМИ 24

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С КРОВОПОТЕРЕЙ ИЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 26

Опухоли желудка и кишечника 26

Неопухолевые заболевания 28

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С ГЕМОГЛОБИНУРИЕЙ И ГЕМОСИДЕРИНУРИЕЙ 33

ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА У ДОНОРОВ 34

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ У ДЕТЕЙ 35

ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ПОДРОСТКОВ 40

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С КРОВОПОТЕРЕЙ В ЗАМКНУТЫЕ ПОЛОСТИ И НАРУШЕНИЕМ РЕУТИЛИЗАЦИИ ЖЕЛЕЗА 42

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ ПРИ СИНДРОМЕ НАРУШЕННОГО КИШЕЧНОГО ВСАСЫВАНИЯ 47

НАСЛЕДСТВЕННАЯ АТРАНСФЕРРИНЕМИЯ 49

АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С АНТИТЕЛАМИ К ТРАНСФЕРРИНУ 49 ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ НАРУШЕНИЕМ РЕУТИЛИЗАЦИИ ЖЕЛЕЗА 50

Глава 4 ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ 50

ЛЕЧЕНИЕ 50

ПРОФИЛАКТИКА 55

Глава 5 АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ИЛИ УТИЛИЗАЦИИ ПОРФИРИНОВ 55

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ 56

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ФОРМЫ 62

Анемии, связанные со свинцовым отравлением 62

Анемии, связанные с повышенным потреблением витамина B6 65

Глава 6 ТАЛАССЕМИИ 66

ГОМОЗИГОТНАЯ -ТАЛАССЕМИЯ 68

ГЕТЕРОЗИГОТНАЯ -ТАЛАССЕМИЯ 69

-ТАЛАССЕМИЯ 71

-ТАЛАССЕМИЯ 75

ГЕМОГЛОБИНОПАТИЯ LEPORE 76

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ 76

ЛЕЧЕНИЕ 79

 

Глава 1 ОБМЕН ЖЕЛЕЗА И СИНТЕЗ ГЕМОГЛОБИНА


 

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА


 

Железо — один из основных по значимости элементов, входящих в организм, однако в весовом отно-шении оно составляет лишь 0,0065% массы тела. По данным Jacobs, Worwood (1974). в организме взрослого человека с массой тела 70 кг имеется 4,5 г железа.

Почти все железо, входящее в состав организма, является составной частью различных белков. Наибо-лее важный из них — гемоглобин — состоит из небелковой части, гема и белковой части — глобина. В мо-лекуле гема железо связано с протопорфирином. Гем входит не только в состав гемоглобина. Гем содержится в миоглобине, цитохромах, входит в состав каталазы, лактопероксидазы. Основным белком, содержащим железо и не имеющим гемовой группы, является ферритин. Входит железо и в состав производного ферритина — ге-мосидерина. Не содержит гема белок трансферрин, переносящий железо. Железо в негемовой форме входит в состав ряда ферментов (аконитаза, ксантиноксидаза, НАД-Н-дегидрогеназа). Tipton, Cook (1963) с помощью метода эмиссионной спектроскопии исследовали содержание железа в различных органах людей, погибших от травм. Оказалось, что наибольшее количество железа содержится в селезенке (в среднем 336 мкг/г), затем в легких (319 мкг/г) и печени (195 мкг/г). В других тканях концентрация железа значительно меньше (в мышцах 42 мкг/г, поджелудочной железе —51 мкг/г). Высокое содержание железа в селезенке и легких связано с боль-шим количеством крови в этих органах.

Следовательно, если исключить содержание железа в крови, имеющейся в органе, наибольшее количе-ство железа содержится в мышцах (27,9%) Большую часть железа мышц составляет железо, входящее в состав ферритина (69,1% железа мышц); остальная часть входит в миоглобин (21,9%). В печени откладывается 7,8% железа организма, в основном в составе ферритина и гемосидерина (табл.1).


 

Таблица I. Распределение железа в организме мужчины с массой тела 70 кг (по Jacobs, Worwood, 1974)


 


 

Белок

Ткань

Общее содержание железа, г

% от общего содер-жания железа

Гемоглобин

Эритроциты кро-ви

2,60

57.6

Миоглобин

Мышцы

0,40

8,9

Митохондриальные ци-тохромы

Все органы

0,017

0,4

Каталазы

» »

0,05

0,1


 

Негемовые белки (включая ферритин и гемосидерин)

Печень

0,35

7,8

Селезенка

0,02

0,4

Мышцы

0,86

19,0

Костный мозг

0,26

5.8

Трансферрин

Плазма

0,004

0,1


 

Основной белок, содержащий железо, — это гемоглобин, функция которого состоит в переносе кисло-рода от легких тканям. Белок, содержащий железо запасов, — это ферритин. Железо запасов входит также в состав белка гемосидерина. Белком, связывающим железо в сыворотке и переносящим его в костный мозг и в другие ткани, является трансферрин.

Трансферрин — белок плазмы крови, относящийся к -глобулинам. Он имеет молекулярную массу около 80000 и состоит из одной полипептидной цепи, имеющей 2 активных участка, каждый из которых спосо-бен связать по одному атому железа в трехвалентной форме. По своей химической структуре Трансферрин — гликопротеин, содержащий 6% углеводов. Одна молекула трансферрина содержит 4 группы сиаловых кислот. Трансферрин может связывать не только трехвалентное железо, но и некоторые другие ионы металлов — Сr+++, Мn++, Cu++, но железо связывается трансферрином в первую очередь и значительно более прочно. Трансферрин может синтезироваться различными тканями, однако у людей основным источником синтеза трансферрина яв-ляется печень [Prunier et al., 1964]. Образуют Трансферрин гепатоциты. За сутки производится 12—24 мг белка на 1 кг массы тела, что эквивалентно 5—9% от всего количества трансферрина.

Железо запасов может находиться в двух формах — в виде ферритина и гемосидерина. Ферритин —

своеобразный белок, состоящий из белка апоферритина, окружающего со всех сторон ядро — большое количе-

ство атомов железа. Ферритин в норме определяется во всех клетках организма, особенно много его в печени и мышцах. В малом количестве ферритин определяется в плазме. Гемосидерин — это производное ферритина с более высокой концентрацией железа.

Лабильный пул железа. Это понятие появилось при изучении кинетики железа [Greenberg, Wintrobe, 1944; Pollycove, Mortimer, 1961]. Железо покидает плазму и входит в интерстициальное пространство, в меж-клеточные промежутки, где может связываться с клеточной мембраной. Часть этого железа возвращается в плазму, и этот процесс приводит к отклонению линии клиренса железа, что выявляется в первый или во второй день после введения радиоактивного железа. Изменение в наклоне линии зависит от количества так называемо-го лабильного пула. Рассчитано, что в норме лабильный пул содержит 80—90 мг железа. Остается неясным — идет ли речь об одной или нескольких фракциях.

Тканевое железо — это железо (6—8 мг), входящее в состав цитохромов и других ферментов, имею-щихся во всех тканях организма.


 

Всасывание железа


 

Всасывание железа определяет в основном содержание железа в организме и является ведущим факто-ром в регуляции состава железа в теле у человека и животного. Выделение железа из организма — процесс не-достаточно регулируемый. Существует сложный механизм, препятствующий всасыванию избыточного количе-ства железа.

Место всасывания. Хотя теоретически весь кишечник способен осуществлять всасывание железа, включая толстую кишку, основное количество железа всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в на-чальной части тощей кишки. Эти данные были установлены как в эксперименте на крысах и собаках, так и при клинических исследованиях, проведенных у здоровых людей и у больных железодефицитной анемией. По дан-ным Wheby (1970), чем больше дефицит железа, тем дальше в тощую кишку распространяется зона всасывания железа.

Механизм всасывания железа. Вопрос о механизме всасывания железа нельзя считать решенным. Ни одна из существующих гипотез не может полностью объяснить механизм регуляции всасывания железа. Наи-большей популярностью пользовалась гипотеза, выдвинутая Granick (1949), по которой основная роль в регу-ляции всасывания железа отводится соотношению между белком апоферритином, свободным от железа, и фер-ритином, связанным с железом. Согласно этой гипотезе прием большого количества железа приводит к насы-щению апоферритина и прекращению всасывания железа. Наступает так называемый слизистый блок. При ма-лом количестве железа в организме в слизистой оболочке кишки содержится мало ферритина, в результате чего всасывание железа усиливается. Однако некоторые факты не могут быть объяснены гипотезой Граника. При приеме больших доз железа всасывание его значительно возрастает, несмотря на имеющийся слизистый блок; при активации эритропоэза всасывание возрастает, несмотря на высокое содержание железа в слизистой обо-лочке кишки [Brown et al., 1958; Weintraub et al., 1964]. По мнению Wheby (1956), процесс всасывания железа у человека включает в себя три компонента: а) проникновение железа в слизистую оболочку из просвета кишки; б) проникновение железа из слизистой оболочки кишки в плазму; в) заполнение запасов железа в слизистой оболочке и влияние этих запасов на всасывание. Скорость проникновения железа в слизистую оболочку из про-света кишки всегда больше, чем скорость поступления железа из слизистой оболочки кишки в плазму. Хотя обе величины зависят от потребностей железа в организме, проникновение железа в слизистую оболочку кишки в меньшей степени зависит от содержания железа в организме, чем проникновение железа из слизистой оболочки в плазму. При повышенной потребности организма в железе скорость его поступления в плазму из слизистой оболочки приближается к скорости проникновения в слизистую оболочку кишки. При этом железо в слизистой оболочке практически не откладывается. Время прохождения железа через слизистую оболочку составляет не-сколько часов; в этот период она рефрактерна к дальнейшему всасыванию железа. Через некоторое время желе-зо вновь всасывается с такой же интенсивностью. При уменьшении потребности организма в железе уменьша-ется скорость проникновения его в слизистую оболочку кишки, еще в большей степени уменьшается дальней-шее поступление железа в плазму. При этом большая часть железа, которое не всасывается, откладывается в виде ферритина.

Захват железа слизистой оболочкой кишки — не простая физическая адсорбция. Этот процесс осущест-вляется щеточной каймой клетки. По данным Parmley с соавт. (1978), применявших цитохимические методы исследования и электронную микроскопию, двухвалентное железо в мембране микроворсинок окисляется в трехвалентное, которое, по всей вероятности, связывается с каким-то носителем, однако природа этого носите-ля пока не ясна.

Всасывание железа, входящего в состав гема, резко отличается от всасывания ионизированного железа. Молекула гема разлагается не в просвете кишки, а в слизистой оболочке кишки, где имеется фермент гемокси-геназа, присутствие которого необходимо для распада молекулы гема на билирубин, окись углерода и ионизи-

рованное железо [Conrad et al., 1967; Raffin et al., 1974]. Всасывание гема происходит значительно более интен-сивно, чем всасывание неорганического пищевого железа.

При нормальном содержании в организме железа значительная часть его проходит через слизистую оболочку кишки в ток крови, определенная часть задерживается в слизистой. При недостатке железа в слизи-стой задерживается значительно меньшая его часть, основная часть оказывается в плазме. При избытке железа в организме основная часть железа, проникшего в слизистую оболочку, в ней и задерживается. В дальнейшем эпителиальная клетка, наполненная железом, продвигается от основания к концу ворсинки, затем слущивается и теряется с калом вместе с невсосавшимся железом.

Этот физиологический механизм всасывания включается в тех случаях, когда в просвете кишки имеет-ся обычная содержащаяся в нормальной пище концентрация железа. Если же концентрация железа в кишке в десятки и сотни раз превышает физиологические концентрации, всасывание ионного двухвалентного железа во много раз возрастает, что следует учитывать при лечении больных солями двухвалентного железа.

Smith, Pannaeciuli (1958) установили четкую линейную зависимость между логарифмом дозы железа и логарифмом количества всосавшегося железа. Механизм всасывания высоких концентраций солевого железа неизвестен. Трехвалентное железо практически почти не всасывается ни в физиологических концентрациях, ни тем более в избыточных.

Всасывание пищевого железа строго лимитировано (за сутки — не более 2—2,5 мг). Железо содержит-ся во многих продуктах растительного и животного происхождения. Высока концентрация железа в печени, мясе, большое количество железа содержат бобы сои, петрушка, горох, шпинат, сушеные абрикосы, чернослив, изюм. Значительное количество железа содержится в рисе, хлебе.

Однако количество железа в продукте не определяет возможность его всасывания. Поэтому имеет зна-чение не количество железа в продукте, а его всасывание из данного продукта. Из продуктов растительного происхождения железо всасывается очень ограниченно, из большинства животных продуктов — значительно больше. Так, из риса, шпината всасывается не более 1% железа, из кукурузы, фасоли —3%, из бобов сои —7%, из фруктов — не более 3% железа. Большое количество железа всасывается из говядины и особенно из теляти-ны. Из телятины может всосаться до 22% железа, из рыбы около 11% [Martinez-Torres, Layrisse, 1970]. Из яиц всасывается не более 3% железа.

Железо, входящее в состав белков, содержащих гем, всасывается значительно лучше, чем из

.ферритина и гемосидерина. Поэтому из продуктов печени всасывается значительно меньше железа, чем из мя-са; хуже всасывается железо из рыбы, где оно содержится в основном в виде гемосидерина и ферритина, а в те-лятине 90% железа содержится в виде гема.

Layrisse (1975) изучал всасывание железа при взаимодействии двух продуктов. Для метки были ис-пользованы два разных изотопа железа. Было установлено, что мясо, печень и рыба, содержащиеся в пище, зна-чительно увеличивают всасывание железа, входящего в состав овощей. В то же время исследование всасывания железа из двух видов продуктов растительного происхождения показало, что один овощной продукт не оказы-вает никакого влияния на всасывание железа из другого. Оказалось, что железо, входящее в состав гема, не влияет на всасывание железа овощей, но железо, входящее в состав ферритина и гемосидерина, оказывает не-сомненное положительное влияние на всасывание железа овощей. Танин, содержащийся в чае, оказывает отри-цательное влияние на всасывание железа.

Bjorn-Rasmissen с соавт. (1974) изучили всасывание железа из рациона мужчин в Швеции. Было по-казано, что в рационе содержится 1 мг железа, входящего в состав гема, из него всасывается 37%, что со-ставляет 0,37 мг. Кроме того, рацион содержит 16,4 мг железа, не входящего в состав гема. Из него всасывается всего 5,3%, что составляет 0,88 мг. Таким образом, пища содержит 94% негемового железа и 6% гемового, а среди всосавшегося железа 70% составляет негемовое и 30% — гемовое. Всего в среднем у мужчин всасывает-ся 1,25 мг железа в сутки.

На всасывание железа оказывает влияние ряд факторов. Некоторым из них многие годы придавалось большее внимание, чем они заслуживают, некоторым меньшее. Так, очень много работ посвящено изучению влияния желудочной секреции на всасывание железа.

Частота сочетания железодефицитной анемии с ахилией еще в начале века дала основание предпола-гать, что железо всасывается лишь при нормальной желудочной секреции и что ахилия является одним из ос-новных факторов, приводящих к развитию железодефицитной анемии. Однако исследования, выполненные за последние годы, показали, что нормальная желудочная секреция оказывает определенное влияние на всасыва-ние некоторых форм железа, но не является главным фактором регуляции всасывания железа. Jacobs с соавт. (1964) показали, что соляная кислота оказывает несомненное влияние на всасывание железа, находящегося в трехвалентной форме. Это относится как к солевому железу, так и к железу, входящему в состав пищи. Так, Bezwoda с соавт. (1978) исследовали всасывание железа из хлеба, выпеченного из муки, к которой прибавили перед приготовлением теста меченое трехвалентное железо. Было показано, что в кислой среде всасывание трехвалентного железа, входящего в состав хлеба, увеличивается, а при повышении рН желудочного сока по-нижается. По данным С. И. Рябова и Е. С. Рысса (1976), всасывание радиоактивного железа в двухвалентной

форме, прибавленного к хлебу, не зависело от желудочной секреции. Желудочная секреция не оказывает ника-кого влияния на всасывание железа, входящего в состав гема [Heinrich, 1975]. М. И. Гурвич (1977) изучал вса-сывание гемоглобинового железа у здоровых лиц и больных железодефицитной анемией. Автор установил, что в норме железо всасывается в пределах 3,1—23,6% у женщин и 5,6—23,8% у мужчин. В среднем, по его дан-ным, всасывание гемоглобинового железа у здоровых женщин составляло 16,9 ±1,6%, а у мужчин 13,6 ±1,1%. При железодефицитной анемии всасывание железа повышалось. Не было различий между всасыванием железа при анемии у лиц с нормальной и пониженной секрецией. Нормальным было всасывание железа у лиц, пере-несших резекцию желудка. У лиц с атрофическим гастритом без анемии всасывание гемоглобинового железа не отличалось от всасывания железа у здоровых лиц. По данным Heinrich, при ахилии происходит даже несколько большее всасывание гемоглобинового железа, так как кислая реакция среды способствует полимеризации гема и осаждению его. Heinrich считает, что при низкой желудочной секреции несколько снижено поступление же-леза из свинины, однако предварительная обработка мяса пепсином и соляной кислотой усиливает всасывание железа; следовательно, речь идет о влиянии низкой секреции не на всасывание железа, а на переваривание пи-щи.

Таким образом, железо, входящее в большинство пищевых продуктов, всасывается при ахилии вполне удовлетворительно, сама по себе ахилия практически не приводит к дефициту железа; повышение всасывания железа при его дефиците в организме имеет место и при ахилии, однако степень повышения всасывания при ахилии может быть несколько меньше, чем у лиц с нормальной желудочной секрецией, поэтому при повы-шенных потребностях в железе декомпенсация при наличии ахилии может наступить несколько раньше, чем при нормальной желудочной секреции. Всасывание же препаратов двухвалентного железа, лекарств, в состав которых входит двухвалентное железо, практически не зависит от желудочной секреции [Heinrich, 1979].

В специальном исследовании показано, что возраст людей не влияет на интенсивность всасывания же-леза [Marx, 1979].

При хронических панкреатитах всасывание железа усиливается [Kahn, 1966; Davis, Biggs, 1967], что связано, вероятно, с наличием в панкреатическом соке какого-то вещества, необходимого для ограничения вса-сывания железа, однако до настоящего времени доказать наличие такого вещества не удалось.

Несомненное влияние на всасывание железа оказывает ряд веществ. Так, оксалаты, фитаты, фосфаты входят в комплекс с железом и снижают его всасывание. Аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, фруктоза, сорбит усиливают всасывание железа. Также влияет и алкоголь [Charlton et al., 1964].

Несомненное влияние на всасывание железа оказывает ряд внешних факторов: гипоксия, снижение за-пасов железа в организме, активация эритропоэза. Играют роль и степень насыщения трансферрина, концент-рация железа плазмы, скорость оборота железа, уровень эритропоэтина. Раньше каждый из перечисленных факторов пытались считать универсальным, единственно влияющим на процесс всасывания железа, однако ни один из них не удалось выделить как главный. Возможно, что слизистая оболочка кишки реагирует не на один, а на несколько гуморальных факторов.


 

Перенос железа


 

После всасывания железо связывается с трансферрином, который переносит железо к эритрокариоци-там костного мозга. Кроме того, трансферрин переносит железо от клеток, где хранятся запасы железа, к крас-ным ядерным клеткам костного мозга, а также от фагоцитирующих макрофагов, где эритроциты распадаются, к клеткам костного мозга и к местам, где сохраняются запасы железа.

Одна молекула трансферрина присоединяет два атома железа. В настоящее время обсуждается вопрос о том, идентичны ли в функциональном отношении оба атома железа, фиксированные на поверхности транс-феррина. Fletcher, Huehns в 1967 г. выдвинули гипотезу о гетерогенности атомов железа, передающегося трансферрином. Они полагают, что вначале железо связывается с одним из участков, который обозначается А. Эритрокариоциты костного мозга и плацента снимают железо с этого участка. Второй участок — В, со-держащий железо, участвует в передаче железа гепатоцитам и слизистой оболочке кишки. В том случае, когда оба участка заполнены железом, в белке наступают конформационные изменения, способствующие передаче железа клеткам.

Однако в настоящее время не представлены существенные доказательства правильности этой гипо-тезы. Не исключена возможность одинаковой значимости обоих атомов железа (Aisen, Brown, 1977). Знание этого вопроса имеет значение для понимания кинетики железа в организме.

На мембране эритрокариоцита и на мембране ретикулоцитов имеются специфические участки для об-ратимого присоединения трансферрина. Связывание железа с трансферрином и его освобождение — это актив-ные процессы, которые могут быть подавлены ингибиторами ферментов.

Было установлено, что к поверхности ретикулоцита могут присоединяться 25000—50000 молекул трансферрина, нагруженных железом. Меченый трансферрин легко присоединяется к ретикулоцитам, но не присоединяется к лейкоцитам, тромбоцитам и зрелым эритроцитам.

В плазме имеется небольшое количество белков, которые, помимо трансферрина, присоединяют желе-зо. Однако структура этих белков и значение этого явления пока неясны.


 

Железо эритрокариоцитов


 

После того как трансферрин «разгружает» железо на поверхности эритрокариоцита, оно проникает внутрь клетки. Трансферрин в большинстве случаев возвращается в плазму, но некоторые молекулы трансфер-рина при этом проникают внутрь эритрокариоцита и связываются с молекулой носителя белком с молекуляр-ной массой 20000. Bales, Workman (1974) описали белок сидерофилин, который связывает железо в клетке и передает его для синтеза гемоглобина и ферритина.

Железо, возможно в комплексе с трансферрином или сидерофилином, проникает в митохондрии, где происходит синтез гема из протопорфирина и железа. Судьба проникшего в клетку трансферрина неизвестна. Образование ферритина происходит в эритрокариоците из апоферритина, синтезируемого в клетке, и железа, проникшего в клетку. Предполагалось, что ферритин используется в эритрокариоците как обязательный или необязательный субстрат, участвующий в синтезе гемоглобина. Однако в настоящее время установлено, что синтез гемоглобина не требует обязательного включения ферритина, и нет пока убедительных данных о том, что ферритин в эритрокариоците может быть использован для синтеза гемоглобина. Наиболее вероятно, что синтез ферритина в эритрокариоците нужен для удаления из клетки избыточного железа, не вошедшего в гемо-глобин. Этот ферритин собирается в лизо-сомах, а затем удаляется из клетки как в костном мозге, так и после удаления из клетки ядра в циркуляции. В процессе удаления гранул железа из циркулирующей клетки, по-видимому, принимает участие селезенка, так как в эритроцитах людей с удаленной по поводу травмы селезен-кой (без заболеваний системы крови) обнаруживаются гранулы железа, тогда как в норме их выявить в зрелых эритроцитах не удается.


 

Депонирование железа


 

Основным белком, используемым для сохранения избытка железа в организме, является ферритин — водорастворимый комплекс гидроокиси трехвалентного железа и белка апоферритина. Гидроокись железа со-единена с остатком фосфорной кислоты.

Ферритин напоминает по форме грецкий орех, скорлупа ореха — это белок апоферритин, а внутри на-ходятся в различном количестве атомы железа, почти вплотную прилегающие один к другому. Ферритин может вместить до 4500 атомов железа, практически одна молекула содержит около 3000 атомов. Молекулярная масса ферритина зависит от числа атомов железа, а этот показатель может колебаться. В среднем молекулярная масса ферритина близка к 460000. Ферритин в норме имеется в плазме и практически почти во всех клетках организ-ма, но основные ткани, в которых он содержится, — это печень и мышцы.

Гемосидерин — белок, содержащий железо, обнаруживается в фагоцитирующих макрофагах и их про-изводных, макрофагах костного мозга, макрофагах селезенки, купферовских клетках печени. Гемосидерин — это частично денатурированный и частично депротеинизированный ферритин. В гемосидерине нет белка, от-личного от ферритина. Гемосидерин иммунологически полностью идентичен ферритину [Wohler, 1964]. Моле-кула ферритина содержит 20% железа, тогда как в гемосидерине содержание железа более высокое —25—30%. В отличие от ферритина гемосидерин нерастворим в воде.

Как гемосидерин, так и ферритин используется в качестве белков запаса, однако скорость использова-ния гемосидерина значительно более медленная, чем ферритина. Hershko изучал вопросы регуляции обмена железа, которое находится в запасах. На схеме (рис. 1) показано, что железо запасов может быть как в паренхи-матозных клетках, так и в фагоцитирующих макрофагах. В норме основную часть железа, связанного с транс-феррином, организм использует для эритропоэза. Фагоцитирующие макрофаги, получившие железо при разру-шении в них эритроцитов, в основном передают это железо трансферрину, который использует это железо вновь для эритропоэза. Паренхиматозные клетки тоже содержат железо, но это железо в основном в них откла-дывается, и лишь малая часть его передается трансферрину и используется для эритропоэза.


 

image


 

Рис. I. Схема внутреннего транспорта железа (по Hershko). В норме основная часть железа из транс-феррина утилизируется эритрокариоцитами. Железо из нежизнеспособных эритроцитов утилизируется фагоци-тирующими макрофагами. Паренхиматозные клетки получают железо от трансферрина. Основная часть железа, входящего в макрофаги, быстро обменивается, лишь малая часть остается в запасах; железо, входящее в парен-химатозные клетки, обменивается лишь незначительно.


 

В свою очередь паренхиматозные клетки получают железо от трансферрина.

В опытах на крысах установлено [Cook et al., 1972; Hershko et al., 1973], что в паренхиматозные клетки проникает железо из сыворотки, связанное с трансферрином и входящее в состав ферритина сыворотки, а также содержащееся в гемоглобине (связанном с гаптоглобином сыворотки) или геме (связанном с гемопексином сыво-ротки). В то же время железо из эритроцитов, подвергнутых нагреванию для ускорения их гибели или из ком-плекса ферритина с антителами к ферритину, а также из введенного животным коллоидного железа поступает в основном в фагоцитирующие макрофаги. Макрофаги получают главным образом железо от нежизнеспособных эритроцитов. В макрофагах определяется выраженная активность фермента гемоксигеназы, который разрушает гемоглобин с образованием билирубина, окиси углерода и железа, способного присоединиться к трансферрину. В освобождении железа из макрофагов участвуют аскорбиновая кислота и фермент ферроксидаза. В 1966 г. Osaki с соавт. показали, что белок сыворотки, содержащий медь, — церулоплазмин — обладает ферроксидазной активностью, способен окислять железо для его соединения с трансферрином.

Паренхиматозные клетки, содержащие железо, располагаются главным образом в печени. В них хра-нится около 1/3 запасов железа. У здоровых людей за сутки в паренхиматозные клетки поступает 0,09 мг желе-за на 100 мл крови. Это составляет около 1/5 части расхода трансферринового железа. При выраженном дефи-ците железа в организме поступление железа в паренхиматозные клетки печени уменьшается до 0,01 мг на 100 мл крови в сутки, а при значительном избытке железа, апластических анемиях, почечной недостаточности — увеличивается до 0,45 мг на 100 мл крови в сутки [Hershko, 1977].

В отличие от железа макрофагов железо, находящееся в паренхиматозных клетках, расходуется мед-ленно. В опытах на крысах было установлено, что после введения меченого ферритина из гепатоцитов расхо-дуется за сутки 4,3% железа, тогда как из макрофагов — до 70% [Hershko et aL, 1974]. Cook с соавт. (1970) ус-тановили, что у здоровых людей за сутки из паренхиматозных клеток тратится 0,09 мг железа, а из макрофагов во много раз больше —0,41 мг. Аскорбиновая кислота увеличивает освобождение железа из макрофагов, но не влияет на освобождение его из гепатоцитов. При сочетании дефицита аскорбиновой кислоты с избыточным количеством железа в фагоцитирующих макрофагах содержание железа сыворотки низкое. Прием аскорбино-вой кислоты приводит к подъему уровня железа сыворотки [Bothwell et al„ 1964].

Освобождение железа из паренхиматозных клеток увеличивается при кровотечениях и уменьшается при массивных гемотрансфузиях. При кровотечениях уменьшается захват эритроцитов макрофагами; сле-довательно, освобождение железа макрофагами в такой ситуации имеет меньшее значение.


 

Потери железа из организма


 

Раньше потери железа из организма пытались оценить химическими методами, однако они не годятся для этой цели, так как с калом теряется не только железо, проникшее туда с желчью или через эпителий кишки, но и железо пищи, которое не всосалось. Поэтому для оценки потери железа из организма используются радио-логические методы исследования,

Finch (1959), исследовавший потерю железа с калом у мужчин в течение длительного периода, пришел к заключению, что мужчины теряют за сутки не менее 0,6 мг железа. Green с соавт. (1968) приводят более вы-сокие цифры потери железа у мужчин: около 0,4 мг железа теряется с калом в виде крови, 0,25 мг железа выде-

ляется желчью, 0,1 мг за сутки теряется со слущивающимся эпителием кишки. Потери железа с эпителием ко-жи, с потом Green расценивает как 0,2—0,3 мг. С мочой теряется около 0,1 мг железа. Bothwell (1970) считает, что мужчины за сутки теряют около 1 мг железа.

Потери железа у неменструирующих женщин такие же, как у мужчин, но у менструирующих женщин

— намного больше, слагаясь из потерь с калом, мочой, потом и потерь железа во время менструальных крово-течений, в период беременности, родов и лактации.

По различным исследованиям, потери железа у здоровых женщин колеблются от 12 до 79мг за одну менструацию. Hallberg с соавт., исследовавшие количество теряемой крови у 476 здоровых женщин, пришли к заключению, что в среднем они теряют за время менструации 30 мл крови, что соответствует 15 мг железа, од-нако у 11 % здоровых женщин количество теряемой крови превышает 80 мл (40 мг). Р. В. Сенчик и В. И. Голу-бева (1970) оценивают среднюю потерю железа у женщин во время менструаций в 19,2 мг. По данным Ribo (1970), в среднем в период менструации женщины теряют 43,4 ±2,3 мл крови; медиана находится в области 30 мл (15 мг). Такую степень кровопотери как гинекологи, так и сами женщины считают нормальной. У рожавших женщин степень кровопотери несколько больше, чем у нерожавших. Таким образом, при расчете потери железа на 1 день месяца следует считать, что за счет нормальных менструаций женщины теряют в день от 0,5 до 1,2 мг железа.

Во время беременности организм теряет не менее 700—800 мг железа, однако потребности в железе во время беременности большие —800—1200 мг. Хотя определенная часть железа во время беременности сбе-регается вследствие отсутствия в этот период менструальных кровопотерь, потребности в железе остаются очень высокими. Увеличение массы циркулирующей крови в период беременности приводит к расходу железа для образования новых эритроцитов — на это расходуется около 500 мг железа, однако это железо из организма матери не теряется. Теряется железо, которое мать передает ребенку (около 300 мг), железо, входящее в пла-центу (около 200 мг), железо, теряемое с кровью в родах и послеродовом периоде (50 мг). В период лактации, по данным Hallberg, женщины теряют более 400 мг железа. Таким образом, во время беременности и лактации женщины теряют из организма не менее 800 мг железа.


 

СИНТЕЗ ГЕМА


 

Пути биосинтеза гема удалось выяснить благодаря работам Shemin (1946—1953), Granick (1949—1968) и др. Было установлено, что для синтеза одной молекулы гема необходимо 8 молекул аминокислоты глицина (СНа — МНз — СООН). При помощи ферментов, содержащихся в ядерных эритроцитах птиц, удалось воспро-извести in vitro биосинтез порфиринов из глицина. Наиболее интенсивно этот биосинтез идет тогда, когда в инкубационной среде находится янтарная кислота или ее соли сукцинаты.

Янтарная кислота является основным компонентом, вступающим в соединение с глицином. Вначале ян-тарная кислота связывается с коэнзимом А1Образуется сукцинил-коэнзим А, который связывается с глицином. Для осуществления этой связи необходим фермент синтаза б-аминолевулиновой кислоты, а в качестве кофер-мента необходим пиридоксальфосфат — производное витамина B6. В результате реакции (см. схему) образуется

-амино--кетоадипиновая кислота:


 


 

image


 

image

1 Коэнзим А — кофермент ацетилирования — является активной (простетической) группой ряда ферментов, осу-ществляющих процессы конденсации кислотных остатков (ацилов). При помощи этого кофермента происходит биологический синтез ряда веществ. Соединяясь с уксусной, янтарной и другими кислотами, коэнзим А (КоА) переводит их в активную форму (ацетил-коэнзим А, сукцинил-коэнзим А), способную вступать в другие соедине-ния.


 

image


 

Как все -кетоновые кислоты, -амино--кетоадипиновая кислота — соединение очень нестойкое. От-щепление от нее группы СО2 ведет к образованию -аминолевулиновой кислоты — АЛК:


 


 

image


 

Из 2 молекул б-аминолевулиновой кислоты образуется порфобилиноген (ПБГ). Образование ПБГ из 2 молекул АЛК катализируется ферментом дегидратазой -аминолевулиновой кислоты. Активный центр этого фер-мента содержит сульфгидрильные группы.

Из 4 молекул порфобилиногена образуется уропорфириноген. В процессе образования уропорфирино-гена из ПБГ участвуют два фермента. Первый из них — термостабильный фермент уропорфириноген-синтаза — ведет к образованию полипирилметана, из которого под влиянием второго — термолабильного фермента уро-порфириноген-III-косинтазы, разрушающегося при температуре 60°С, образуется третий физиологический изо-мер уропорфириногена. При инактивации второго фермента синтезируется первый изомер уропорфириногена, имеющийся в норме в организме лишь в следовых количествах. Первый изомер уропорфириногена способен лишь к образованию копропорфириногена I, непригодного для синтеза гема.

Из уропорфириногена образуется копропорфириноген. В этом синтезе участвует фермент декарбокси-лаза уропорфириногена, который может использовать для синтеза лишь восстановленную форму — уропорфи-риноген и не может использовать окисленную форму — уропорфирин. Образование протопорфириногена из копропорфириногена осуществляется ферментом оксидазой копропорфириногена. Следующий этап — образо-вание протопорфирина из протопорфириногена — катализирует фермент оксидаза протопорфириногена [Jack-son et al., 1974; Poulson, 1976]. Протопорфириноген не связывает металлов. Протопорфирин легко соединяется с железом, а также может соединяться с кобальтом и никелем. Связывание небольшого количества двухвалент-ного железа протопорфирином может идти и без участия ферментов. Goldberg и соавт. (1956) установили, что гем в организме образуется и благодаря действию фермента, названного в дальнейшем феррохелатазой. Актив-ный центр этого фермента, так же как и фермента дегидратазы -аминолевулиновой кислоты, содержит сульф-гидрильные группы.

Биосинтез порфиринов в организме осуществляется во всех клетках. Наибольшее количество порфи-ринов синтезируется в эритрокариоцитах костного мозга. Основная часть синтезированных там порфиринов идет на образование гемоглобина. Значительное количество порфиринов синтезируется в печени. Эти порфи-рины необходимы для образования каталазы, пероксидазы, цитохромов. В мышцах идет синтез гема, необхо-димого для образования миоглобина.

При определении порфиринов в моче, кале следует помнить, что они попадают туда из различных ис-точников. У здоровых людей порфирины мочи и кала — это промежуточные продукты, образовавшиеся в ходе синтеза гема, оставшиеся неиспользованными. При патологических состояниях повышение содержания пор-фиринов может быть обусловлено гиперпродукцией этих веществ, недостаточной активностью ферментов, уча-ствующих в их утилизации, и нарушением выведения порфиринов из организма.

АЛК и ПБГ попадают в мочу главным образом из эритрокариоцитов костного мозга и из печени. Глав-ным источником порфиринов мочи в норме является печень; небольшая часть порфиринов попадает в мочу из эритрокариоцитов костного мозга. Копропорфириноген — основная форма нормального мочевого порфирина, однако он быстро окисляется в копропорфирин. В норме большая часть копропорфирина мочи относится к III изомерной форме. В моче у здоровых людей содержится также небольшое количество уропорфирина.

Кал содержит порфирины как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Порфирины эндогенного

.происхождения — Протопорфирин, копропорфирин — проникают в кал с желчью. Порфирины экзогенного происхождения — главным образом мезопорфирин и дейтропорфирин — являются продуктами жизнедея-тельности некоторых микроорганизмов кишечника. Микроорганизмы могут производить порфирины из гемсо-держащих составных частей пищи во время гниения, а также синтезировать порфирины из простых веществ.

Уропорфирин, копропорфирин и Протопорфирин могут быть определены в эритроцитах. Основной свободный порфирин эритроцитов — это Протопорфирин. Кроме того, в эритроцитах содержится малое коли-чество свободного копропорфирина и уропорфирина.

В табл. 2 представлены нормы содержания порфиринов в моче, эритроцитах и кале. Содержание пор-фиринов в моче целесообразно выражать в микромолях на 1 г креатинина, так как за сутки выделяется с мочой около 1 г креатинина, а концентрация его в моче является мерой разведения мочи. Больной при этом не должен собирать суточную мочу.


 


 

цитах

Таблица 2. Нормальное содержание порфиринов и их предшественников в моче, кале и эритро-


 


 


 

Исследуемое ве-щество

Новая еди-ница изме-рения по системе СИ


 

Колеба-ния

Старая единица измерения


 

Колеба-ния

Моча

АЛК

мкмоль/1 г

4—19

мг/1 г

0,5—2,5

 


 

креатинина

 


 

креатинина

 

ПБГ

То же

0-7

То же

0—1.5

Уропорфирин

» »

0—24

мкг/1 г

0—20

Копропорфирин

» »

30—120

креатинина То же

20—80

Кал


 

Копропорфирин

мкмоль/1 г сухого кала


 

12—38

мкг/1 г сухого ка-ла


 

8—25

Протопорфирин

То же

18-53

То же

18—30

Эритроциты

Уропорфирин

мкмоль/л

0—5

мкг%

0—4

Копропорфирин

То же

3—12

»

2—8

Протопорфирин

» »

18—89

»

10—50


 

Эритроциты здоровых людей содержат ферменты, способные синтезировать порфирины из -аминолевулиновой кислоты (АЛК). Способность синтезировать АЛК или порфирины из глицина и янтарной кислоты, а также способность синтезировать гем из протопорфирина и железа зрелыми эритроцитами утрачи-вается.

Активность ферментов, синтезирующих порфирины из АЛК, выше в ретикулоцитах, чем в зрелых эритроцитах. Однако, по нашим данным [Идельсон Л. И-, 1968], и зрелые эритроциты сохраняют способность синтезировать in vitro порфирины. Ферменты, участвующие в синтезе порфиринов в эритроцитах, — это остат-ки ферментов костного мозга. Активность их в эритроцитах, по всей вероятности, пропорциональна активности ферментов костного мозга.

Биосинтез гема, вероятно, контролируется по принципу обратной связи, т. е. такой системы регуляции, при которой накопление продукта, образующегося в ходе реакции, служит сигналом для торможения или пол-ного прекращения реакции. Работами Granick было показано, что скорость синтеза гема зависит от реакции

образования -аминолевулиновой кислоты. Можно предположить, что гем подавляет образование синтазы АЛК.

Путь распада гемоглобина отличается от пути, по которому идет его биосинтез. Увеличение содержа-ния в организме уропорфирина, копропорфирина, протопорфирина, -аминолевулиновой кислоты, порфобили-ногена никогда не является следствием распада гемоглобина; во всех случаях накопление этих веществ — след-ствие либо их повышенного производства, либо их недостаточного использования.


 

СТРУКТУРА ГЛОБИНА


 

Молекула гемоглобина здорового взрослого человека неоднородна. Основная фракция гемоглобина — гемоглобин А — составляет около 96% всего гемоглобина; 4% приходится на малые фракции; 3,5% составляют гемоглобин А2 и 1—1,5% — гемоглобин F. Эти гемоглобины отличаются друг от друга аминокислотным соста-вом.

Все три фракции гемоглобина состоят из одинакового количества аминокислот —574, которые распола-гаются в виде полипептидных цепей. Каждый гемоглобин содержит 4 попарно одинаковых полипептидных цепи. Эти цепи называют буквами греческого алфавита в зависимости от аминокислотной последовательности. Гемо-глобин А состоит из двух -цепей и двух -цепей, гемоглобин А2— из двух -цепей и двух -цепей, гемоглобин F содержит две -цепи и две -цепи--Цепь гемоглобина состоит из 141 аминокислоты, а -, -и -цепи содержат по 146 аминокислот. Таким образом, все основные нормальные типы гемоглобина содержат одну одинаковую для всех цепь — -цепь и вторую, отличающуюся от первой. Так, -цепь, входящая в состав гемоглобина F, от-личается от -цепи, входящей в состав гемоглобина А, порядком аминокислот в 39 позициях, а -цепь, входящая в состав гемоглобина Аз, отличается от -цепи порядком аминокислот в 10 позициях.

На самой ранней стадии развития эмбриона обнаружены 3 эмбриональных гемоглобина, которые не встречаются на более поздних этапах развития плода, — это гемоглобины: Gower I, состоящий из двух ,-цепей и двух -цепей; Gower II, состоящий из двух а-цепей и двух -цепей, и гемоглобин Portland, состоящий из двух -и двух -цепей. В дальнейшем у эмбриона длиной 16 мм (37 дней беременности) обнаруживаются 3 фракции гемоглобина —42% составляет гемоглобин Gower I, 24% — Gower II и остальное количество составляет гемогло-бин F. У плода на 8—10-й неделе беременности количество гемоглобина F составляет 90—95%, а 5—10% со-ставляет появляющийся в этот период гемоглобин взрослого человека — гемоглобин А. При рождении у ребенка содержание гемоглобина F близко к 70%, а к возрасту 4—5 мес снижается до 10%.

Гемоглобин F отличается от гемоглобина А устойчивостью к щелочи. Еще в прошлом веке было показа-но, что гемоглобин плода в 155 раз более устойчив к воздействию щелочи, чем гемоглобин взрослого человека. Количественное определение гемоглобина F основано на исследовании щелочной устойчивости гемоглобина. Гемоглобин Аколичественно определяют в большинстве случаев электрофорезом в ацетат-целлюлозе.

Синтез различных цепей глобина контролируется различными генами. Гены, контролирующие синтез

-и -цепи, находятся в разных хромосомах. Гены, отвечающие за синтез -, -, -и, вероятно, -цепи, находят-ся в одной хромосоме. В ходе развития эмбриона, плода, родившегося ребенка происходит «включение» синте-за одних цепей и «выключение» других. Так, на ранних этапах эмбрионального развития прекращается синтез

-цепи и включается синтез -цепи, которые после рождения почти полностью заменяются -и -цепями. Про-дукция -цепей в течение всей жизни постоянна и составляет 1/40 по отношению к выработке -цепи. Синтез -

-и -цепей контролируется одной парой генов (двумя аллелями), а синтез -цепей, по всей вероятности, —

двумя парами генов (четырьмя аллелями), из которых одна пара является главной, а другая побочной.

Различие в структуре между гемоглобином F и гемоглобином взрослого человека связано с разницей в получении кислорода у плода и родившегося человека. Гемоглобин F имеет большее сродство к кислороду, чем гемоглобин А, так как получение кислорода от плаценты сопряжено с большими трудностями, чем получение кислорода из альвеол. Большее сродство гемоглобина F к кислороду сочетается с более низкой способностью гемоглобина F по сравнению с гемоглобином А связывать 2,3-дифосфоглицериновую кислоту, которая способ-ствует понижению сродства к кислороду и более легкой отдаче крови тканям. Ткани плода содержат в норме меньшее количество кислорода, чем у родившегося человека.

Порядок расположения аминокислот в цепях гемоглобина — это первичная структура; она в настоящее время хорошо известна для всех нормальных гемоглобинов. Следующий уровень организации — это вторичная структура. Большая часть полипептидных цепей гемоглобина закручена вокруг своей продольной оси и состав-ляет к-спираль. В полипептидных цепях глобина около 75% составляют спиральные отрезки и 25% — неспи-ральные участки. Третичная структура отражает пространственное расположение спирализованной полипеп-тидной цепи в белковой молекуле. Perutz и соавт. при помощи рентгеноструктурного анализа показали, что су-ществует некоторое пространство, составленное главным образом гидрофобными группами аминокислот, в котором помещается молекула гема, прикрепленная к глобину 12 аминокислотами. Под четвертичной структу-рой гемоглобина понимают связь между полипептидными цепями. В гемоглобине А -цепь связана с -цепью, образуя субъединицу; две такие субъединицы образуют молекулу гемоглобина. В связях -и -цепей в субъе-

диницу ( -контакты) участвуют 34 аминокислоты. В объединении двух субъединиц ( -контакты) при-нимают участие 19 аминокислот [Perutz et aL, 1968J.


 

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ


 

Железодефицитные анемии — самая частая группа гипохромных анемий. Практическому врачу любой специальности из всех заболеваний системы крови приходится чаще встречаться с железодефицитными ане-миями. Анемии, связанные с дефицитом железа, — широко распространенные заболевания, при которых сни-жается содержание железа в сыворотке крови, в костном мозге и депо. В результате этого нарушается образо-вание гемоглобина, возникают гипохромная анемия и трофические расстройства в тканях. Развитию анемии предшествует период латентного дефицита железа в организме.


 

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ


 

Наиболее частой причиной железодефицитной анемии являются кровопотери. Основное значение в развитии малокровия имеют длительные постоянные, хотя и незначительные кровопотери. Речь идет чаще все-го о том, что количество теряемого из организма железа превышает количество железа, которое человек может получить с пищей.

Как уже указывалось, возможность физиологического всасывания железа из пищи ограничена. Обыч-ный рацион мужчин (3000 ккал) содержит 18 мг железа, из которых может всосаться 6—7%, т. е. 1—1,5 мг. Ра-цион женщин составляет 2000—2500 ккал, т. е. 12—15 мг железа, из которых всасывается 1—1,3 мг, но при повышенных потребностях организма в железе из пищи может всосаться максимально 2 мг.

Следовательно, дефицит железа в организме развивается при состояниях, при которых за сутки теряет-ся количество железа, превышающее 2 мг.

Физиологические потери железа у мужчин с мочой, калом, потом, слущивающимся эпителием кожи не превышают 1 мг, поэтому при нормальном содержании железа в рационе, нормальном питании, нормальном кишечном всасывании, при отсутствии кровопотери из желудочно-кишечного тракта, из мочевой системы, из носа у мужчин не должен развиваться дефицит железа.

У женщин имеются те же расходы железа, что и у мужчин, но к этому прибавляются потери железа с кровью во время менструаций и потери железа в период беременностей, родов и лактации. В связи с этим у женщин очень часто потребности в железе превышают возможности всасывания железа из пищи. Это и являет-ся наиболее частой причиной железодефицитных анемий.

Выше указано, что 10—25% женщин, которые считают себя практически здоровыми, за время менст-руации теряют более 40 мг железа; у 5% потеря крови за цикл превышает 90 мл (45 мг железа). Женщины, жа-лующиеся на большие кровопотери, теряют около 100—500 мл крови (50—250 мг железа). Суточная потреб-ность в железе у женщин, теряющих 30—40 мл крови за менструацию, —1,5—1,7 мг. При обильных и длитель-ных менструальных кровопотерях потребность в железе у женщин возрастает до 2,5—3 мг в сутки, однако та-кое количество железа не может всосаться даже при значительном его содержании в пище. Из этого количества фактически всасывается за сутки 1,8—2 мг, а 0,5—1 мг не удается пополнить поступлением в организм железа. За месяц, таким образом, остается дефицит в 15—20 мг. В течение года этот дефицит увеличивается до 180— 240 мг, а в течение 10 лет возрастает до 1,8—2,4 г. Даже при меньшей степени кровопотери может возникнуть дисбаланс между потребностью в железе и его поступлением в организм. В случае обильных, но недлительных менструальных кровопотерь, продолжающихся не более 3—4 дней, потеря крови может превысить 60 мл (30 мг). В этих случаях дефицит железа может развиться за более длинный промежуток. 50—60 мг железа могут быть потеряны без восполнения за год, т. е. 600 мг за 10 лет и 1,8 г за 30 лет жизни. Следовательно, к возрасту 42—45 лет женщина подходит с выраженным дефицитом железа, при этом ни врачу-гинекологу, ни. врачу-терапевту не удается выявить патологии в продолжительности и даже интенсивности менструальных кровопо-терь, так как сама женщина рассматривает такие кровопотери как нормальные.

Большое значение в патогенезе железодефицитных анемий у женщин имеют беременности. Одна бе-ременность и лактация без предшествующего дефицита железа, как правило, не приводят к существенному опу-стошению запасов железа 6 организме Женщины, однако уже вторая беременность, наступившая в короткий срок после первой, или первая беременность на фоне предшествующего скрытого дефицита железа приводит к существенному недостатку железа в организме. Дефицит железа не может не развиться у женщины, имеющей более 4 детей, так как при каждой беременности, родах, лактации женщина теряет из организма не менее 700—

800 мг железа. Суточная потребность в железе у женщин в период беременности нередко возрастает до 3,5 мг, хотя реально из пищи может всосаться не более 2—2,5 мг. Следовательно, при каждой беременности развива-ется некоторый дефицит железа; он может быть в дальнейшем ликвидирован (без специального лечения) лишь в случае достаточно хорошего питания, при отсутствии обильных и длительных менструальных кровопотерь и в случае, если последующая беременность будет не ранее чем через 4—5 лет. Понятно поэтому, что железоде-фицитные анемии чрезвычайно широко распространены среди женщин.

Кроме менструальных кровопотерь, большое значение в патогенезе железодефицитной анемии прида-ется кровопотерям из желудочно-кишечного тракта. Именно эти кровопотери оказываются самой частой при-чиной дефицита железа у мужчин; у женщин это вторая по частоте причина дефицита железа. Такие кровопо-тери могут быть следствием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, опухолей желудка или кишечника, дивертикулов различной локализации, глистной инвазии, эрозий слизистой оболочки желудка при наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и др.

Хотя кровопотери из мочевых путей редко приводят к развитию железодефицитной анемии, следует помнить, что постоянная потеря эритроцитов с мочой не может не приводить к дефициту железа. В такой же мере это относится к потере железа с мочой не в составе эритроцитарного гемоглобина, а при гемоглобинурии и особенно при гемосидеринурии у больных болезнью Маркиафавы — Микели или гемолизиновой формой аутоиммунной гемолитической анемии.

Постоянные носовые кровотечения, наблюдающиеся при наследственной геморрагической телеангиэк-тазии (болезнь Рандю — Ослера), как правило, приводят к развитию постгеморрагической железодефицитной анемии.

В настоящее время опубликованы многочисленные работы о железодефицитных анемиях у доноров,

постоянно сдающих кровь.

Все указанные выше состояния можно охарактеризовать как хронические постгеморрагические железо-дефицитные анемии, обусловленные наружной потерей крови. Значительно реже встречаются железодефицит-ные анемии, обусловленные кровопотерей в замкнутые полости с последующим нарушением реутилизации же-леза: при изолированном легочном сидерозе; при гломических опухолях, внутрь которых изливается кровь без последующей утилизации железа; при эндометриозе, который не связан с полостью матки.

Раньше большое значение в развитии железодефицитной анемии придавалось нарушению желудочной секреции; считалось, что атрофический гастрит с ахилией является самой частой причиной железодефицитной анемии. До настоящего времени во многих руководствах по терапии выделяют гастрогенную железо-дефицитную анемию. Тем не менее ахилия может лишь способствовать развитию железодефицитной анемии при наличии значительных потребностей железа в организме. Само по себе нарушение желудочной секреции не приводит к железодефицитной анемии. Как уже указывалось, соляная кислота значительно усиливает вса-сывание трехвалентного железа, незначительно усиливает всасывание двухвалентного железа и практически не оказывает влияния на всасывание железа, входящего в состав гема. По данным В. Н. Петрова и М. М. Щербы (1975), всасывание железа у больных атрофическим гастритом и ахилией составляет в среднем 7,1 ±1,5% при норме 8,3 ±1,1%.

Пища, состоящая из продуктов как животного, так и растительного происхождения, содержит железо как в форме гема, так и в виде ионов Fe++ и Fe+++, при этом всасывается главным образом железо, входящее в состав гема и находящееся в виде Fe++. Количество железа, которое может всосаться при нормальной секреции и при ахилии, оказывается достаточным, чтобы покрыть нормальные расходы железа. При повышенных его расходах всасывание железа из пищи значительно увеличивается. При нормальной секреции это увеличение выражено в большей степени, чем при ахилии. Поэтому можно говорить лишь о том, что пониженная желудоч-ная секреция может явиться дополнительным фактором, способствующим развитию дефицита железа при по-вышенных потребностях организма в железе.

У взрослых людей дефицит железа может быть связан с нарушением кишечного всасывания, что на-блюдается при хронических энтеритах. В этих случаях нарушается всасывание не только железа, но и других веществ. Нарушение всасывания железа наблюдается у лиц, перенесших обширные резекции тонкой кишки.

Железодефицитная анемия часто встречается у детей, особенно младшего возраста. Заболевание может развиваться у них вследствие недостаточного получения железа при недоношенности, многоплодной бере-менности, а также при отказе ребенка от еды.

Kimber, Weintraub (1968) установили, что у детей в отличие от взрослых в случае дефицита железа вса-сывание его не увеличивается, а уменьшается, поскольку для усвоения железа из молока требуются ферменты кишечника, также содержащие железо. Сам по себе дефицит железа приводит к ряду нарушений в желудочно-кишечном тракте, способствующих усугублению дефицита железа. Значительная роль в этом принадлежит также нарушению питания ребенка.

У детей 2—3 лет наступает относительная компенсация, содержание гемоглобина чаще повышается до нормы, хотя латентный дефицит железа может оставаться. В период полового созревания вновь создаются ус-ловия для развития дефицита железа, особенно у девушек. Усиленный рост и появление менструальных крово-

потерь в этот период повышают потребность в железе. Нередко к этому присоединяются такие факторы, как снижение аппетита и неправильное питание, иногда связанное с желанием похудеть. Имеют значение, по всей вероятности, и гормональные факторы. Так, андрогены способствуют более активному эритропоэзу и более активной утилизации железа, тогда как эстрогены не оказывают подобного действия [Gurney, Fried, 1965; Mann et al., 1965; Duarte, Sanches-Medal, 1967]. Остается спорным вопрос о роли врожденного дефицита железа в па-тогенезе железодефицитной анемии подросткового возраста.

Большой интерес представляет вопрос о так называемой эссенциальной, или идиопатической, железо-дефицитной анемии. Во многих классификациях, принятых в настоящее время, помимо так называемой эссен-циальной железодефицитной анемии, выделяют также железодефицитную анемию, связанную с пониженной желудочной секрецией, и называют ее либо гастрогенной, либо ахлоргидридной анемией, либо поздним хлоро-зом. Г. А. Алексеев (1970) расценивает эссенциальную железодефицитную анемию, или поздний хлороз, как вариант хронической постгеморрагической анемии, при которой имеется ахилия, усугубляющая степень ане-мии. С. П. Рябов рассматривает эссенциальную железодефицитную анемию как патологическое состояние, при котором вполне вероятна первичная роль желудка в нарушении всасывания железа. Т. С. Истаманова и соавт. считают, что эссенциальная железодефицитная анемия — это особая форма малокровия, -конкретные причины которой еще не установлены. М. М. Щерба и Н. Н. Тенигина предлагают сохранить этот термин для тех случа-ев, когда причину дефицита железа невозможно установить с достаточной точностью.

В настоящее время наметилась тенденция объединить в группу эссенциальных железодефицитных ане-мий все формы этого заболевания, при которых, казалось бы, не удается найти явной причины малокровия. Ди-агноз «эссенциальная железодефицитная анемия», таким образом, дает врачу повод пренебречь необхо-димостью дальнейшего обследования больного. Однако именно в этой группе больных наиболее часто встре-чаются нераспознанные кровопотери из желудочно-кишечного тракта. За последние годы в клинику кафедры гематологии ЦОЛИУВ поступило значительное число больных с диагнозом: эссенциальная железодефицитная анемия. У многих из них удалось установить причину малокровия. Так, использование радиоактивного хрома помогло выявить у части этих больных кровопотерю из желудочно-кишечного тракта, не дававшую мелены и протекавшую с отрицательной пробой Вебера и отрицательной или слабоположительной пробой Грегерсена.

В то же время под видом эссенциальной железодефицитной анемии нередко проходят другие, значи-тельно более редкие формы железодефицитной анемии (изолированный легочный сидероз, гломическая опу-холь и др.). Иногда диагноз эссенциальной железодефицитной анемии ставят больным гипохромной анемией и высоким содержанием железа (талассемии, нарушения синтеза порфиринов, свинцовое отравление). Поэтому нам представляется, что диагноз эссенциальной железодефицитной анемии вообще не должен использоваться в практической деятельности врача.

В классификации, представленной нами ранее [Идельсон Л. И., 1979], построенной по патогенетическо-му принципу, мы предлагаем делить железодефицитные анемии на 5 подгрупп.


 

  1. Хронические постгеморрагические железодефицитные анемии.

  2. Железодефицитные анемии, связанные с недостаточным исходным уровнем железа (у новорожден-ных и детей младшего возраста).

  3. Железодефицитные анемии, связанные с повышением потребности в железе (без кровопотери).

  4. Железодефицитные анемии, связанные с нарушением всасывания железа и поступления его с пи-щей.

  5. Железодефицитные анемии, связанные с нарушением транспорта железа.

 

В патогенезе клинических проявлений болезни имеет значение как недостаточное обеспечение тканей кислородом, так и в большей степени — нарушение активности ряда ферментов тканей организма. Beutler (1960) установил, что в тканях животных с сидеропенией без выраженной анемии снижена активность гемсодержащих ферментов (цитохром С, цитохромоксидаза), а также ферментов, для активации которых необходим ион железа (сукцинатдегидрогеназа). Dagg с соавт. (1966) обнаружили снижение активности цитохромоксидазы слизистой оболочки щеки у больных с дефицитом железа. Это подтвердил М. М. Щерба (1971), который обнаружил также, что при дефиците железа снижается активность сукциндегидрогеназы эпителия слизистой оболочки. По данным М. М. Щербы и Е. Н. Михайловой (1971), при железодефицитной анемии в нейтрофилах снижается активность пероксидазы и цитохромоксидазы. Dallman, Schwartz (1965) наблюдали у крыс с нерезко выраженным дефици-том железа снижение содержания цитохрома С в слизистой оболочке кишки и в скелетных мышцах, но даже при тяжелой степени дефицита содержание цитохрома С в миокарде и головном мозге остается близким к норме. Однако, по данным М. М. Щербы, активность сукцинатдегидрогеназы и в миокарде и содержание миоглобина при железодефицитной анемии у экспериментальных животных значительно снижались. Symes с соавт. (1969, 1971) обнаружили у крыс с дефицитом железа снижение активности митохондриальной моноаминоксидазы. Ак-тивность фермента становилась нормальной на.6-й день после начала лечения животных препаратами железа.

Finch с соавт. (1976) исследовали мышечную силу у крыс с железодефицитной анемией, вызванной ис-ключением железа из их пищи в течение месяца. У всех животных в вену был вставлен катетер, чтобы можно было при необходимости выпустить или перелить эритроциты с целью приравнять уровень гемоглобина у под-опытных и контрольных животных. Мышечная сила подопытных животных была значительно ниже, чем у кон-трольных, хотя уровень гемоглобина у них был одинаковым. Части животным, получавшим пищу, лишенную же-леза, перед опытом был введен препарат железа. Мышечная сила у этих животных приближалась к норме. Авто-ры установили, что у животных, находившихся на диете, лишенной железа, снижено количество цитохромов и миоглобина, снижена скорость окислительного фосфорилирования при использовании в качестве субстрата со-

лей пировиноградной, янтарной кислот, -глицерофосфата. Было высказано предположение, что мышечная сла-бость при железодефицитной анемии обусловлена в первую очередь дефицитом активности фермента -глицерофосфатоксидазы.

Остается неясным патогенез извращения вкуса при дефиците железа. Вероятно, это связано со сниже-нием активности ферментов, содержащих гем или требующих присутствия железа для проявления своей актив-ности. Неясен также патогенез субфебрильной температуры.

Ферментные нарушения имеют большее значение в патогенезе клинических проявлений болезни, чем снижение содержания гемоглобина, так как при дефиците железа включаются ряд компенсаторных механизмов, способствующих нормализации отдачи кислорода из гемоглобина тканям. Еще в 1934 г. П. И. Егоров и А. А. Александров обнаружили, что при железодефицитной анемии легче, чем в норме, переносится подъем на высо-ту, приводящий к снижению парциального давления кислорода. В отличие от других видов анемий железодефи-цитная анемия не сопровождается повышением уровня эритропоэтина, нормальной реакцией на гипоксию [Идельсон Л. И., 1961]. По данным Ф. С. Рашковской, при железодефицитной анемии у детей повышена актив-ность ферментов глюкозо-6-фосфатдегидрогенаэы, гексокиназы, глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, лактат-дегидрогеназы, повышено содержание в эритроцитах 2,3-дифосфоглицериновой кислоты. Это вещество исполь-зуется организмом для снижения сродства гемоглобина к кислороду и повышенного выхода кислорода в ткани.

Кроме того, понижение транспортной способности крови компенсируется сердечно-сосудистой системой. При железодефицитной анемии повышается минутный объем крови преимущественно за счет повышения удар-ного объема и в меньшей степени за счет учащения пульса. Имеет значение также снижение периферического сопротивления вследствие изменения нагрузки сердечной мышцы и в результате облегчения венозного возврата крови к сердцу [Колкер Я.С., 1975]. Однако при значительной выраженности малокровия механизмы компенса-ции оказываются недостаточными, и у больных появляются признаки гипоксии тканей.

Имеются данные об изменении клеточного иммунитета при железодефицитной анемии. Так, Joynson с соавт. (1972) обнаружили при дефиците железа снижение бласттрансформации лимфоцитов и снижение про-дукции фактора, тормозящего миграцию макрофагов. Продукция фактора восстанавливалась до нормы при ле-чении препаратами железа. Было установлено, что при дефиците железа снижено количество Т-лимфоцитов и снижено включение тимидина в стимулированные лимфоциты в культуре [Macdougal et al., 1975].


 

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ


 

Железодефицитные анемии — одно из наиболее распространенных заболеваний в мире. По данным ВОЗ, приблизительно 700 млн. человек на земле страдают дефицитом железа. Частота распространения дефи-цита железа колеблется в различных странах. Наиболее часто заболевание встречается у детей младшего воз-раста, у девушек-подростков, женщин детородного возраста. В Индии железодефицитной анемией страдают около 50% детей в возрасте от 1 года до 5 лет, в бассейне реки Амазонки —34% детей в возрасте 7—13 лет из семей с низким социально-экономическим положением. Значительно реже встречается дефицит железа в высо-коразвитых странах. Так, в Финляндии снижение гемоглобина ниже 100 г/л (10 г%) выявлено у 6,5% девушек в возрасте 16—18 лет. По данным Hallberg с соавт. (1966), латентный дефицит железа наблюдается у 20% жен-щин. Явный дефицит железа у городского населения Швеции выявлен у 7% обследованных женщин. Скрытый дефицит железа обнаружен у 22,2% женщин Шотландии.

По данным Cook, Finch (1979), в США железодефицитная анемия обнаружена у 1,2% взрослых мужчин и 8,4% женщин. Латентный дефицит железа выявлен у 3,3% мужчин и 20% женщин. В ГДР железодефицитная анемия определена у 18,9% девушек.

В Советском Союзе исследования по распространению дефицита железа проводились В. Н. Петровым. По его данным, в Ленинграде железодефицитная анемия наблюдается у 7,3—11% женщин, латентный дефицит железа — у 20—22%. По данным Л. Н. Ворониной с соавт. (1979), снижение гематокрита выявлено в Таджики-стане у 30,7% женщин и 3% мужчин.


 

КЛИНИКА ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ


 

Клинические проявления дефицита железа в организме очень многообразны и зависят от ряда факто-ров. Как известно, анемия при недостатке железа в организме проявляется не сразу. Ей предшествует длитель-ный период латентного дефицита железа, когда имеются четкие признаки снижения запасов железа в организме без явных признаков малокровия.

Часть симптомов, наблюдаемых при дефиците железа, связана с малокровием, низкой концентрацией гемоглобина. Эти симптомы развиваются только при снижении гемоглобина и не обнаруживаются при ла-тентном дефиците железа. Ряд симптомов, характерных для дефицита железа, не связан со снижением ге-моглобина; эти симптомы наблюдаются как при малокровии, так и при латентном дефиците железа. Выра-

женность симптомов, связанных с малокровием, различна даже при одном и том же уровне гемоглобина. Имеет значение как степень адаптации организма к малокровию, так и возраст больного, пол. У мужчин анемия чаще переносится хуже, чем у женщин; пожилые переносят малокровие хуже, чем молодые.

При значительном снижении гемоглобина на первый план выступают общеанемические симптомы, т. е. связанные с недостаточным обеспечением тканей кислородом: слабость, головокружения, сердцебиения, одышка, обмороки. Частота этих симптомов неодинакова. По данным М. М. Щербы и Н. Г. Тенигиной (1975), на первом месте среди этих симптомов стоит слабость, которая встречается у 92% больных; затем — одышка (69,2% больных), сердцебиение (62,2%), головокружения (57%), обмороки (15,4%). Нередко при железодефи-цитных анемиях обнаруживаются головные боли, чаще проявляющиеся в душном помещении. Следует отме-тить, что эти симптомы свойственны не только железодефицитной анемии. В той или иной степени она наблю-даются и при других формах малокровия.

Есть, однако, симптомы, которые свойственны только дефициту железа. Это так называемые сидеро-пенические симптомы. Для железодефицитной анемии характерны выраженные изменения кожи, ногтей, волос, которые не встречаются при других видах

Малокровия. Для дефицита железа характерна мышечная слабость не соответствующая степени ане-мии. Для железодефицитной анемии характерны извращения вкуса.

У больных часто отмечается сухость кожи, нередко на поверхности кожи рук и ног появляются трещи-ны. Очень характерным признаком дефицита железа является ангулярный стоматит. Трещины в углах рта воз-никают при дефиците железа у 10—15% взрослых людей. Мы нередко наблюдали четкую зависимость между обострением дефицита железа у больной и появлением трещин в углах губ, полностью проходящих на фоне лечения малокровия препаратами железа.

Очень характерны для дефицита железа изменения в ногтях. При наиболее тяжелых формах заболева-ния выпуклость ногтей сменяется их уплощением и даже вогнутостью. Нередко наблюдается резкое истонче-ние ногтей, их выраженная ломкость. Койлонихия часто описывается как симптом дефицита железа (греч.

 — впалый,  — ноготь). Ложкообразные ногти встречаются как у взрослых, так и у детей. По дан-ным Hogan, Jones (1970), изменения в ногтях встречаются у 25% всех больных железодефицитной анемией. М. М. Щерба и Н. Г. Тенигина обнаружили типичную койлонихию у 31 из 142 обследованных больных (21,8%).

Глоссит, сопровождающийся болезненностью и покраснением языка, атрофией сосочков встречается нередко при железодефицитной анемии. Этот симптом в 25% случаев наблюдается и при В12-дефицитной ане-мии; частота при дефиците железа колеблется от 13 до 5%. Иногда при дефиците железа наблюдается дисфагия, которая расценивается ошибочно как симптом опухоли пищевода.

По данным Oski (1979), дисфагия наблюдается у 5% больных дефицитом железа. Нам также редко при-ходилось встречать этот симптом.

Мышечная слабость наблюдается у подавляющего большинства больных железодефицитной анемией. Характерно, что многие больные с дефицитом железа не могут выполнять привычную для них нетяжелую фи-зическую работу, однако после начала лечения препаратами железа при таком же низком уровне гемоглобина, как и до лечения, у больных значительно повышается трудоспособность, исчезает слабость. Часто мышечная слабость является первым симптомом, на который больные обращают внимание.

Вероятно, с мышечной слабостью связан еще один симптом, наблюдаемый при железодефицитной ане-мии: больные жалуются на императивные позывы на мочеиспускание, у девочек с дефицитом железа наблю-дается ночное недержание мочи. Часто больные жалуются на неспособность удержать мочу при смехе, кашле. При этом нет резей при мочеиспускании и изменений в анализах мочи. Эти расстройства иногда полностью проходят через 2—3 нед после начала лечения препаратами железа, хотя уровень гемоглобина остается низким.

Для железодефицитной анемии характерны изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным Я. С. Колкера (1975), у 2/3 больных отмечаются одышка и сердцебиение; одышка чаще небольшая, свя-занная с физической нагрузкой; у 1/3 больных бывают боли в груди и отеки на ногах. У пожилых людей с желе-зодефицитной анемией особенно легко наступает сердечная декомпенсация, иногда появляются приступы сте-нокардии. У ряда больных наблюдается тахикардия, однако она не является обязательным признаком заболева-ния. Артериальное давление иногда снижается, особенно диастолическое. У части больных железодефицитной анемией определяется увеличение границ относительной тупости сердца влево. При выслушивании нередко определяется приглушение первого тона и характерный систолический шум, наиболее интенсивно выслуши-вающийся на верхушке и в точке проекции легочной артерии.

Для дефицита железа характерно поражение желудочно-кишечного тракта. Давно известно, что желе-зодефицитная анемия часто сочетается с атрофией слизистой оболочки желудка и ахилией [Einhorn, 1903]. По данным В. Н. Петрова (1975), у больных со скрытым дефицитом железа имеется тенденция к снижению кисло-тообразующей функции желудка. Е. С. Рысс установил, что железодефицитная анемия приводит к ахлоргидрии, выявляемой при использовании максимальной гистаминовой пробы у 13% больных железодефицитной анеми-ей. Почти у половины больных Е. С. Рысс обнаружил атрофический гастрит. У 12% больных выявлены сим-птомы поверхностного гастрита. Одной из особенностей хронического гастрита при железодефицитной анемии,

по данным Е. С. Рысса и А. Р. Лужис, является раннее и распространенное поражение желез желудка с исходом в атрофический гастрит. Изучение динамики гастрита при железодефицитной анемии показало возможность повышения кислотности желудочного содержимого в ходе лечения железодефицитной анемии [Кончаловский М. П., Дульцин М. С, 1936; Николаева П. М, 1961; Шерман С. И. и др., 1966]. Однако, по данным Е. С. Рысса, в тех случаях, когда у больных имелась атрофия слизистой оболочки и гистаминоупорная ахилия, лечение препа-ратами железа не приводило ни к улучшению гистологических показателей, ни к восстановлению секреции. Очевидно, изменения в слизистой оболочке желудка при дефиците железа связаны с нарушениями тканевого дыхания.

У детей при дефиците железа обнаруживаются признаки нарушения кишечного всасывания жиров, ксилозы, железа. Описываются кровопотери из желудочно-кишечного тракта, связанные с вскармливанием ко-ровьим молоком.

Как у взрослых людей, так и у подростков для дефицита железа независимо от уровня гемоглобина ха-рактерно извращение вкуса, которое принято называть pica chlorotica. Больные часто едят несъедобные ве-щества — мел, зубной порошок, уголь, глину, песок. Считается характерным также влечение к употреблению льда (погофагия). Часто больные едят сырыми продукты, которые принято есть только в вареном или жареном виде: сырые крупы, тесто, сырой фарш.

Характерно, что у больных железодефицитной анемией нередко бывают пристрастия к необычным за-пахам — керосина, мазута, бензина. Как самый приятный запах больные нередко отмечают запах ацетона, лака для ногтей, гуталина, нафталина, выхлопных газов машин, галош и даже запах мочи.

Причина этих извращений полностью неясна. Можно только говорить о четкой зависимости этих не-обычных пристрастий к дефициту железа, так как они полностью проходят на фоне приема препаратов железа и нередко рецидивируют после повторного обострения железодефицитной анемии.


 

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ


 

Наиболее характерным лабораторным признаком железодефицитной анемии является гипохромная анемия. Хотя она наблюдается не только при дефиците железа, но и при ряде состояний, при которых содержа-ние железа в организме повышено, железодефицитная анемия — самая частая форма гипохромной анемии.

Содержание гемоглобина при железодефицитной анемии может колебаться от 20—30 г/л (2—3 г%) до 110 г/л (11 г%) в зависимости от выраженности дефицита железа. Содержание эритроцитов может быть нор-мальным, а может быть сниженным до 1,5—210122.

Мерой степени гипохромии является цветовой показатель, или среднее содержание гемоглобина в эритроците. Цветовой показатель рассчитывают по формуле:


 

(А•0,3)/В

 

где А — содержание гемоглобина в граммах на 1 л; В — число эритроцитов, деленное на 1012. Напри-мер, при содержании гемоглобина 50 г/л (5 г%), а эритроцитов 31012/л цветовой показатель равен:

50,3/3=0,5.

В норме цветовой показатель колеблется от 0,85 до 1,05. В мировой литературе значительно более ши-роко используется другой показатель — среднее содержание гемоглобина в одном эритроците. Этот показатель определяется делением содержания гемоглобина в граммах на 1 л на число эритроцитов в 1 л. Например, при содержании гемоглобина 50 г/л (5 г%) и эритроцитов 31012 следует делить 50 (содержание гемоглобина в грам-мах на 1 л) на 31012. При этом мы получаем ответ в 10–12 г. Можно разделить 50 на 3. Тогда получим ответ в пи-кограммах —16,6 пг. В норме в одном эритроците содержится 27—35 пг гемоглобина. Для перевода цветового показателя в среднюю концентрацию гемоглобина (в пикограммах) цветовой показатель следует помножить на 33,3.

Для гипохромной анемии характерно снижение цветового показателя и соответственно снижение сред-ней концентрации гемоглобина.

Часто лаборатория дает неверное определение цветового показателя, что связано прежде всего с непра-вильным подсчетом эритроцитов. До настоящего времени во многих лабораториях для их подсчета исполь-зуется фотометрический метод. Уже давно было установлено [Воробьев А. И., 1959], что фотометрический ме-тод дает очень большую ошибку подсчета эритроцитов в случае их необычной величины и формы. Метод под-счета эритроцитов в фотоколориметре не должен применяться. Вторая причина ошибки — это использование старых методов для подсчета содержания гемоглобина. Большую ошибку при определении гемоглобина дает


 

image

  1. В связи с переходом на систему СИ содержание эритроцитов рассчитывается на литр, а не на микролитр, как это было раньше. Например, содержание эритроцитов 1 500 000—2 000 000 в 1 мкл по новой системе обознача-ется как 1,5—21012/л.

    гемометр Сали. Его не рекомендуется применять в практической работе. Непригодны для практического опре-деления гемоглобина методы, которыми содержание гемоглобина определяется в аммиачном или содовом рас-творе. Окраска такого раствора изменяется, оптическая плотность снижается и ошибка в определении гемогло-бина становится очень большой.

    Для определения гемоглобина, особенно у больных анемией, следует использовать цианметгемоглоби-новый метод, а для определения содержания эритроцитов — камерный метод подсчета или определение эри-троцитов на приборах, регистрирующих прохождение через пункт подсчета одного эритроцита (целлоскоп или подобный ему прибор).

    При неправильном определении содержания гемоглобина или эритроцитов врач получает из лаборато-рии неверный подсчет цветового показателя, и нередко у больных с выраженной железодефицитной анемией, по данным лаборатории, цветовой показатель оказывается ошибочно близким к 1,0. Однако при просмотре маз-ка крови определяются гипохромные эритроциты.

    Кроме гипохромии эритроцитов, для железодефицитной анемии характерна неодинаковая их величина со склонностью к микроцитозу. При дефиците железа выражен пойкилоцитоз, эритроциты бывают самой раз-личной формы (рис. 2, 3). На рис. 4 видно, что гипохромные эритроциты по сравнению с нормальными (рис. 5) действительно «худые», лишенные гемоглобина, занимающего значительный объем.

    При железодефицитной анемии уменьшено не только содержание гемоглобина, но и эритроцитов.


     


     

    image


     


     

    image


     

    Рис. 2. Морфология эритроцитов при железодефицитной анемии. Х900.

    а — Х700; б — Х900.


     

    image


     

    Рис. 3. Эритроциты здорового человека. Х900.


     


     

    image


     

    Рис. 4. Морфология эритроцитов при дефиците железа, обнаруживаемая в сканирующем электронном микроскопе. В центре видны дискоциты с широкой ямкой и крутыми невысокими краями. х3000 (по А. А. Можи-ной).


     


     

    image


     

    Рис. 5. Нормальные эритроциты, двояковогнутые дискоциты, имеющие правильную округлую или слег-ка овальную форму. Виден микроцит (7). х3000 (по А. А. Можиной).

    Это снижение количества эритроцитов может быть объяснено, с одной стороны, снижением при этой болезни пролиферации ядерных эритроидных элементов по сравнению с нормой [Шостка Г. Д., 1970; Канаев С. В., 1973; Осипова Л. А., 1978]; а с другой стороны, усилением неэффективного эритропоэза. В норме в костном мозге разрушается 5—10% эритрокариоцитов, не достигнув периода созревания. При железодефицитной ане-мии величина неэффективного эритропоэза значительно возрастает [Pollycove, 1964; Brunstrom et al., 1968]. Эти данные были получены по косвенным расчетам: было показано, что скорость появления радиоактивного железа в эритроцитах периферической крови при железодефицитной анемии меньше, чем в норме. Это было объяснено тем, что железо вначале захватывается одним эритрокариоцитом, затем он погибает в процессе дифференциа-ции, железо попадает в другой или в третий, который созревает до стадии зрелых эритроцитов. Кроме того, имеются данные о некотором укорочении продолжительности жизни эритроцитов при железодефицитной ане-мии. Тем не менее главным в генезе анемии является все же нарушение образования гемоглобина, поэтому цве-товой показатель при железодефицитной анемии остается низким.

    Содержание ретикулоцитов при железодефицитных анемиях может быть в пределах нормы (до 12‰), но иногда бывает несколько повышенным. Следует помнить, что уровень ретикулоцитов у этих больных может быть повышенным, если они получали препараты железа до исследования ретикулоцитов. Повышение уровня ретикулоцитов может говорить также о значительном кровотечении у больного.

    Содержание лейкоцитов при железодефицитной анемии имеет тенденцию к снижению чаще всего за счет умеренного снижения содержания нейтрофилов (Е. Н. Михайлова). Содержание тромбоцитов в боль-шинстве случаев железодефицитной анемии оказывается в пределах нормы или реже повышено, особенно при какой-либо кровопотере. Однако опубликовано несколько случаев умеренной тромбоцитопении —40— 70109/л (40000—70000 в 1 мкл) у больных железодефицитной анемией. После лечения препаратами железа количество тромбоцитов у этих больных стало нормальным [Sonnerborn, 1974; Sahud et al., 1974].

    В костном мозге при железодефицитной анемии существенных патологических признаков определить не удается. Количество клеток в 1 мкл костного мозга, как правило, нормальное. В гистологическом препарате соотношение между кроветворным костным мозгом и жиром не изменено. Иногда отмечается умеренная ги-перплазия. При цитологическом исследовании костного мозга в некоторых случаях обнаруживается умеренное преобладание красного ростка. Для железодефицитной анемии, так же как и для других форм гипохромной анемии, характерно нарушение гемоглобинизации эритрокариоцитов. Увеличено количество базофильных и полихроматофильных эритрокариоцитов за счет уменьшения количества оксифильных форм. Количество мега-кариоцитов — в пределах нормы или увеличено в случае выраженных кровотечений.

    Характерной особенностью костного мозга при железодефицитной анемии является снижение коли-чества сидеробластов — эритрокариоцитов, содержащих гранулы железа. В норме 20—40% эритрокариоцитов костного мозга содержат единичные гранулы. При железодефицитной анемии гранул практически выявить не удается. Исследование сидеробластов костного мозга помогает в трудных случаях диагностики, когда нет пол-ной уверенности в диагнозе.

    Среди биохимических методов диагностики железодефицитных анемий наиболее широко используется метод определения сывороточного железа.

    В 1927 г. Barkan предложил определять железо сыворотки роданитным методом. Это было большим прогрессом в тот период, так как в какой-то мере объективизировало диагноз. Однако вскоре после этого поя-вились новые органические реактивы, с помощью которых можно получить окрашенные комплексные соеди-нения с железом. Ортофенантролиновый метод, примененный для определения железа сыворотки Heilmeyer, Plotner в 1937 г., а затем Barkan, Walker в 1940 г., фактически полностью вытеснил старый роданитный метод. Действительно, комплексное соединение железа с роданитом быстро диссоциирует, оно очень непрочное. Ин-тенсивность окраски комплексного соединения железа с роданитом резко снижается через 15 мин, тогда как окраска ортофенантролинового комплекса сохраняется несколько дней. Роданитный метод фактически не дает возможности использовать современную фотометрическую аппаратуру, что резко снижает его точность. Окра-ска роданитного комплекса во многом зависит от примесей и прежде всего фосфата. Поэтому роданитные ме-тоды определения железа сыворотки в настоящее время нигде в мире не применяются.

    Вскоре после ортофенантролинового метода был предложен метод, в котором использовался a-ai-дипиридил, дающий с железом стойкий комплекс (Ramsey). Но окраска этого комплекса, так же как и комплек-са железа с ортофенантролином, слабая, поэтому разница окраски между нормой и патологией невелика. В свя-зи с этим ортофенантролиновый и -дипиридиловый методы определения железа дают большую ошибку.

    В 1951 г. был предложен очень чувствительный реактив на железо — батофенантролин —4,7-дифенил-1,10-фенантролин (Case). Этот реактив образует с железом комплекс, который дает окраску в 2 раза более ин-тенсивную, чем комплекс с ортофенантролином и -1-дипиридилом. К тому же эта окраска стойкая, практиче-ски не меняется в течение нескольких дней. Поэтому для определения железа сыворотки в настоящее время используются только батофенантролиновые методики. Предложен ряд методов с применением батофенантро-лина в качестве комплексообразователя [Peterson, 1953; Kok, Wild, 1960; Henry et а1., 1958].

    В нашей стране наиболее широко используется метод, предложенный Henry с соавт., а также его моди-фикация, на которой основано определение железа в наборах, которые выпускаются в ЧССР.

    Необходимо упомянуть о двух очень важных обстоятельствах. Во-первых, кровь следует брать в спе-циальную пробирку, пропаренную или тщательно вымытую дважды дистиллированной водой, причем вторая перегонка воды должна быть проведена через стеклянное оборудование. Это связано с тем, что обычная дис-тиллированная вода, которая перегоняется через металлический дистиллятор, содержит следы металла, кото-рый при подогревании в кислой среде может перейти в ионизированную форму и завысить результаты исследо-вания. Обычно процедурные сестры получают из биохимических лабораторий специальные пробирки, куда забирают кровь для исследования сывороточного железа. Во-вторых, больной, у которого исследуют содержа-ние железа сыворотки, не должен принимать препаратов железа по крайней мере 5 дней. Если он принимает препараты железа, содержание железа сыворотки за счет этого повышается и не отражает его запасов. Это одна из наиболее частых ошибок. Нам нередко приходится сталкиваться с тем, что диагноз железодефицитной ане-мии отвергается из-за нормального содержания железа сыворотки, определенного на фоне приема внутрь или инъекций препаратов железа.

    Нормальное содержание железа сыворотки —12.5—30,4 мкмоль/л (70—170 мкг%)3. В среднем, по на-шим данным, содержание железа сыворотки 22,1±1,3 мкмоль/л (123±7мкг%). Содержание железа сыворотки при выраженной железодефицитной анемии снижается до 1,8—5,4 мкмоль/л (10—30 мкг%). При нерезко вы-раженной железодефицитной анемии содержание железа сыворотки снижается до 7,2—10,8 мкмоль/л (40—60 мкг%).

    Кроме исследования сывороточного железа, для изучения запасов железа принято определять железос-вязывающую способность сыворотки. В норме примерно 1/3 трансферрина насыщена железом, а 2/3 его сво-бодны и могут присоединять значительное количество железа. Говоря о железосвязывающей способности сы-воротки, мы имеем в виду не абсолютное количество трансферрина, а количество железа, которое может связы-ваться с трансферрином. Количество железа, способное связаться 100 мл сыворотки, раньше измеряли в микро-граммах, в настоящее время количество железа, которое способен связать 1 л сыворотки, измеряют в микромо-лях.


     

    Существует несколько методов определения железосвязывающей способности сыворотки.

    Прибавление железа к сыворотке повышает интенсивность окраски за счет насыщения железотранс-ферринового комплекса, но лишь до известных пределов, пока весь имеющийся трансферрин не соединится с железом. Чем больше трансферрина, тем больше интенсивность окраски, тем больше оптическая плотность на спектрофотометре или фотоколориметре. На этом принципе основан метод, предложенный Rath, Finch (1949), Ventura (1952). Этот метод усовершенствован М. М. Щербой (1965). При помощи этого метода определяется не-насыщенная железосвязывающая способность сыворотки, т. е. выясняется, сколько железа (кроме того, которое уже связано с белком) может связаться еще. Метод чрезвычайно прост, однако страдает значительной неточно-стью. Разница между нормой и патологией невелика, мешает мутность сыворотки. Поэтому в настоящее время данную группу методов применяют редко. Значительно шире используют принципиально отличные методы.

    К исследуемой сыворотке прибавляют избыток железа, одна часть которого связывается с трансферри-ном, а другая — остается свободной. Каким-либо адсорбентом поглощают часть железа, не связавшуюся с бел-ком, а затем все неадсорбированное железо, т. е. связанное с белком, определяют аналитически, как при опре-делении железа сыворотки. Для адсорбции железа Ramsey использовал карбонат магния. Еще лучше адсорбиру-ется железо ионообменными смолами: в методе Генри и др. применяют ионообменную смолу амберлит IRA-401. Для связывания с белком используют железоаммонийную соль лимонной кислоты.


     

    В норме, по нашим данным, общая железосвязывающая способность сыворотки колеблется от 30,6 до

    84,6 мкмоль/л (от 70 до 470 мкг%). Среднее значение —70,4,4,1 мкмоль/л (391±23 мкг%).

    Вычитая количество железа сыворотки из общей железосвязывающей способности, мы узнаем ненасы-щенную или латентную железосвязывающую способность. В среднем, по нашим данным, латентная желе-зосвязывающая способность равна 50,2 ±4 мкмоль/л (279±22 мкг%). Есть еще один производный показатель — это коэффициент насыщения, т. е. процент, который составляет железо сыворотки от общей железо-связывающей способности сыворотки. В норме он колеблется от 16 до 54, составляя в среднем 31,2±1,7.

    Для железодефицитной анемии считается характерным увеличение общей железосвязывающей спо-собности сыворотки, значительное увеличение латентной железосвязывающей способности и резкое снижение процента насыщения трансферрина. Следует только отметить, что хотя в среднем в группе больных имеет ме-сто повышение общей железосвязывающей способности, у отдельных больных общая железосвязывающая спо-собность может оставаться нормальной. Считается, что определение общей железосвязывающей способности в какой-то мере дает возможность определить запасы железа в организме. Однако определение содержания сы-вороточного железа и железосвязывающая способность сыворотки не всегда отражают запасы железа в орга-низме. Так, например, при анемии, связанной с инфекцией и воспалением, снижается содержание железа сыво-ротки при нормальных запасах железа в организме.


     

    image

  2. Для перевода содержания железа из мкг% (А) в мкмоль/л (В) следует воспользоваться формулой: В (мкмоль/л)

    =А (мкг%) 0,18.

    Для оценки запасов железа может быть использован десфераловый тест. Десферал (десфероксамин) — комплексен, избирательно выводящий ион железа из организма. Это вещество — продукт метаболизма актино-мицетов Streptomyces pilosus — выпускает фирма «Ciba» (Швейцария). 100 весовых частей десферала способны связать 8,5 части трехвалентного железа.

    В настоящее время известно, что источником железа, входящего в комплекс с десфералом, не может быть ни гемоглобин, ни трансферрин. Имеется определенный параллелизм между содержанием железа в за-пасах в виде ферритина и гемосидерина и количеством железа, выделяемого с мочой после введения десферала. Десферал связывает железо ферритина легче, чем гемосидерина.

    В моче здоровых людей содержится от 0,04 до 0,3 мг железа (в пересчете на суточную мочу). Опре-деление железа в моче не отражает содержания железа в запасах. Для изучения запасов железа больному вводят 500 мг десферала, после чего определяют содержание железа в суточной моче. После введения десферала, по нашим данным [Аполлонова Л. А., Идельсон Л. И., 1970], в норме за сутки выводится 0,6—1,3 мг железа. У больных железодефицитной анемией после введения десферала содержание железа в моче значительно меньше, чем в норме. У некоторых больных оно снижается до 0,2 мг в сутки и менее.

    Следует помнить, что хотя имеется определенный параллелизм между содержанием железа в запасах, точного соответствия между содержанием железа в запасах и содержанием его в моче после введения десфера-ла быть не может. Lipschitz с соавт. изучили обмен железа между ферритином и десфералом. Ферритин, мечен-ный 59Fe, вводили крысам. Он быстро поглощался печенью. Через несколько дней меченое железо оказывалось в составе гемоглобина. У животных, получавших десферал, радиоактивное железо выделялось с мочой, однако включение его в клетки костного мозга не менялось. В случае же активации эритропоэза у животных кровопус-канием при введении десферала значительно уменьшалось включение 59Fe в гемоглобин. Известно [Hallberg, Hedenberg, 1965; Belcezzak, 1966], что десферал не вступает в комплекс с железом, связанным с трансферрином. По данным Lipschitz с соавт., у животных с посттрансфузионной полицитемией и гемосидерозом выведение железа с мочой после введения десферала уменьшается. Можно предположить, что десферал не комплексиру-ется с железом запасов в случае угнетения эритропоэза полицитемией, следовательно, скорее всего десферал комплексируется не с железом, входящим в состав ферритина, а захватывает железо в момент перехода его из запасов в трансферриновую форму. Вероятно, имеется промежуточная лабильная форма железа между ферри-тином и трансферрином, состав которой пока неизвестен. При введении животным термически поврежденных эритроцитов с меченным 59Fe гемоглобином последующее введение десферала приводит к выведению с мочой значительного количества 59Fe. Вероятно, это железо мобилизуется из фракции, образующейся при распаде ге-моглобина, перед тем как железо комплексируется с трансферрином.

    Следовательно, используя десфераловый тест, следует помнить, что выделение железа с мочой отража-ет не только характеристику запасов железа в организме, но и степень активности эритропоэза и степень распа-да эритроцитов.

    В настоящее время для оценки запасов железа в организме используют метод определения ферритина сыворотки. Хотя ферритин — это белок, содержащийся в тканях, давно уже было установлено, что он появля-ется в сыворотке при некрозе печени [Reissrnann, Dietrich, 1956], однако в тот период использовались недоста-точно чувствительные методы определения ферритина. В последние годы были разработаны очень чувстви-тельные методы определения ферритина сыворотки и установлено, что у всех здоровых людей в сыворотке имеется определенное количество ферритина. Для определения сывороточного ферритина используют радио-иммунологические методы исследования. При этом в одних методах используют меченые антитела к феррити-ну [Addison et al., 1972], а в других — меченый ферритин [Marcus, Linberg, 1975]. В норме, по данным Jacobs, содержание ферритина чаще всего колеблется в пределах 12—300 мкг/л. У здоровых женщин, по данным Cook с соавт., содержание ферритина в среднем составляет около 34 мкг/л, а у мужчин — около 94 мкг/л. А. А. Зам-чий с соавт. (1979), исследовав 50 здоровых лиц, представил следующие нормы: у мужчин —106±21,5 мкг/л и у женщин —65±18,6 мкг/л.

    По данным Siimes с соавт., при железодефицитной анемии содержание ферритина сыворотки колеблет-ся от 1,5 до 9 мкг/л.

    Метод определения ферритина сыворотки в настоящее время считается одним из лучших методов оп-ределения запасов железа в организме. Он пока не нашел широкого применения из-за отсутствия в широкой ме-дицинской сети необходимых реактивов и оборудования. Содержание ферритина сыворотки не всегда отражает запасы железа. Оно зависит также от скорости освобождения ферритина из тканей и скорости освобождения ферритина из плазмы.

    При железодефицитных анемиях повышено содержание протопорфирина эритроцитов. Это повышение связано прежде всего с тем, что при низком уровне железа протопорфирину не с чем связываться и он накапли-вается в эритроцитах. Кроме того, при железодефицитной анемии несколько увеличен синтез протопорфирина [Идельсон Л. И., 1968; Lichtman, Feldman. 1963].

    В норме содержание протопорфирина эритроцитов колеблется от 18 до 89 мкмоль/л (10—50 мкг%). При железодефицитной анемии, по нашим данным, содержание протопорфирина в среднем составляло 191±18 мкмоль/л (106±10 мкг%). У большинства больных содержание протопорфирина повышено, но у 20% больных

    было в пределах нормы. Кроме того, этот тест не строго специфичен. Содержание протопорфирина повышено при свинцовом отравлении в связи с нарушением активности фермента гемсинтетазы, связывающего железо с протопорфирином. Повышено содержание протопорфирина при различных формах гемолитических анемий в связи с тем, что в ретикулоцитах идет повышенный синтез порфиринов. Резко повышено содержание прото-порфирина при наследственном заболевании — эритропоэтической протопорфирии [Идельсон Л. И., 1968].


     

    ИЗУЧЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ И КИНЕТИКИ ЖЕЛЕЗА С ПОМОЩЬЮ РАДИОАКТИВНОГО ЖЕЛЕЗА


     

    Наиболее простой метод изучения всасывания железа — это исследование радиоактивности кала после приема внутрь радиоактивного железа.

    Больной принимает внутрь определенную дозу соли железа, а затем собирает кал в течение нескольких суток до тех пор, пока в кале удается определить радиоактивность. О всасывании железа судят по разнице меж-ду принятым и выявленным в кале количеством железа. Этот метод прост, не требует специальной аппаратуры, однако он не очень точен, так как небольшая ошибка в сборе кала или его перемешивании может привести к серьезной ошибке при расчете всосавшегося железа.

    В настоящее время для определения всасывания железа используется определение радиоактивности всего тела после приема внутрь радиоактивного железа. Метод заключается в том, что обследуемый принимает внутрь радиоактивное железо, а затем располагается в специальной счетной камере, в которой подсчитывают всю радиоактивность. Радиоактивность обследуемого измеряют в течение 5—10 дней после введения изотопа. Радиоактивность его в первые часы после приема изотопа принимают за 100%. К 8—10-му дню падение радио-активности за счет выделения железа с калом прекращается, и в дальнейшем она держится на постоянном уров-не, который соответствует проценту всасывания [Van Hock, 1961]. Этот метод был использован в работе М. М. Щербой (1971), М. И. Гурвичем (1977). По данным М. М. Щербы, у здоровых мужчин всасывалось 8,9±1,8% двухвалентной соли железа, у здоровых женщин —10,2±3,9%.

    Имеются многочисленные данные о повышении всасывания железа у взрослых людей при железоде-фицитной анемии. По данным М. М. Щербы, всасывание солевого железа, смешанного с пищей, при желе-зодефицитной анемии значительно более интенсивно, чем в норме, — до 15,8%. Значительное увеличение вса-сывания неорганического железа (в 3—5 раз) у лиц с различными формами железодефицитной анемией выяви-ла Т. Л. Рудакова (1970). Интересные данные получены при сравнении всасывания гемоглобинового железа и железа, запеченного в хлеб. Так, по данным М. И. Гурвича (1977), в норме всасывается у мужчин 13,6 ±1,1%, у женщин 14,9±1,6% гемоглоби-нового железа; у больных железодефицитной анемией всасывание значительно повышено — до 25,6 ±1%. Всасывание железа из хлеба в норме составляло 4,9 ±0,6%, тогда как при железоде-фицитной анемии оно повышалось до 16,2 ±2,5%. По данным Heinrich (1968, 1971), В. Н. Петрова (1975), вса-сывание радиоактивного железа увеличивается и при скрытом дефиците железа.

    Всасывание железа значительно снижается при тяжелых энтеритах, при глютеновой энтеропатии, пос-ле обширной резекции тонкой кишки [Callender, 1975].

    Кинетику железа в настоящее время для практических целей исследуют в основном для оценки распре-деления железа в организме. Освобождение железа из плазмы (клиренс) определяется после внутривенного введения радиоактивного железа, предварительно смешанного с плазмой. В норме через 90 мин радиоактив-ность плазмы снижается в среднем вдвое. Для измерения обмена железа плазмы необходимо, кроме клиренса железа из плазмы, знать содержание железа сыворотки и соотношение между плазмой и эритроцитами.

    В норме обмен железа плазмы равен 0,7—6,8 мг/100 мл крови. Обмен железа плазмы зависит от скоро-сти включения железа в эритроциты и его утилизации другими органами. Приблизительно можно рассчитать, какая часть железа поступает не в костный мозг, а в другие органы. Это можно проследить, подсчитывая ра-диоактивность над костным мозгом, печенью, селезенкой и зная радиоактивность крови. Через 10—14 дней по-сле введения радиоактивного железа можно рассчитать радиоактивность эритроцитов, что является показателем эффективного эритропоэза. Сравнив обмен железа плазмы и учитывая степень включения железа в другие орга-ны, можно приблизительно составить представление о величине неэффективного эритропоэза.

    При железодефицитной анемии клиренс железа плазмы увеличивается. И. М. Менделеев (1967) отме-тил, что при всех видах железодефицитных анемий независимо от их генеза наблюдается быстрая утилизация железа и расширение плацдарма костномозгового эритропоэза. По данным Ricketts с соавт. (1976), период вы-ведения половины введенного железа в норме в среднем равен 86 мин, при железодефицитной анемии —26 мин. Процент включения радиоактивного железа в эритроциты при железодефицитной анемии не отличается от нормы (83% у здоровых лиц и 85% при дефиците железа). По данным тех же авторов [Cavill et al., 1977], при железодефицитной анемии неэффективный эритропоэз по сравнению с нормой выше в 1,5 раза. Исследование распада эритроцитов при помощи радиоактивного железа выявило небольшое укорочение жизни эритроцитов при железодефицитной анемии. У 1/3 больных железодефицитной анемией наблюдалось некоторое усиление эритрофагоцитарной функции селезенки [Менделеев И. М., 1967].


     

    Глава 3 ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ


     

    ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С ОБИЛЬНЫМИ И ДЛИТЕЛЬНЫМИ МЕНСТРУАЦИЯМИ


     

    Из всех форм железодефицитных анемий эта форма наиболее частая. Среди факторов, которым прида-ется наибольшее значение в патогенезе железодефицитных анемий у женщин, в первую очередь следует на-звать обильные и длительные менструации в течение многих лет жизни, во вторую очередь — многократные беременности. Гинекологи считают обильными маточные кровопотери, превышающие за одну менструацию 90—100 мл. Когда кровопотеря меньше этой величины, гинекологи обычно рассматривают ее как нормальную и считают, что она не может быть причиной дефицита железа. Нередко гинекологи исследуют содержание ге-моглобина до и после менструации и пытаются оценить интенсивность кровопотери. Они забывают, что речь идет не о потере большого количества крови женщиной во время данной менструации, а о потере женщиной во время данной менструации определенного количества железа, превышающего возможность всасывания его за межменструальный период. Даже если женщина «не добрала» 10 мг железа за одну менструацию, эта величина вырастает в 120—130 мг за год и в 2,4—2,6 г за 20 лет, т. е. запасы железа за такой срок полностью расходу-ются. Не должно удивлять врача то, что иногда железодефицитная анемия у женщин развивается сразу. Ясно, что раньше был латентный дефицит железа, перенесенная на этом фоне инфекция могла привести к мобилиза-ции железа и быстрому развитию железодефицитной анемии. Хотя снижение гемоглобина выявилось недавно, признаки скрытого дефицита железа у таких женщин чаще всего анамнестически удается установить задолго до развития малокровия: выпадение волос, ломкость ногтей, извращение вкуса, а иногда в случайных анализах небольшое снижение уровня гемоглобина. Следует помнить, что нередко малокровие выявляется скачком — истощились запасы железа и не хватило их для того, чтобы покрыть расходы после очередной менструации.

    Наиболее характерно развитие хронической постгеморрагической железодефицитной анемии у жен-щин старше 40 лет, так как к этому времени с юности обычно накапливается дефицит железа. Именно в этой группе чаще всего наблюдаются ошибки в диагнозе. Больная обращается к терапевту, который обнаруживает у нее бледность кожных покровов, иногда одышку, исследует у больной кровь и выявляет гипохромную анемию. Содержание железа сыворотки оказывается сниженным. Больной рентгенологически исследуют желудок и ки-шечник, патологии не выявляют, направляют больную к гинекологу, который, убедившись, что никакой пато-логии со стороны матки и яичников у больной нет и что содержание гемоглобина после менструации не снижа-ется, авторитетно пишет, что анемия не имеет отношения к гинекологической патологии. Больная вновь попа-дает к терапевту, который исследует желудочную секрецию и обнаруживает, что она резко снижена. Принимая следствие за причину, терапевт оформляет диагноз: ахилический гастрит, железодефицитная анемия. Если ки-слотность оказывается нормальной, то больным ставят ошибочный диагноз: эссенциальная железодефицитная анемия. На самом же деле при этих диагнозах не учитывается, что в течение многих лет женщина теряла за ме-сяц 90 мг железа (30 мг с калом и мочой и 60 мг во время менструальных кровотечений), а всасывание состав-ляло лишь 60 мг; ежемесячно это лишало женщину 30 мг железа и в конце концов привело к выраженному де-фициту железа и развитию малокровия.

    В случае более выраженной кровопотери, в случае многократных родов, при частых донорских крово-сдачах, а также при неправильном питании, например при неупотреблении в пищу мяса, хроническая постге-моррагическая анемия проявляется значительно раньше — в возрасте 25—35 лет.

    При обильных и длительных менструациях у женщин, страдающих железодефицитной анемией, не следует пренебрегать тщательным исследованием желудочно-кишечного тракта (исследование кала на скрытую кровь, рентгеноскопия желудка или фиброгастродуоденоскопия, ирригоскопия), так как у женщины может быть не один, а два источника большой кровопотери, и на фоне старого дефицита железа, обусловленного обильными и длительными менструациями, появляется новый — связанный с опухолью желудочно-кишечного тракта, язвой двенадцатиперстной кишки, длительным приемом ацетилсалициловой кислоты.

    Клиническая картина хронической постгеморрагической железодефицитной анемии описана выше. Не-редко женщины настолько адаптированы к своей анемии, что не замечают снижения гемоглобина до очень низ-ких цифр.

    Недавно в нашу клинику была направлена женщина 48 лет, обратившаяся в поликлинику в связи с не-большой слабостью. При исследовании крови содержание гемоглобина оказалось 30 г/л (3 г%). Больная в этот день была на работе и пошла в поликлинику лишь по совету окружающих, так как обращала на себя внимание выраженной бледностью. При исследовании желудочно-кишечного тракта патологии не выявилось. Кровопотеря из желудочно-кишечного тракта (с радиоактивным хромом) не установлена. У больной в течение последних 7 лет менструации проходили по 8—9 дней, 4 из них были очень обильными, когда приходилось менять прокладки не менее 8 раз в сутки. До этого менструации продолжались по 4—5 дней, были обильными. Содержание гемо-глобина до и после менструации не менялось. Больная, несмотря на выраженное малокровие, спокойно ходила по клинике, поднималась на 2—3-й этаж, хотя при этом появлялась одышка.


     

    Следует отметить еще один аспект диагностической проблемы: обнаружив у женщины хроническую постгеморрагическую железодефицитную анемию, связанную с обильными и длительными менструациями, врач должен по возможности разобраться в причинах повышенной кровоточивости.

    Ribo (1973), проанализировав причины обильных и длительных менструаций, приведших к развитию малокровия, четко показал роль наследственных факторов.

    Так, количество теряемой крови у женщин — однояйцевых близнецов — было близким, тогда как у раз-нояйцевых существенно отличалось. У рожавших женщин чаще всего количество теряемой крови больше, чем у женщин, не имеющих детей. Более того, чем больше детей имела женщина, тем большей была интенсивность кровопотери во время менструации. Этот факт Ribo установил, проанализировав данные, касающиеся женщин — однояйцевых близнецов. Cole с соавт. отметили, что меноррагии у полных и высоких женщин бывают чаще, чем у низкорослых и худых.

    Изучение причин меноррагии показало, что лишь у 60% женщин имеются органические причины маточ-ных кровотечений — полипы, эндометрит, эндометриоз, открывающийся в полость матки. Вероятно, определен-ную долю женщин с меноррагиями составляют больные с нарушением функции яичников. Однако значительная часть больных с меноррагиями — это больные с какими-либо нарушениями гемостаза.

    Во всех случаях обильных менструаций необходимо тщательно исследовать женщину. Прежде всего следует проверить, нет ли других признаков кровоточивости, имеется ли склонность к образованию «синяков», имеются ли петехиальные высыпания на коже, бывают ли носовые кровотечения, не было ли кровотечений во время операций, родов.

    Так, у многих больных тромбоцитопенической пурпурой ошибочно диагностируют дисфункциональ-ные маточные кровотечения. У женщин с меноррагиями врачи не всегда проверяют количество тромбоцитов. Однако все же в большинстве случаев содержание тромбоцитов у больных проверяют и диагноз ставят свое-временно. Значительно хуже знают врачи о других геморрагических диатезах, которые сопровождаются обиль-ными и длительными менструациями.

    Меноррагии характерны для болезни Виллебранда, при которой может сочетаться микроциркулятор-ный и гематомный тип кровоточивости. Подумать о болезни Виллебранда должен практический врач прежде всего тогда, когда определяется значительное удлинение времени кровотечения, хотя это и не является строго обязательным признаком болезни.

    Меноррагии наблюдаются при различных формах наследственных тромбоцитопатий. По данным 3. С. Баркагана (1980), среди больных, длительно наблюдавшихся по поводу дисфункциональных маточных крово-течений, у 12% с ювенильной формой страдания и более чем у 6% в детородном возрасте были выявлены на-следственные тромбоцитопатий. При этих заболеваниях нередко нарушается один или несколько видов агрега-ции тромбоцитов, адгезия тромбоцитов, нарушается освобождение из тромбоцитов АДФ и других факторов. Этот вопрос подробно освещен в монографии 3. С. Баркагана «Геморрагические заболевания и синдромы».

    Меноррагии характерны для наследственных дефицитов VII, X, V и II факторов свертывания. При всех этих формах геморрагического диатеза при легком течении меноррагии могут быть единственным проявлением болезни. Характерным признаком заболевания для этой группы болезней является резкое удлинение протром-бинового времени при отсутствии признаков поражения печени и без приема антикоагулянтов непрямого дей-ствия.


     

    В клинику была направлена больная В., 28 лет, с подозрением на апластическую анемию. Основанием для этого подозрения явились выраженная анемия, умеренная лейкопения, а также маточные кровотечения и

    «синяки». В направлении в нашу больницу был приведен анализ крови. Цветовой показатель 1,0. Однако при исследовании в клинике оказалось, что у больной содержание гемоглобина 56 г/л (5,6 г%), а эритроцитов — 2,81012/л; цветовой показатель 0,6. Причина ошибки — содержание эритроцитов определялось на фотоколори-метре. Содержание лейкоцитов 3,61012/л, п. 4%, с. 56%, лимф. 29%, м. 8%, э. 3%. Небольшая лейкопения бы-ла связана с дефицитом железа. При исследовании в клинике оказалось, что содержание сывороточного железа у больной резко снижено. Анемия носила явно постгеморрагический характер и была связана с обильными и очень длительными менструациями. Свертываемость и время кровотечения нормальное. Содержание тромбоци-тов и их агрегация под воздействием АДФ, коллагена, ристоцетина — в пределах нормы. Протромбиновый ин-декс —24%. Признаков гепатита у больной нет. У брата частые носовые кровотечения, Протромбиновый индекс 32%. Более детальное исследование выявило у больной наследственный дефект — снижение количества VII

    фактора свертывания, участвующего во внешнем механизме свертывания крови и сопровождающегося снижени-ем протромбинового индекса.


     

    Таким образом, у женщин наиболее частая причина железодефицитных анемий — это обильные и дли-тельные менструации. При этом дефицит железа накапливается постепенно и лишь с годами выявляется мало-кровие.


     

    ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С КРОВОПОТЕРЕЙ ИЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА


     

    Кровопотери из желудочно-кишечного тракта — основная причина железодефицитной анемии у муж-чин и неменструирующих женщин, однако нередко такая кровопотеря наблюдается и у молодых женщин.

    Очень редко у больных хронической постгеморрагической анемией выявляется мелена. Мелена обна-руживается лишь тогда, когда больной за сутки теряет не менее 100—120 мл крови. При такой суточной кро-вопотере чаще всего развивается острая постгеморрагическая анемия. Подозревая кровопотерю из желудочно-кишечного тракта, врачи чаще всего ориентируются на пробы Вебера и Грегерсена, выявляющие скрытую кро-вопотерю с калом. Однако возможность этих методов ограничена. Для того чтобы была положительной проба Вебера, в кале должно быть не менее 30 мл крови, а более чувствительная проба Грегерсена, во-первых, неред-ко дает неспецифическую реакцию за счет гема, содержащегося в мясе, а во-вторых, выявляет кровопотерю лишь при количестве крови в кале, превышающем 15—20 мл. Однако ежедневная даже минимальная потеря крови (5—10 мл за сутки) приводит к месячной потере крови 200—250 мл, что соответствует 100—125 мг же-леза. Такая потеря за 1—1,5 года приводит к развитию железодефицитной анемии. У женщин такая небольшая кровопотеря из желудочно-кишечного тракта может привести к развитию железодефицитной анемии значи-тельно быстрее, чем у мужчин.

    В тех случаях, когда кровопотеря значительная и превышает 30—40 мл за сутки, железодефицитная анемия у мужчин может развиться за 3—4 мес.

    Наиболее надежно определить степень кровопотери из желудочно-кишечного тракта можно при помо-щи метки крови по радиоактивному хрому [Цфасман А. 3., 1964]. Эритроциты больного метят in vitro радиоак-тивным хромом, затем отмывают от избытка хрома, который не проник в эритроцит и не связался с гемоглоби-ном. Меченые эритроциты вводят больному. После этого в течение нескольких суток собирают кал и подсчи-тывают в нем радиоактивность. Радиоактивный хром, освобожденный от гемоглобина, при распаде эритроци-тов выделяется с мочой, а не с калом. Радиоактивный хром практически выделяется с калом лишь в составе эритроцитов, поэтому по радиоактивности кала можно судить о кровопотере из желудочно-кишечного тракта. В норме с калом выделяется количество хрома, адекватное потере крови, — не более 2,5 мл. Выделение боль-шего количества хрома говорит о наличии кровопотери и требует самого тщательного исследования желудоч-но-кишечного тракта. Следует отметить, что при опухолевых заболеваниях желудочно-кишечного тракта кро-вопотеря определяется почти постоянно, во всех порциях исследованного кала, тогда как при кровотечениях, связанных с другими причинами, кровопотеря в отдельных порциях кала определяется, а в других может отсут-ствовать [Цфасман А. 3., 1964]. Отсутствие кровопотери при исследовании с применением радиоактивного хрома еще не говорит о том, что железодефицитная анемия не связана с кровопотерей из желудочно-кишечного тракта, так как исследование кровопотери обычно проводится всего в течение 5 дней, а в эти дни кровь в кале может отсутствовать, тогда как в другой период может обнаруживаться. Когда мы подозреваем такую возмож-ность, больной собирает кал в течение большего срока —10—12 дней подряд или 5 дней вначале, затем 5—7 дней после 5-дневного перерыва.

    В нашей клинике Ю. А. Абашкин за 6 лет исследовал ИЗО больных, поступивших в клинику с железо-дефицитной анемией. Из них у 354 больных выявлена кровопотеря из желудочно-кишечного тракта (31,3%). Частой причиной кровопотери являются опухоли в различных отделах желудочно-кишечного тракта, язвы же-лудка и двенадцатиперстной кишки, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, дивертикулы различных отде-лов кишечника.


     

    Опухоли желудка и кишечника


     

    Большинство больных с опухолями желудочно-кишечного тракта госпитализируются в клинику с ди-агнозом: железодефицитная анемия неясного генеза. Чаще всего больные жалуются лишь на слабость. У значи-

    тельной части больных в анамнезе — четкий терапевтический эффект от заместительной терапии железом. Этот факт ни в коем случае не является основанием для исключения опухоли желудка или кишечника.

    Иногда опухоли желудка и кишечника выявляются при рентгенологическом исследовании желудочно-кишечного тракта. Иногда для этого требуется фиброгастродуоденоскопия. Она желательна и при рентгено-логической находке опухоли для биопсии из ткани опухоли. Кровопотеря из опухолей желудка иногда до-стигает 30—40 мл в сутки, хотя может быть значительно меньшей (3—8 мл). Во всех случаях неясных железо-дефицитных анемий показана ирригоскопия. Нередко удается обнаружить опухоли толстой кишки при помощи ирригоскопии, хотя при досмотре кишечника после рентгеноскопии желудка, проведенной непосредственно перед ирригоскопией, опухоли выявить не удавалось. У определенного числа больных не удается выявить опу-холи кишечника даже при ирригоскопии.


     

    В клинику поступил больной Т., 52 лет, с железодефицитной анемией неясного генеза. Малокровие с низким цветовым показателем выявлено у больного за 4 мес до поступления. При рентгеноскопии желудка и осмотре кишечника патологии не обнаружено, и больному амбулаторно назначены препараты железа. Был полу-чен удовлетворительный результат: содержание гемоглобина повысилось с 70 до 110 г/л (с 7 до 11 г%). Без дальнейшего исследования больной выписан на работу, однако через 3 мес вновь развилась анемия. Больной направлен в нашу клинику. Содержание гемоглобина 60 г/л (6 г%), эритроцитов 2,751012. Цветовой показатель 0,65. Ретикулоцитов 2,6%, лейкоцитов 8,6•10э/л, СОЭ 24 мм/ч. Жалобы на общую слабость, недомогание, голо-вокружение. Болей в животе» не бывает, функция кишечника нормальная. Содержание железа сыворотки 6 ммоль/л (34 мкг%). Реакция Beбера на скрытую кровь отрицательная, реакция Грегерсена слабоположительная в двух порциях из четырех. При исследовании кровопотери из желудочно-кишечного тракта при помощи 51Сг вы-явлено, что больной теряет за сутки 10—24 мл крови. При рентгенологическом исследовании желудка, при ирри-госкопии, фиброгастродуоденоскопии патологии не обнаружено. Больному произведена колоноскопия (В. П. Шерстнев) и обнаружена небольшая опухоль восходящего отдела толстой кишки. Гистологически — аденокарци-нома. Опухоль удалена. Метастазов не оказалось. В настоящее время больной практически здоров.


     

    К сожалению, нередко отсутствие рентгенологических находок успокаивает врача, и опухоли на ран-них этапах просматриваются. Врач должен помнить, что у мужчин и у неменструирующих женщин самая частая причина железодефицитной анемии — это кровопотеря из желудочно-кишечного тракта и что боль-ные с опухолями составляют значительную часть больных с малокровием. Следует помнить также, что крово-течения из желудочно-кишечного тракта могут быть и у женщин с полименореей.


     

    В клинику поступила больная М., 42 лет, врач, которая страдала меноррагиями с юности. У больной не-однократно снижался уровень гемоглобина до 85—90 г/л (8,5—9 г%) с низким цветовым показателем. За по-следнее время перед поступлением в клинику состояние вновь ухудшилось. Амбулаторно были назначены пре-параты железа, эффективные в прошлом. Содержание гемоглобина при первом посещении поликлиники 72 г/л (7,2 г%), цветовой показатель 0,65. На фоне лечения препаратами железа достигнут хороший результат. Содер-жание гемоглобина ко времени поступления в клинику повысилось до 113 г/л (11,3 г%). Казалось, что больную можно сразу выписать, так как чувствует она себя вполне удовлетворительно и в прошлом подобные случаи бы-вали многократно. С большим трудом удалось уговорить больную провести исследование кровопотери при по-мощи радиоактивного хрома, тем более что реакция Грегерсена была отрицательной. Установлено, что больная теряет за сутки с калом до 15 мл крови. При ирригоскопии выявлена опухоль в поперечной ободочной кишке, которая была удалена.


     

    Иногда наличие геморроя, даже незначительно кровоточащего, направляет диагностическую мысль врача по неправильному пути. Неоднократно приходилось видеть, как врач просматривает опухолевый процесс в желудочно-кишечном тракте при наличии у больного в прошлом резекции 2/3 желудка. Считают, что если у такого больного развилась железодефицитная анемия, то она должна быть обусловлена нарушением всасыва-ния железа в связи с отсутствием у больного желудка.


     

    В клинику поступил больной С., 68 лет, перенесший 33 года назад резекцию 2/3 желудка по поводу яз-вы области привратника. Содержание гемоглобина у больного снизилось до 88 г/л (8,8 г%) с низким цветовым показателем. Самочувствие вполне удовлетворительное. При рентгенологическом исследовании желудка и ки-шечника патологических изменений, кроме следов перенесенной в прошлом операции, не выявлено. Проведено исследование кровопотери по 51Сг. Выявлено, что больной теряет за сутки до 20 мл крови. При колоноскопии обнаружена опухоль в поперечной ободочной кишке; гистологически — аденокарцинома.


     

    Таким образом, для своевременного выявления опухолевых заболеваний желудочно-кишечного тракта необходимо у всех больных железодефицитными анемиями проводить рентгенологическое исследование же-лудка и кишечника; в случае недостаточной эффективности терапии препаратами железа необходимо ис-следование кровопотери по 51Сг, а затем эндоскопическое исследование желудка, двенадцатиперстной кишки и колоноскопия.

    Доброкачественные опухоли желудка и кишечника нередко являются причиной хронической постге-моррагической железодефицитной анемии. Иногда неясная железодефицитная анемия вызывается кровотече-нием из лейомиомы, располагающейся в области двенадцатиперстной или тощей кишки, из полипов.

    Кровотечения бывают из ангиом желудочно-кишечного тракта, иногда множественных, иногда соче-тающихся с ангиомами кожи.


     

    Больной Ц., 15 лет, поступил в клинику с железодефицитной анемией неясной этиологии. Малокровием страдает с 5 лет. Периодически гемоглобин снижается до 50—60 г/л (5—6 г%) с низким цветовым показателем. Неоднократно лечился гемотрансфузиями и препаратами железа с определенным эффектом. Однако вскоре ге-моглобин вновь снижался до 50 г/л (5 г%). Реакция кала на скрытую кровь была неоднократно положительной, однако тщательное рентгенологическое исследование желудка и кишечника не выявляло источника кровотече-ния. Больной поступил в клинику с выраженным малокровием — содержание гемоглобина 46 г/л (4,6 г%), эрит-роцитов 2,551012, цветовой показатель 0,55, тромбоцитов 850109/л. Содержание железа сыворотки —3,6 ммоль/л (20 мкг%). Реакция на скрытую кровь как Вебера, так и Грегерсена положительная. При исследовании по 51Сг выявлена значительная кровопотеря (от 10 до 55 мл). При рентгенологическом исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, при ирригоскопии патологии не выявлено. На руке у мальчика в области правого предплечья обнаружены 2 большие ангиомы. Такие же ангиомы с изъязвлением выявлены в желудке и тонкой кишке. Произведена операция.

    К доброкачественным опухолям желудка и кишечника относятся гломусные опухоли, которые могут обусловить кровотечение не только за счет наружных кровопотерь, но и за счет кровопотерь внутрь самой опу-холи.


     

    Неопухолевые заболевания


     

    Иногда при эрозивном гастрите бывает большая кровопотеря, которая приводит к выраженной желе-зодефицитной анемии, не поддающейся лечению препаратами железа.


     

    Под нашим наблюдением находилась больная 49 лет, врач, которая в течение многих лет страдала же-лезодефицитной анемией, не поддающейся лечению. При исследовании было установлено, что больная теряет значительное количество крови — до 30 мл в сутки. При тщательном исследовании желудка и кишечника при-знаков опухоли не обнаружено. При гастроскопическом исследовании выявлена картина тяжелого эрозивного гастрита. Железодефицитная анемия ликвидировалась лишь после резекции желудка и последующего лечения препаратами железа.


     

    Эрозивные изменения в желудке, иногда в нижнем отделе пищевода, могут выявляться при грыже пи-щеводного отверстия диафрагмы. Эти грыжи могут иногда протекать без болей и диспепсических рас-стройств и проявляться лишь признаками железодефицитной анемии. В других случаях больные жалуются на чувство переполнения за грудиной после еды, жжение в области сердца, напоминающее боли при стенокардии, отрыжку кислым, иногда рвоту. При ущемлении грыжи боль может стать очень резкой, нестерпимой. По дан-ным Г. В. Дибижевой (1976), постгеморрагические анемии при грыжах пищеводного отверстия диафрагмы вы-является у 27,5% больных. У отдельных больных выделяется с калом 50—80 мл крови. По нашим данным, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы — одна из частых причин железодефицитной анемии, особенно у лиц пожилого возраста. Следует только отметить, что выявление грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и кровопотери из желудочно-кишечного тракта не снимает с врача обязанности тщательно исследовать у больно-го другие отделы желудка и кишечника. Мы наблюдали 3 больных, у которых кровопотеря из желудочно-кишечного тракта первоначально объяснялась обнаруженной у них грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, однако в дальнейшем был выявлен рак толстой кишки.

    Источником кровотечения из желудочно-кишечного тракта может быть гиперплазия слизистой обо-лочки кишки, связанная с нарушением функции анастомоза после перенесенной резекции части кишки.


     

    Совместно с А. 3. Цфасманом и Г. В. Дибижевой мы описывали в 1963 г. больную 16 лет, направленную к нам в клинику с диагнозом: ювенильный хлороз. У девушки в течение 4 лет определялась выраженная гипо-хромная анемия. В возрасте 6 лет она перенесла операцию по поводу кишечной непроходимости. Была произве-дена резекция 40 см тонкой кишки с наложением анастомоза бок в бок. С того времени болей в животе не было. При поступлении в клинику — содержание гемоглобина 56 г/л (5,6 г%), цветовой показатель 0,65, ретикулоци-тов 6,5%, тромбоцитов 800109/л. Содержание железа сыворотки снижено. Больная лечилась препаратами же-леза с неполным и кратковременным эффектом. Учитывая этот факт, а также наличие ретикулоцитоза и ги-пертромбоцитоза, было заподозрено кровотечение из желудочно-кишечного тракта. При исследовании с 51Сг было установлено, что больная теряет за сутки до 50 мл крови. При рентгенологическом исследовании желудка, ирригоскопии, осмотре толстой кишки на следующий день после рентгенологического исследования желудка патологии выявить не удалось. Однако при исследовании пассажа бария выявлена задержка бария в одном из

    участков тонкой кишки на 5-м часе. Больная была оперирована. Удален конгломерат. Выше места анастомоза обнаружена расширенная тонкая кишка. Наложен анастомоз конец в конец. При гистологическом исследовании обнаружена гиперплазия с полипообразными изменениями слизистой оболочки выше анастомоза. После опера-ции кровотечения из желудочно-кишечного тракта прекратились. Содержание гемоглобина после лечения пре-паратами железа полностью нормализовалось. Таким образом, у больной имелось нарушение функции анастомо-за с гиперплазией слизистой оболочки и кровотечением.


     

    Дивертикул Меккеля — врожденная аномалия, связанная с дефектом обратного развития желточного протока.


     

    На первых неделях эмбрионального развития образуется желточный мешок, выполняющий трофическую и кроветворную функцию. По мере развития зародыш отделяется от желтка туловищной складкой. Туловищная складка в виде кольца охватывает зародыш и, постепенно суживаясь, отшнуровывает его от желточного мешка. При образовании туловищной складки зародышевая энтодерма сворачивается в кишечную трубку, которая оста-ется связанной с желточным мешком энтодермальным каналом. На 6—8-й неделе беременности в период, когда плод начинает питаться через сосуды плаценты матери, желточно-кишечный проток запустевает. К 3-му месяцу внутриутробной жизни у плода происходит полная атрофия остатков желточного протока. Иногда желточный проток, облитерируясь, рассасывается неполностью. Незаращение его в виде слепого мешка принято называть дивертикулом Меккеля Дивертикул Меккеля встречается у 2—3% людей [Абрикосов А. И. (1957), Земляной А. Г., 1970].


     

    Дивертикул Меккеля может локализоваться в различных участках тонкой кишки. Чаще всего он распо-лагается в 10—50 см от слепой кишки, хотя иногда это расстояние может достигать 100—200 см. Дивертикулы Меккеля могут иметь различную форму (коническую, шаровидную, колбасовидную) и длину (от 0,5 до 20 см). Слизистая оболочка в дивертикуле Меккеля может быть обычной, характерной для данного отдела кишечника. Однако иногда слизистая оболочка дивертикула имеет тип строения слизистой оболочки желудка, при этом она может вырабатывать пепсин и соляную кислоту. Предполагается, что во время еды с началом секреции желудка начинается усиленная выработка желудочного сока в области дивертикула Меккеля и образуется пептическая язва дивертикула, которая может осложняться кровотечением, что встречается в 31% всех дивертикулов Меккеля [Moses, 1970]. Чаще такие кровотечения наблюдаются у детей в первый год жизни и в юношеском возрасте. По данным А. Г. Земляного (1970), дивертикулы Меккеля встречаются у мальчиков почти в 2 раза чаще, чем у де-вочек, поэтому и кровотечения из дивертикула возникают чаще у лиц мужского пола. Эти кровотечения могут быть сильными, угрожающими жизни, но могут быть незначительными, приводящими к хронической постге-моррагической железодефицитной анемии.

    При выявлении дивертикула у взрослых людей иногда ни в детстве, ни в юности никаких клинических проявлений болезни может не быть, так как кровотечение является не следствием наличия дивертикула, а след-ствием изъязвления в нем. Иногда бывают боли вокруг пупка, в правой половине живота или в правой под-вздошной области. Однако нередко больные предъявляют лишь жалобы, связанные с анемией. При ис-следовании кала либо химически, либо при помощи 51Сг выявляется кровопотеря, источник которой иногда не удается установить ни при рентгенологическом, ни при эндоскопическом исследовании.


     

    Больная П., 26 лет, была направлена в 1976 г. в клинику с диагнозом: хроническая постгеморрагиче-ская железодефицитная анемия. Считает себя больной с 1969 г. Периодически отмечается падение гемоглобина до 50—60 г/л (5—6 г%). Несколько раз больная замечала у себя темный дегтеобразный стул, однако рентге-нологически признаков патологии выявлено не было. За последнее время периодически отмечались боли в жи-воте, усиливающиеся натощак, что заставило заподозрить постбульбарную, трудно выявляемую язву двенадца-типерстной кишки.

    При поступлении в клинику НЬ 70 г/л (7 г%), эр. 3,51012/л, цв. показатель 0,6, СОЭ 6 мм/ч, ретикулоц. 1,3%, тромбоц. 525.10%, л. 4,1.10%, п. 3%, с. 70%, э. 2%. б. 2%, лимф. 21%, мон. 2%. Анизоцитоз, пойкилоци-тоз, гипохромия, содержание железа сыворотки 5,8 мкмоль/л (32 мг%). При исследовании кровопотери при по-мощи 51Сг в первый день исследования кровопотери не установлено, однако во второй день в кале выявлено 70,4 мл крови, а в третий день —138 мл. При фиброгастродуоденоскопии патологии не выявлено. При рентгено-логическом исследовании толстой кишки, ректороманоскопии патологических изменений не установлено. Произ-ведена лапаротомия. При ревизии органов брюшной полости со стороны желудка, двенадцатиперстной кишки, толстой кишки патологии не обнаружено. На расстоянии 32 см от баугиниевой заслонки определяется двухка-мерный дивертикул Меккеля с изъязвлением. Произведена резекция 22 см подвздошной кишки с дивертикулом в пределах здоровых тканей. Наложен анастомоз конец в конец. После лечения препаратами железа содержание гемоглобина стало нормальным. Рецидивов анемии не было.


     

    Неспецифический язвенный колит — заболевание, характеризующееся хроническим воспа-лительным процессом в толстой кишке с развитием геморрагии и язв с гнойным содержимым. Для неспе-цифического язвенного колита характерна смена периодов обострений и ремиссий с последующими новыми иногда еще более тяжелыми обострениями. По данным Cello, Meyer (1978), болезнь сравнительно нередка —64 случая на 1000000 населения.

    В настоящее время считают, что в патогенезе болезни имеют значение аутоиммунные механизмы [Ле-витан М. X., 1979]. Описываются сочетания неспецифического язвенного колита с системной красной волчан-кой. Иногда заболевание осложняется аутоиммунной гемолитической анемией.

    Болезнь может начаться остро: внезапно повышается температура, появляются понос с выделением крови и гноя, тенезмы, сильные боли в животе, быстрая потеря массы тела. В других случаях заболевание на-чинается с небольших поносов, субфебрильной температуры, небольших болей в животе.

    Выделение крови с калом — один из ранних и очень характерных симптомов неспецифического ко-лита. Иногда в начале болезни бывает оформленный стул 2—3 раза в день. Однако кал при этом бывает пропи-тан алой кровью и слизью. В дальнейшем кал становится более водянистым, иногда по 5—10 раз в сутки и даже более. Для неспецифического язвенного колита характерны боли в животе различной интенсивности и различ-ной локализации, признаки общей интоксикации. Характерно повышение температуры, при тяжелых формах до 39—40°С.

    Эндоскопическое исследование выявляет в начальной фазе отек, гиперемию слизистой оболочки киш-ки, эрозии и петехии. Язв может не быть. При более длительном течении болезни на слизистой оболочке появ-ляются слизисто-гнойные или гнойные тяжи, которые прикрывают язвы. Обнаруживаются язвы различных размеров, иногда сочетающиеся друг с другом. Слизистая оболочка кишки резко кровоточит. При очень дли-тельном течении болезни образуются псевдополипы. Их появление указывает на тяжелое течение болезни.

    К осложнениям неспецифического язвенного колита относят перфорацию, которая наблюдается у 2— 6% больных. Иногда появляются стриктуры в результате образования рубцовой ткани или резко выраженной мышечной гипертрофии слизистой оболочки кишки. У 4—5% больных на фоне неспецифического язвенного колита развивается рак толстой кишки (И. Ф. Лорие).

    Неспецифический язвенный колит протекает, как правило, с железодефицитной анемией. Для этой бо-лезни характерен лейкоцитоз с выраженным нейтрофилезом и сдвигом до метамиелоцитов и миелоцитов. Ко-личество теряемой крови при неспецифическом язвенном колите может быть очень большим (до 50 мл). Нам неоднократно приходилось видеть больных неспецифическим язвенным колитом, у которых железодефицитная анемия была основным симптомом.

    Гематологическую картину при неспецифическом язвенном колите осложняет присоединение аутоим-мунной гемолитической анемии. Как правило, аутоиммунный гемолиз у таких больных протекает с повышени-ем уровня непрямого билирубина, хотя иногда этот уровень может быть близким к норме. Нередко отмечается увеличение размеров селезенки. Анемия при аутоиммунном гемолизе обычно нормохромная с высоким уров-нем ретикулоцитов. Однако если аутоиммунный гемолиз возник уже на фоне имеющегося дефицита железа, аутоиммунная гемолитическая анемия протекает с гипохромией.


     

    Больной Б., 38 лет, был направлен на кафедру гематологии ЦОЛИУв из НИИ проктологии МЗ СССР. Бо-лен с 1969 г. неспецифическим язвенным колитом. Постоянные поносы — стул 5—6 раз в сутки, жидкий с приме-сью слизи и крови, субфебрильная температура, боли в животе. Больной постепенно анемизировался. В 1972 г. Нb 98 г/л (9,8 г%), цв. показатель 0,7; в 1974 г. —87 г/л (8,7 г%) и 0,65 соответственно. В 1976 г. состояние больного значительно ухудшилось, появилась выраженная иктеричность склер, увеличились размеры селезенки. Билирубин —56,4 мкмоль/л (3,3 мг%), из них 48,9 мкмоль/л (2,86 мг%) — за счет непрямого. Изменений со сто-роны проб, характеризующих функциональное состояние печени, не установлено.

    Нb 45 г/л (4,5 г%), эр. 2,111012/л, цв. показатель 0,63, СОЭ 43 мм/ч, ретикулоц. 18,6%. Содержание

    железа сыворотки 5 мкмоль/л (28 мкг%).

    При исследовании кровопотери по 51Сг установлено, что больной каждые сутки терял с калом 15—26 мл крови. Это кровотечение из желудочно-кишечного тракта обусловило развитие железодефицитной анемии с низ-ким цветовым показателем. Однако только железодефицитной анемией невозможно объяснить гипербили-рубинемию за счет увеличения непрямого билирубина, увеличение размеров селезенки. Была заподозрена ауто-иммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами, которая была подтверждена положи-тельной прямой пробой Кумбса. На поверхности эритроцитов определялся иммуноглобулин класса G. После при-менения преднизолона в дозе 40 мг состояние больного значительно улучшилось. Содержание гемоглобина по-высилось до 89 г/л (8,9 г%), а эритроцитов — до 4,231012, цветовой показатель остался тот же —0,63. Лечение энтеральными препаратами железа внутрь обостряло основное заболевание, в связи с чем был проведен курс лечения ектофером. Содержание гемоглобина нормализовалось. После отмены преднизолона у больного насту-пил рецидив аутоиммунной гемолитической анемии, которая вновь купировалась назначением преднизолона. В связи с тем что отмена препарата приводила к рецидиву болезни, решено было произвести спленэктомию — масса селезенки 800 г. После операции состояние больного значительно улучшилось. Аутоиммунный гемолиз не рецидивировал. Железодефицитная анемия повторялась, так как оставался понос с выделением крови.

    У данного больного имели место два гематологических осложнения неспецифического язвенного ко-лита: железодефицитная анемия, связанная с кровопотерей из желудочно-кишечного тракта, и реже встречаю-щаяся аутоиммунная гемолитическая анемия.

    Регионарный илеит (болезнь Крона) — хроническое воспалительное заболевание толстой кишки или терминального отдела тонкой кишки; чаще встречается у молодых людей (второе или третье десятилетие) и нередко осложняется стенозированием участка кишки, иногда перфорацией, образованием свищей.

    Этиология болезни до настоящего времени неизвестна. Определенное значение придается наследствен-ному предрасположению. Описаны семейные случаи болезни Крона. Однако чаще всего заболевание возникает спорадически. При болезни Крона обнаруживаются гранулематозные изменения, и это дало основание пред-полагать, что в основе болезни лежит бактериальная или вирусная инфекция. Описаны случаи передачи болез-ни Крона от животных.

    Mitchell с соавт. (1976) сообщили о том, что гомогенат ткани пораженной кишки, пропущенный через фильтр с малым диаметром пор, вызывает образование гранулем у мышей. Гранулемы не образуются после ав-токлавирования материала или после воздействия на него ионизирующей радиации. Однако нельзя исключить, что болезнь Крона полиэтиологична и что особенностью болезни является своеобразная реакция организма на микробный, вирусный или какой-либо другой, например эндогенный, фактор.

    Имеются определенные изменения иммунных реакций при болезни Крона: у ряда больных были обна-ружены лимфоцитотоксические антитела [Korsmeyer et al., 1974]. Stobo и соавт. (1976), изучавшие in vitro дей-ствие лимфоцитов на эпителиальные клетки изологичной и аутологичной кишки, установили, что клетки, не об-ладающие свойствами ни Т-, ни В-лимфоцитов, обладают выраженным цитотоксическим действием. Речь идет скорее всего об антителозависимой цитотоксичности, осуществляемой К-лимфоцитами.

    По данным Cello и Меуег (1978), болезнь Крона в 28% случаев поражает терминальный отдел под-вздошной кишки, в 41%, кроме подвздошной кишки, поражается правый отдел толстой кишки, в 27% — поража-ется лишь толстая кишка без подвздошной и в 4% случаев бывает локализация процесса в аноректальном отде-ле.

    Морфологически для болезни Крона характерно трансмуральное воспаление. Слизистая оболочка кишки при этом поражается вторично. Иногда наблюдаются признаки расширения кишки, но чаще обнаруживается сте-нозирование и резкое сужение просвета кишки. Микроскопически выявляется образование гранулемы и лимфо-идная инфильтрация в различных слоях кишки [Левитан М. X. и др., 1974].

    Болезнь Крона наблюдается у 28 человек на 1000000 населения. Течение болезни чаще хроническое, медленно прогрессирующее. Характерна постоянная или почти постоянная субфебрильная температура. Пе-риодически возможны подъемы до более высоких цифр. Часто наблюдается понос, однако иногда поносы сме-няются запорами. Явная кровопотеря с калом наблюдается редко. Больные часто жалуются на боли в животе, особенно в правой подвздошной области. Иногда бывают приступы сильных болей в животе.

    У 10% больных, страдающих болезнью Крона, по данным Cello, Meyer (1978), пальпируется селезенка, иногда отмечается картина полиартрита, может быть узловатая эритема, стоматит. Тяжелые случаи болезни Крона осложняются образованием свищей в правой подвздошной области.

    Железодефицитная анемия при болезни Крона во всех случаях постгеморрагическая. Она связана с кровопотерей, которая может быть выявлена с помощью 51Сг. Больные, страдающие болезнью Крона, попадают в гематологическую и терапевтическую клинику с диагнозом: железодефицитная анемия неясной природы, а иногда с подозрением на лимфогранулематоз или периодическую болезнь.


     

    Больной К., 15 лет, поступил в гематологическое отделение с подозрением на лимфогранулематоз с жа-лобами на общую слабость, снижение аппетита, периодические повышения температуры. Считает себя больным в течение года, когда стала повышаться температура. Обычно у больного субфебрилитет, однако периодически 1—2 раза в месяц наблюдаются подскоки температуры до 38,5—39,5°С. Часто отмечаются боли в области пупка. Имеется склонность к запорам, но периодически бывают поносы. Видимой невооруженным глазом крови в кале не бывает. Больному ставили различные диагнозы, от которых в дальнейшем отказывались (туберкулез, ревма-тизм, брюшной тиф, инфекционно-аллергический миокардит).

    Больной высокого роста, пониженного питания. Лимфатические узлы и селезенка не увеличены. Печень не пальпируется. Пальпация живота, особенно справа в подвздошной области, болезненна. Нb 120 г/л (12 г%), эр. 5,21012, цв. показатель 0,69, ретикулоц. 3,2%, тромбоц. 800109/л, л. 4,6109 (4600), п. 6%; с. 59%, э. 4%,

    лимф. 22%, мои. 9%. Железо сыворотки —10 мкмоль/л (56 мкг%). Фибриноген 3,55 г/л (355 мг%), содержание

    -глобулина 17%. Сиаловая проба 310 ед., С-реактивный белок+++.

    Учитывая низкий цветовой показатель и низкое содержание сывороточного железа, а также повышен-ное число тромбоцитов, несмотря на удовлетворительный уровень гемоглобина, заподозрена кровопотеря из желудочно-кишечного тракта. Реакция Вебера на скрытую кровь отрицательная, реакция Грегерсена 1 раз отри-цательная, а 2 раза слабоположительная. При исследовании кровопотери из желудочно-кишечного тракта при помощи 51Сг установлено, что больной теряет значительное количество крови: 3,4—0,9—53,6—43,2—18,1 мл. При фиброгастродуоденоскопии патологических изменений не установлено. При ирригоскопии источник крово-течения выявить не удалось. Был заподозрен терминальный илеит, который был подтвержден при колоноскопи-ческом исследовании.

    В отличие от неспецифического язвенного колита, при котором основным методом, подтверждающим диагноз, является эндоскопическое исследование, при болезни Крона чаще всего диагноз ставят при рентге-нологическом исследовании, так как первично поражаются глубокие слои кишечной стенки, а слизистая обо-лочка вовлекается вторично. Рентгенологически обычно выявляются участки сужения кишки.

    Таким образом, думать о болезни Крона следует в тех случаях умеренной гипохромной анемии, когда имеются признаки неясного воспаления, повышение температуры, боли в животе, поносы и выявляется кро-вопотеря из желудочно-кишечного тракта. При этом, конечно, должна быть исключена опухоль кишки.

    Одной из причин кровотечений из желудочно-кишечного тракта является дивертикулез толстой кишки, т. е. наличие множественных дивертикулов в различных отделах толстой кишки. Большинство ди-

    вертикулов толстой кишки представляет собой грыжеподобное выпячивание слизистой оболочки и под-слизистого слоя между волокнами циркулярных мышц толстой кишки [Газетов Б. Г., Балаболкин М. И., 1977].

    Дивертикулез толстой кишки — широко распространенное заболевание; наиболее часто оно выявляет-ся в экономически развитых странах. У европейцев встречается в 38—44 раза чаще, чем у китайцев, малайцев, индийцев. Заболевание встречается в различных возрастных группах, но чаще всего после 50 лет.


     

    В последние 10—15 лет установлено, что в проявлении болезни имеют значение как врожденные, так и приобретенные факторы. Кишечная стенка имеет ряд «слабых точек» — это участки перфорации кишечной стенки сосудами; именно в этих участках и образуются дивертикулы. Их образованию способствует врожденная неполноценность мышечных и других структур кишечной стенки. Из приобретенных факторов, способствующих развитию кишечного дивертикулеза, имеет значение внутрикишечная гипертензия, однако механизмы регуляции внутрикишечного давления пока не полностью ясны. Согласно гипотезе Пайнтера главным фактором, участвую-щим в регуляции внутрикишечного давления, является повышение давления в сигмовидной кишке. Функцио-нальные нарушения сигмовидной кишки связывают с употреблением в пищу большого количества рафинирован-ных углеводов, к которым относится сахар и белая мука. При употреблении большого количества пищи без шла-ков развивается гипертрофия мышц, повышается внутрикишечное давление. В экспериментах на кроликах [Hodgson, 1974] было показано, что вскармливание животных бесшлаковой диетой (белый хлеб, сливочное мас-ло, молоко, сахар) приводило к развитию запора, повышению внутрикишечного давления и образованию дивер-тикулов через 4 мес после начала эксперимента.


     

    Основными осложнениями дивертикулеза толстой кишки являются дивертикулит, перфорация дивер-тикула, свищи толстой кишки, непроходимость кишечника и кровотечение. Предполагается, что причина кро-вотечений из дивертикула — чаще всего не воспаление дивертикула, а травмирование его стенки. Множест-венные дивертикулы не так редко осложняются кровотечениями. Особенно выраженными эти кровотечения бывают у лиц, у которых сосуды поражены атеросклерозом. Мы наблюдали несколько случаев желудочных кровотечений при множественном дивертикулезе.


     

    Больной В., 75 лет, наблюдался кафедрой по поводу большой аденокарциномы толстой кишки. Эта опу-холь не только вызывала у больного тяжелые кишечные кровотечения, которые приводили к выраженной ане-мизации, но и способствовала нарушению кишечной проходимости. Больному было произведено радикальное удаление рака с наложением противоестественного заднего прохода. Для профилактики легочной эмболии было начато лечение малыми дозами гепарина. На 3-й день после операции резко удлинилось время свертывания крови и началось сильное кровотечение из anus preternaturalis. После применения протаминсульфата время свертывания нормализовалось, кровотечение уменьшилось, однако на следующий день и в дальнейшем в тече-ние 3 нед продолжалось сильное кишечное кровотечение, причем время свертывания крови удлинялось. Содер-жание тромбоцитов и фибриногена было нормальным, никаких признаков ДВС у больного не было. До этого эпи-зода признаков общей кровоточивости не отмечалось. При колоноскопическом исследовании выявлены множест-венные дивертикулы толстой кишки с множественными изъязвлениями. Вероятно, в патогенезе изъязвлений в дивертикулах имела значение длительная частичная кишечная непроходимость. Удлинение времени свертыва-ния связано с повышенным потреблением VIII и IX факторов свертывания для остановки массивного крово-течения. Степень кровотечений уменьшилась после назначения криопреципитата (концентрированный VIII фак-тор) и концентрата IX фактора, а также применения е-аминокапроновой кислоты. В дальнейшем продолжались небольшие кровопотери из кишечника. Только после длительного применения взвеси сульфата бария, рекомен-дуемого для лечения дивертикулеза толстой кишки, осложненного кишечными кровотечениями [Газетов Б. М., 1976], у больного уменьшилась интенсивность кровопотери.


     

    Железодефицитная анемия — наиболее характерный признак анкилостомидоза, так как анкилостомы

    — гематофаги. Они питаются кровью хозяина.

    Возбудители анкилостомидоза — круглые черви двух видов семейства Ancylostomatide — Ancylostoma duodenale Dubini и Necator americanus Stiles. Оба паразита имеют сходное строение.

    Источник инвазии — человек, у которого взрослые гельминты паразитируют в проксимальном отделе тонкой кишки, где самки откладывают яйца. Яйца глистов выделяются с фекалиями и далее развиваются в поч-ве. Из яиц выходят личинки, которые через 7—15 дней достигают инвазионного состояния. Созревание возмож-но при температуре 14—16°С. Оптимальная температура 24°С. Созреванию благоприятствует влага. Заражение паразитами возможно через неповрежденную кожу стоп. Это особенно характерно для Necator americanus. Кроме того, заражение наступает пероральным путем главным образом при употреблении в пищу немытых овощей. При заражении через неповрежденную кожу паразит сначала мигрирует в легкие, затем попадает в рот, заглатыва-ется и проникает в тонкую кишку — сначала в глубь кишки, а затем в просвет. При пероральном пути паразиты не мигрируют по организму, проникают в стенку кишки, а затем через 3—4 дня возвращаются в просвет. Взрос-лые особи анкилостомы живут 5—6 лет.

    Анкилостомы питаются кровью. Они на короткий срок (на 2—3 мин) прикрепляются к стенке кишки, а затем меняют место прикрепления. Потеря крови на одну анкилостому составляет 0,3 мл крови в сутки.

    Имеются противоречивые данные о кровоточивости из желудочно-кишечного тракта при инвазии власо-главом (Trichiuris trichiura). Так, Layrisse с соавт. (1967) с помощью радиоактивного хрома выявили кровопотерю у больных с инвазией власоглавом. Однако ни в одном из проводившихся после этого исследованиях не удалось

    выявить кровопотерю. Нормальным у большинства лиц с инвазией оказалось содержание железа сыворотки и общей железосвязывающей способности [Latere et al., 1974; Greenberg, Cline, 1979].

    Анкилостомидозы наиболее распространены в тех районах теплового и жаркого климата, где имеется значительное фекальное загрязнение внешней среды и где для удобрения почвы пользуются необезвреженными нечистотами: в ряде стран Африки, Южной Америки, в Индии, Индонезии, на Новой Зеландии и на Севере Авст-ралии.

    В Советском Союзе анкилостомидозы встречаются в Азербайджане, Грузии, в некоторых районах Турк-мении. По данным Г. 3. Таривердиева, в Азербайджанской ССР наибольшее количество случаев анкилостомидоза зарегистрировано на юге республики — в Астаринском, Ленкоранском районах, а также в районах, прилегающих к большому Кавказу (Белоканский, Закатальский, Куткашенский).

    Из клинических признаков, характерных для анкилостомидоза, следует отметить дерматит с сильным зудом на месте проникновения паразита через кожу. Бывает локальный отек ткани. Для миграционной стадии характерно поражение легких в виде бронхитов, эозинофильных инфильтратов. Эта фаза инвазии сопровожда-ется эозинофилией. Анемии в этот период обычно не бывает. Этот период продолжается 2—3 нед.

    В период, когда паразиты локализуются в двенадцатиперстной и тонкой кишке, появляются боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, иногда поносы. Именно в этот период начинает развиваться пост-геморрагическая анемия, связанная не только с тем, что паразит выпивает определенное количество крови, но и с продолжающейся потерей крови из кишечника. Теряется не только железо, но и определенное количество белка, что приводит к некоторой гипопротеинемии [Эфендиева Л. А., 1959]. При длительно продолжающемся анкилостомидозе выявляются все признаки хронической железодефицитной анемии. Нам приходилось наблю-дать снижение содержания гемоглобина у больной анкилостомидозом до 41 г/л (4,1 г%) с цветовым показате-лем 0,45.


     

    ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С ГЕМОГЛОБИНУРИЕЙ И ГЕМОСИДЕРИНУРИЕЙ


     

    Железодефицитная анемия может развиться у больных с гемолитическими анемиями, протекающими с выраженным внутрисосудистым гемолизом. В норме с мочой выделяется не более 0,2 мг железа за сутки. При наличии выраженного внутрисосудистого гемолиза в плазме увеличивается количество свободного гемоглоби-на, который связывается с гаптоглобином. При распаде гемоглобина отделяется гем, который связывается с альбумином, образуя метгемальбумин. Кроме того, гем соединяется с белком гемопексином.

    В тех случаях, когда количество гемоглобина плазмы превышает способность связывания гемоглобина, начинается гемоглобинурия. При прохождении через канальцы почек выделяемый гемоглобин частично раз-рушается, откладывается в эпителии канальцев. При слущивании эпителия канальцев с мочой железо выделяет-ся в виде гемосидерина, входящего в этот эпителий.

    Выраженный внутрисосудистый гемолиз наблюдается при болезни Маркиафавы — Микели (пароксиз-

    мальной ночной гемоглобинурии) и при гемолизиновой форме аутоиммунной гемолитической анемии.

    Болезнь Маркиафавы — Микели — редкая форма гемолитической анемии. Она обусловлена наличием патологического клона клеток. Скорее всего речь идет о соматической мутации. Патологические изменения при болезни Маркиафавы — Микели касаются как красного ростка, так и нейтрофилов, тромбоцитов. Для этой бо-лезни характерно появление эритроцитов с повышенной чувствительностью к комплементу. Количество таких эритроцитов у больных бывает разное — от 8 до 70%. Остальные эритроциты ничем не отличаются от нор-мальных. Патологические эритроциты при болезни Маркиафавы — Микели живут очень небольшой срок и разрушаются часто на стадии ретикулоцита. В мембране этих эритроцитов имеется своеобразный дефект, ка-сающийся как структуры липидов, так и, по всей вероятности, белка [Идельсон Л. И. и др., 1975]. В результате повышенного внутрисосудистого распада эритроцитов в периферическую кровь освобождаются в значитель-ном количестве факторы, участвующие в свертывании крови. Наличие этих факторов, а также присутствие в крови обломков эритроцитов приводят к развитию тромботических осложнений, характерных для этой болезни. Повышенная чувствительность оболочки клеток к воздействию комплемента выявляется либо пробой Хема, либо более чувствительной сахарозной пробой. Обе эти пробы основаны на том, что при болезни Маркиафавы

    — Микели имеются неполноценные эритроциты, которые разрушаются в пробирке в слабокислой среде в при-сутствии свежего комплемента. Раствор сахарозы с низкой ионной силой способствует концентрированию комплемента вокруг эритроцитов.

    Гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии характеризуется наличием своеобразных антител — гемолизинов, которые оседают на нормальные, а не дефектные по своей природе эритроциты и под влиянием комплемента нарушают целостность мембраны. Создается ситуация, очень близкая к болезни Мар-киафавы — Микели, но отличающаяся от нее патогенетически. При болезни Маркиафавы — Микели с самого

    начала продуцируются патологические клетки, при гемолизиновых гемолитических анемиях клетки поврежда-ются на периферии антителами.

    Клиническая картина близка к болезни Маркиафавы — Микели. При обеих формах периодически на-блюдается гемоглобинурия, имеется почти постоянная гегосидеринурия, часто появляются боли в животе, свя-занные с наличием тромботических осложнений, тромбофлебиты. Гемолизиновая форма аутоиммунной ге-молитической анемии отличается от болезни Маркиафавы — Микели тем, что при наличии гемолизинов сыво-ротка больного обусловливает положительную сахарозную пробу с эритроцитами донора, т. е. антитела — ге-молизины сыворотки оседают на донорские эритроциты и в сахарной среде вызывают их гемолиз. Отличаются также эти болезни друг от друга разницей в ответе на лечение преднизолоном. Преднизолон чаще всего эффек-тивен при гемолизиновой форме аутоиммунной гемолитической анемии и неэффективен при болезни Маркиа-фавы — Микели.

    Железодефицитная анемия при болезни Маркиафавы — Микели и при гемолизиновой форме аутоим-мунной гемолитической анемии обусловлена большой постоянной потерей железа с мочой. При обеих формах болезни с мочой выделяется за сутки от 1 до 16 мг железа [van der Weyden, Firkin, 1972]. По данным Hal-pern с соавт. (1971), исследовавших выделение железа с' мочой при болезни Маркиафавы — Микели после внутри-венного введения меченного изотопами хлорного железа, за сутки выделяется от 6 до 22,9 мг железа, при этом в осадке определяется от 4,7 до 14,1 мг, остальное количество железа растворено в моче. В отсутствие выражен-ной гемоглобинурии в среднем за сутки при болезни Маркиафавы — Микели теряется около 4 мг железа, т. е. 120 мг за месяц, или 1,4 г за год. Такая потеря железа приводит через 6—12 мес к появлению гипохромии эрит-роцитов. Гемолитическая анемия, протекающая вначале с нормохромией эритроцитов, характеризуется изме-нением морфологии эритроцитов — появляется гипохромия.

    Под нашим наблюдением было более 100 больных болезнью Маркиафавы — Микели. Содержание же-леза сыворотки было снижено у 62%. В начале болезни нередко выявляется угнетение кроветворения. Это при-водит к ограничению эритропоэза и накоплению в

    организме избытка железа. Гемоглобинурия наблюдается лишь в тех случаях, когда количество пато-логических клеток достигает такой величины, что количество гемоглобина плазмы превышает количество бел-ка — гаптоглобина. Для появления значительного количества гемосидерина в моче плазма должна содержать определенное количество свободного гемоглобина, не связанного с гаптоглобином. Поэтому дефицит железа развивается при болезни Маркиафавы — Микели лишь тогда, когда степень потери железа с мочой превышает степень его накопления.

    При гемолизиновых формах аутоиммунной гемолитической анемии нет патологического клона, а рас-пад эритроцитов определяется количеством антител. Под нашим наблюдением находилось 18 больных гемоли-зиновой формой аутоиммунной гемолитической анемии.

    При широко распространенной форме аутоиммунной гемолитической анемии, связанной с неполными тепловыми агглютининами, содержание железа нормальное. По нашим данным, при агглютининовой форме содержание железа сыворотки в среднем выше, чем при гемолизиновой форме. Дефицит железа при гемолизи-новой форме аутоиммунной гемолитической анемии остается иногда и после спленэктомии, когда общее со-стояние больных улучшается и степень разрушения эритроцитов становится меньше.


     

    ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА У ДОНОРОВ


     

    Известно, что изъятие средних доз крови (400—500 мл) приводит к падению содержания гемоглобина на 3,5—14 г/л (0,35—1,4 г%). Содержание гемоглобина максимально снижается на 5-й день, а затем медленно нарастает, приходя к исходным цифрам к 30-му дню. Содержание эритроцитов снижается иногда к 5-му дню до 11012/л, но к 15—30-му дню оно обычно нормализуется [Багдасаров А. А., 1931, 1933].

    Хотя непосредственного развития анемии от кровосдачи не происходит, следует учитывать, что каждая кровосдача сопровождается потерей из организма 200 или 250 мг железа, т. е. 5—6% всего железа, со-держащегося в организме.

    В ряде работ показано, что анемия у мужчин-доноров развивается сравнительно редко — от 0,14 до

    0,8%, а у женщин-доноров — значительно чаще — от 1.7 до 17,4% [Erick, 1970 и др.].

    Скрытый дефицит железа у доноров наблюдается чаще, чем железодефицитная анемия. По данным В.Н. Петрова (1975), у доноров-женщин имеется статистически достоверное снижение содержания сыворо-точного железа, повышение железосвязывающей способности сыворотки, снижение процента насыщения трансферрина по сравнению с контрольной группой. Особенно часто снижалось содержание железа сыворотки и повышалась железосвязывающая способность у женщин — многолетних доноров, систематически сдающих кровь.

    По данным Ю. Г. Митерева с соавт. (1980), у доноров со стажем более года почти закономерно выявля-ется скрытый дефицит железа, который становится более выраженным по мере увеличения донорского стажа. Авторы считают, что у доноров следует периодически определять содержание железа и железосвязывающую способность для своевременного обнаружения дефицита железа и назначения терапии.

    Ollson (1972) установил, что запасы железа у мужчин, не сдававших кровь, в среднем составляют 750

    мг, а у мужчин, постоянно сдававших кровь, намного меньше —110 мг.

    По данным Stanberg и соавт. (1978), содержание ферритина сыворотки значительно снижается у доно-ров, которые сдавали кровь более 9 раз. В среднем у мужчин, не сдававших кровь, содержание ферритина сы-воротки составляет 50 нг/мл, у женщин 24,5 нг/мл. У мужчин, сдававших кровь 9—11 раз, содержание ферри-тина в среднем 15 нг/мл, у женщин —11,5 нг/мл.

    Finch (1970) установил, что для восстановления нормального содержания железа у женщин-доноров требуется от 3 до 6 мес, если они в период после кровосдачи не получают препаратов железа. По данным Heinrich (1970), дефицит железа у доноров-мужчин, не получавших железа, развивается через год, если донор сдает ежемесячно по 190 мл крови.

    Birgagarg с соавт. (1978), используя ферритиновый метод для оценки запасов железа у доноров, по-казали, что если донор-мужчина сдает каждые 10 нед по 450 мл крови, дефицит железа у него может развиться после шестой кровосдачи.

    Все авторы делают вывод о необходимости возмещения железа, которое было потеряно при кровосда-

    че. Необходима профилактика дефицита железа у доноров, постоянно сдающих кровь, особенно у женщин.


     

    ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ У ДЕТЕЙ


     

    У детей, как и у взрослых, существует две формы дефицита железа — железодефицитная анемия и ла-тентный дефицит железа. Под последним принято понимать изолированный тканевый дефицит железа без ане-мии. Критериями латентного дефицита являются сывороточное железо ниже 0,14 мкмоль/л (80 мкг%), повыше-ние общей железосвязывающей способности сыворотки до 63 мкмоль/л (350 мг%) и выше, латентной железос-вязывающей способности сыворотки выше 47 мкмоль/л (260 мкг%), снижение коэффициента насыщения трансферрина ниже 17% при гемоглобине не ниже 116 г/л (11 г%) у детей до 6 лет и не ниже 120 г/л (12 г%) у детей старше 6 лет. Если приведенные показатели сывороточного обмена железа сочетаются с более низкими значениями гемоглобина, диагностируется железодефицитная анемия.

    Частота железодефицитной анемии у детей различных возрастных групп колеблется в очень широких пределах — от 3 до 65% (Bergman et al., 1978). В США она выяляется у 12% Детей первых 6 лет жизни с макси-мальной частотой (16%) в возрасте от Г/2 до 2 лет [Owen et al., 1971; Haddy et al., 1974]. При этом тяжелые и среднетяжелые формы анемии, т. е. при гемоглобине ниже 90 г/л (9 г%), выявляются у 5% детей. У негритян-ских детей железодефицитная анемия обнаруживается значительно чаще [Cutelius, 1969]. По данным Palitzch (1976), эта болезнь в ФРГ обнаруживается у 12% детей в возрасте от 6 мес до 2 лет и у 7% — в возрасте от 3 до 14 лет. С аналогичной частотой (у 10% детей) она выявляется и в Польше [Guzikowska, 1979]. Интересно отме-тить, что в Индонезии у детей в возрасте 6 мес —12 лет железодефицитная анемия обнаруживается приблизи-тельно с такой же частотой (9,8%). В Индонезии наиболее высока (12,8%) частота заболевания у детей первых 2 лет жизни. Далее с возрастом частота анемии уменьшается до 10,7% у детей 2—3 лет и до 7,6% у детей 7—12 лет [Untario et al., 1978]. Более высокой оказалась заболеваемость анемией в Индии и Израиле, особенно у де-тей первого года жизни — соответственно 76 и 72% [Manchanda et al., 1965; Levy et al., 1970].

    Согласно нашим данным распространенность железодефицитной анемии в общей популяции детей в возрасте от 1 года до 14 лет составляет 8,2%. Наиболее высокой она оказалась у детей первых 3 лет жизни (14,5%), наиболее низкой — в возрасте 7—11 лет (6%) и 12—14 лет (5%). Между тем в отечественной ли-тературе последних лет приводятся более высокие показатели частоты железодефицитной анемии у детей —24% [С. М. Чумаченко, 1977], 27,2% [Д. К. Кудаяров, 1977]. 39,6% [В. П. Бисярина, Л. М. Казакова, 1979], 73,3% [П. С. Гусейнова, 1979], 41,5% [Землякова Э. И., 1977]. Очевидно, это связано с тем, что в число изучаемых входи-ли и дети первого года, среди которых распространенность анемии выше. Но важное значение имеет и метод определения гемоглобина. Подавляющее большинство отечественных авторов определяли гемоглобин только визуальным методом (по Сали), который не является стандартным и обычно дает более низкие показатели гемо-глобина (по нашим данным, в среднем на 15 г/л ниже по сравнению с гемиглобинцианидным методом).

    Эпидемиология латентного дефицита железа у детей изучена на небольших контингентах, ограниченных отдельными возрастными группами [Зангиева Т. Д., 1971; Шведунова Л. Д., 1974; Owen et al., 1971]. Исключе-нием является работа Palitzch (1976), который исследовал 2000 детей и выявил дефицит у 30% из них в возрас-те от 6 мес до 2 лет и у 17% — в возрасте от 3 до 17 лет.

    Мы, используя метод бесповторного случайного отбора, исследовали 2004 детей в возрасте от 1 года до 14 лет и выявили латентный дефицит железа у 485 детей (24,2%). Наиболее часто он обнаруживается у детей первых 3 лет жизни (37,7%), понижаясь с возрастом: в 7—11 лет —20%. 12—14 лет —17,5% [Бабаш Г. В., Мала-ховский Ю. Е. и др., 1980]. Среди мальчиков и девочек латентный дефицит железа выявлялся нами приблизи-тельно с одинаковой частотой. Аналогичные данные по распространенности латентного дефицита железа у детей

    различных возрастов, включая пубертатный период, приводят и другие авторы [Wijn, Pikaar, 1970; Haddy et al., 1974; Palizch, 1976; Heilmann. 1977].

    При сопоставлении среднепопуляционных показателей частоты латентного дефицита железа и железо-дефицитной анемии установлено, что латентная сидеропения у детей во всех возрастных группах встречается в 2,5—3 раза чаще, чем анемия. Аналогичные соотношения выявлены и у взрослых [Петров В. П., Щерба М. М., 1975; Adam, 1976; Ganzoni, 1977].

    Таким образом, согласно нашим данным, распространенность дефицита железа у детей в целом состав-ляет 32,4%. При этом гипосидерозом страдает половина детей в возрасте от 1 года до 3 лет, 1/3 детей — в воз-расте от 3 до 7 лет и 1/4 школьников.


     

    Выяснение ведущей причины гипосидероза — наиболее сложный и трудный аспект диагностики дефи-цита железа. У детей, особенно первых 2 лет жизни, важную роль в этиологии дефицита железа играют не-достаточное поступление железа с пищей и повышенное его потребление. Доминирующая роль алиментарного фактора обусловлена как низким содержанием железа в диете, так и напряженностью баланса железа в этом возрасте [Walters, 1974; Weipple, 1976]. У детей раннего возраста в отличие от взрослых баланс железа положи-телен: экзогенное железо должно не только восполнить потери микроэлемента (0,07—0,15 мг/сут), но и обеспе-чить потребности роста (в среднем 0,5 мг/кг/сут). Доношенный новорожденный имеет гемоглобин, равный 200 г/л (20 г%), и к году устраивает массу тела. При этом уровень гемоглобина не должен быть ниже 110 г/л (11 г%). Это возможно при условии дополнительной абсорбции не менее 170—200 мг железа в течение года, что сопровождается почти удвоением его запасов (с 250 до 450 мг) к концу 2-го года жизни. Бесспорно, в этих ус-ловиях уровень гемоглобина не может быть оптимальным без достаточного поступления железа. В противопо-ложность потребностям взрослых, которые должны получать 5 мг экзогенного железа на 1000 ккал, или 0,002— 0,003 мг/кг/сут, ребенок на 1—2-м году жизни нуждается в 8 мг на 1000 ккал, или 0,7 мг/кг/сут [Weipple, 1976]. Между тем в пищевом рационе грудного ребенка, находящегося на естественном вскармливании со своевре-менными коррекциями, содержится не более 5 мг железа на 1000 ккал.

    Недостаточное содержание железа в пище у детей при молочном, мучном или молочно-вегетариан-ском рационе регистрируется с одинаковой частотой как в развивающихся, так и в высокоразвитых странах [Lovric, 1975; Heinrich et al., 1979]. У части детей алиментарный дефицит железа обусловлен или сочетается с нарушениями его абсорбции [Nesselman, Hulter, 1978]. В последние годы сообщается и о возможности генети-чески детерминированной недостаточности абсорбции железа [Bannerman, 1979]. Согласно нашим данным не-рациональное питание в виде преобладания в рационе молочных и мучных блюд, нерегулярное употребление мяса и вегетарианство — наиболее вероятные причины дефицита железа у 63—85% детей во всех возрастных группах. В частности, каждый четвертый ребенок с латентным дефицитом железа (24,4%) является вегетариан-цем.

    Существенную причинную роль у детей играют повышенные потребности в железе в связи с ускорен-ными темпами роста, превышающими физиологические (ежемесячная прибавка массы тела свыше 800 г).

    Наиболее уязвимы в этом плане недоношенные и крупновесные дети, близнецы, дети второго полуго-дия и второго года жизни, а также находящиеся в пубертатном периоде [Verloop, 1970; Woodruff, 1977]. По на-шим данным, повышенные темпы роста сочетались с алиментарным дефицитом железа у 7—13% детей и кро-вопотерями у 3—11%. У 4,5—7% других детей темпы роста, превышающие физиологические, были единствен-ной причиной гипосидероза.

    По мнению ряда авторов, у значительной части детей раннего возраста дефицит железа связан с его ан-тенатальной недостаточностью [Афонина А. Г., 1966; Бисярина В. П., Казакова Л. М., 1979; Singia et al., 1978]. О более частом развитии анемии у детей, родившихся от матерей с сидеропенией, пишут и другие авторы [Метревели Э. Г., 1977; Levy et al., 1970].

    В ряде исследований последних лет подчеркивается, что недостаточное депонирование железа в анте-натальном периоде предрасполагает к развитию сидеропении и анемии не только в раннем детстве, но и в более поздние периоды жизни, а также у взрослых [Кардаш Б. Е., 1970; Тиганова И. С. и др., 1977]. Т. С. Дадашева (1970), исследовавшая 277 детей с железодефицитной анемией, пришла к выводу, что врожденный гипосидероз сохраняет свое этиологическое значение в любом возрасте.

    Однако, несмотря на то что развитие гипосидероза во время беременности — явление почти законо-мерное, бесспорных доказательств влияния сидеропении беременной на уровень запасов железа у плода и но-ворожденного не найдено, а сам факт существования врожденного дефицита железа окончательно не уста-новлен.


     

    Как известно, плод получает железо от матери на протяжении всей беременности, но особенно интен-сивно (до 40%) — в последнем триместре. Материнское железо после временного депонирования его в виде ге-мового и негемового связывается в плаценте трансферрином плода и транспортируется в его ткани, сосредото-чиваясь в основном в печени в виде ферритина. Этот транспорт железа плоду является активным процессом, идущим против градиента концентрации в пользу плода без обратной передачи. Исследованиями Pritchard и со-авт. (1969) установлено, что радиоактивное железо через 40 мин после введения в кровоток беременной появ-

    ляется в сосудистом русле плода, а спустя 6 ч откладывается в его тканях. Интенсивность передачи железа пло-ду нарастает по мере увеличения его массы тела и возраста, т. е. степень гипосидероза у новорожденного прямо пропорциональна дефициту массы тела и степени его недоношенности [Singia et al., 1978]. С этим связана и ки-нетика сывороточного железа, уровень которого у плода на V — VI месяце беременности ниже материнского, а затем постепенно повышается и в последние 2 мес беременности превышает его содержание у матери [Lanzkow-sky, 1976]. Установлена высокая короеляция между содержанием сывороточного железа и уровнем ферритина. Последний у новорожденного также всегда выше, чем у матери [Fenton et al., 1977].

    Положительный баланс железа у плода обеспечивается рядом механизмов, регулируемых прежде всего плацентой [Lanzkowsky, 19761. По существу плацента, являясь клеточным барьером между циркуляцией матери и плода, выполняет роль насосной системы. Более того, выяснилось, что абсорбция железа у беременной регу-лируется плацентой, а не запасами микроэлемента в тканях и его уровнем в крови [Batley et al., 1977]. Совер-шенные транспортные механизмы плаценты обеспечивают плод достаточным количеством железа даже при его дефиците у матери [Pritchard, Scott, 1970]. Не менее важно и то, что плацента захватывает железо более интен-сивно, чем костный мозг беременной, а также обладает способностью синтезировать железо из материнского гемоглобина [Fielding, 1969].

    Положительный баланс железа в известной мере обеспечивается и некоторыми особенностями его мета-болизма у плода. Из них заслуживает внимания более высокая способность фетального трансферрина насы-щаться железом. В итоге коэффициент насыщения трансферрина у плода не снижается менее 15%, т. е. уровня, при котором нарушается синтез гемоглобина [Lanzkowsky, 1976; Matoth, Zaizov, 1977]. Сохранение запасов же-леза у плода обеспечивается и замедленным расходом ферритина в связи с низкой активностью фермента ксан-тиноксидазы [Lanzkowsky, 1976].


     

    Названные механизмы трансплацентарной передачи железа, как правило, обеспечивают плод ста-бильным и адекватным количеством железа на 1 кг массы тела. Однако при чрезмерно повышенных по-требностях в железе беременной (глубокая гипоксия, массивные кровопотери, гемолиз, нередко повреждающий плаценту) передача железа плоду может уменьшаться [Matoch, Zaizov, 1977].

    С совершенством механизмов трансплацентарной передачи железа связана и однозначность константы его содержания (70—75 мг/кг) у доношенного и недоношенного новорожденного. По существу у недоно-шенных выявляется лишь абсолютный дефицит железа при нормальном содержании его на 1 кг массы тела. Ведущими причинами дефицита железа у недоношенных являются интенсивный прирост массы тела, после-дующее быстрое истощение низких антенатальных запасов железа (в конце 2-го месяца жизни) при худшей обеспеченности их экзогенным железом (преимущественно искусственное вскармливание, более высокая забо-леваемость, сниженная абсорбционная способность кишечника)Между тем недоношенные и дети, родившиеся от многоплодной беременности, напротив, нуждаются в дополнительной абсорбции 100—150 мг железа, по-скольку почти все они уже в 6—8-месячном возрасте по своему физическому развитию соответствуют разви-тию доношенного ребенка. Именно с отсутствием этой дополнительной абсорбции железа связано почти зако-номерное развитие железодефицитной анемии или латентного дефицита железа у детей первых 2 лет жизни, родившихся недоношенными и от многоплодной беременности.

    Однако эти данные не свидетельствуют о том, что недостаточное депонирование железа в антенаталь-ном периоде, свойственное недоношенным, повышает вероятность развития дефицита железа у детей старше 2 лет и тем более у взрослых [Ros et al., 1975;

    Lanzkowsky, 1976]. В частности, мы выявили сидеропению лишь у 44 из 140 детей старше 2 лет, ро-дившихся недоношенными и от многоплодной беременности. У 32 (22,8%) детей дефицит железа был латент-ным и у 12 (8,6%) — явным. С аналогичной частотой железодефицитная анемия и латентный дефицит железа регистрировались нами среди детей, родившихся доношенными.

    Нам не удалось выявить какой-либо зависимости и между состоянием баланса железа у матери и доно-шенного ребенка. Об этом косвенно свидетельствуют итоги изучения анамнеза по специальной схеме у 380 ма-терей, дети которых страдали латентным дефицитом железа, и 120 матерей, дети которых были больны железо-дефицитной анемией. У 213 из них исследованы красная кровь и обмен сывороточного железа. Полученные данные сопоставлены с результатами изучения анамнеза у 245 матерей здоровых детей. Проведенные сопостав-ления не позволили выявить достоверных различий ни по одному из анализируемых факторов. В частности, полименорея, носовые кровотечения, донорство, анемия и токсикозы во время беременности, а также наличие хронических заболеваний до родов отмечались с одинаковой частотой у женщин всех 3 групп. При исследова-нии 213 матерей, дети которых страдали дефицитом железа, у 22,5% из них выявлена латентная сидеропения и у 13,1% — железодефицитная анемия. С аналогичной частотой дефицит железа обнаруживается и в общей по-пуляции женщин.

    Проведенное рядом авторов изучение показателей гемоглобина и сывороточного железа при рождении и в последующие 3—6 мес не выявило различий в величине этих показателей у детей, родившихся от матерей с дефицитом железа и здоровых, а также от женщин, не получавших и получавших препараты железа во время беременности [Ковалева Л. А., 1970; Loh, 1975; Keller, 1978]. Rios (1975), исследуя запасы железа у 26 беремен-ных женщин и их здоровых доношенных детей, пришли к выводу, что запасы железа беременной не оказывают влияния на баланс железа у ребенка. Об этом же свидетельствуют исследования Baker, Demaeyer (1979).

    Вместе с тем существует мнение, что баланс железа ребенка на первом году жизни в определенной ме-ре зависит от времени перевязки пуповины. Если перевязка производится после прекращения пульсации сосу-дов пуповины или через 3—5 мин после рождения, новорожденный получает дополнительно не менее 60 мл плацентарной крови, содержащей приблизительно 30 мг железа. Считается, что при отсутствии «плацентарной трансфузии» новорожденный может недополучить около 40 мг железа, т. е. около 10% от его потребности в первый год жизни [Василевская Н. Л., 1980; Sturgeon, 1966].

    Наряду с дискуссионностью вопроса о зависимости гипосидероза у ребенка от дефицита железа у ма-тери бесспорным представляется факт неблагоприятного влияния последнего на течение родов. Много-численными исследованиями установлено, что на фоне дефицита железа у беременной достоверно чаще наб-людаются различные осложнения, слабость родовой деятельности, мертворожденность, невынашивание, ато-нические кровотечения [Дмитров Д., 1977; Prit-chard et al., 1969; Baker, 1978]. Назначение препаратов железа во время беременности и в период лактации предупреждает практически неизбежное опустошение запасов железа у матери и развитие у нее анемии, а также снижает вероятность возникновения некоторых осложнений в тече-ние родов.

    Кровопотери у детей не относятся к частым причинам дефицита железа. В частности, носовые кровоте-чения, по нашим данным, отмечаются у детей с дефицитом железа не чаще, чем у здоровых. Полименорея как единственная причина дефицита железа установлена нами у 0,5—1,2% девушек, хотя обильные и продолжи-тельные (более 4 дней) менструации наблюдались у девушек с дефицитом железа чаще, чем у здоровых [Бабаш Г. В., Малаховский Ю. Е. и др., 1980]. У большинства школьниц полименорея сочеталась с нерациональным питанием, реже — с быстрым ростом и носовыми кровотечениями. При сопоставлении показателей гемоглоби-на и сывороточного обмена железа у 107 неменструирующих девочек с аналогичными показателями у 120 мен-струирующих девочек различий не установлено. Очевидно, имеет значение не только массивность, но и «стаж» менструальных кровопотерь.

    Среди рецидивирующих кровотечений другой локализации у детей следует иметь в виду прежде всего кишечные кровотечения, реже — легочные (легочной гемосидероз) и почечные (форникальные). Однако ки-шечные кровотечения в детском возрасте часто являются не причиной, а следствием гипосидероза. Принято считать, что кишечная энтеропатия, развивающаяся при глубоком дефиците железа (при гемоглобине ниже 70—80 г/л, или 7—8 г%) у 40—50% детей может сопровождаться кровопотерями, превышающими физиологи-ческие [Woodruff, 1977].

    В последние годы много пишется и о возможности возникновения оккультных кишечных кровотече-ний у детей первого года жизни, вскармливаемых коровьим молоком [Воронцов И. М., и др., 1977; Woodruff, 1977]. Белки коровьего молока индуцируют иммунный ответ, а образующиеся иммунные комплексы вызывают глубокие повреждения (деструктивные и атрофические) слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с развитием скрытого кровотечения и железодефицитной анемии. В связи с этим некоторые авторы рекомендуют исследовать на молочную аллергию детей грудного возраста с дефицитом железа неясной этиологии [Freier, 1973; Woodruff, 1977]. Однако клиника в подобных ситуациях определяется не анемией, а синдромом кишечной дисфункции нередко в сочетании с поражением других органов (кожа, суставы, легкие). Кроме того, следует учитывать, что иммунокомплексные реакции на коровье молоко возникают исключительно редко. Интести-нальный синдром, развивающийся по типу анафилактоидной (атопической) реакции с участием IgE, также формируется довольно редко, имеет очерченное начало, протекает очень бурно и быстро исчезает при отмене коровьего молока. Поэтому говорить о синдроме молочной аллергии как реальной причине кишечных кровоте-чений и гипосидероза не приходится.

    По существу кровопотери как непосредственная причина анемии и дефицита железа у детей доминиру-ют лишь в пренатальном и неонатальном периодах. Антенатальные кровопотери могут быть обусловлены раз-рывами расширенных и аномальных сосудов пуповины, ее гематомами, многодольчатой плацентой или трав-мой при диагностическом амниоцентезе [Lanzkowsky, 1976].

    В последнее время большое внимание уделяется фетофетальным кровотечениям у монознготных близ-нецов (трансфузионный синдром близнецов). Известно, что 70% из них имеют монохориальную плаценту и анастомозы «близнец в близнец». Донор-близнец рождается с признаками шока, низким уровнем гемоглобина и более низкой массой тела. Выделяют хронический трансфузионный синдром, развивающийся во время бере-менности, и острый, возникающий только во время родов [Woodruff, 1977; Tan et al., 1979]. Во время родов мо-гут возникнуть кефалогематома и кровотечение, обусловленное предлежанием плаценты или преждевременной ее отслойкой, а также повреждением плаценты в процессе кесарева сечения и при поднимании ребенка во вре-мя выполнения этой операции над полостью матки [Лавкович В., Кржеминьска-Лавкович И.. 1964; Lanzkowsky, 1976; Woodruff, 1977].

    He менее многообразны причины постгеморрагических анемий в неонатальном периоде: субкапсуляр-ные гематомы, экссангвинотрансфузии, в процессе которых высокогемоглобиновая кровь заменяется низкоге-моглобиновой, а также кишечные кровотечения вследствие дисбактериоза и язвенного энтероколита, реже — меккелева дивертикула, дефицита плазменных факторов или тромбоцитопении [Lanzkowsky, 1976]. Сами по себе кровотечения у плода и новорожденного редки, но среди возможных причин дефицита железа они зани-

    мают первое место, поскольку другие причины (недоношенность и многоплодие) клинически себя в этом пе-риоде, как правило, не проявляют.

    Клиника дефицита железа изучена у 120 детей с железодефицитной анемией и 380— с латентным де-фицитом железа. Из эпителиальных симптомов наиболее часто обнаруживались трофические нарушения волос и ногтей (у 27—35% детей), сухость кожи (у 25%), атрофия сосочков языка (у 6—9%) и ангулярный стоматит («заеды»). Последний выявлен нами у 11,6% детей с латентным дефицитом железа, у 13,4% — с анемией и лишь у 5,3% здоровых детей. Сидеропеническая природа ангулярного стоматита (он может быть также прояв-лением гиповитаминоза В) доказывается его исчезновением под влиянием ферротерапии [Бисярина В. П., Каза-кова Л. М.., 1979].

    К редким симптомам, выявленным у 3—8% детей с гипосидерозом, относятся диспепсические извра-щения обоняния, pica chlorotica и койлонихии. Pica chlorotica в большей мере свойственна детям до 3 лет (при железодефицитной анемии у 34% и латентном дефиците железа — у 32%). Койлонихии не отмечены ни у од-ного ребенка младше 3 лет. Бледность кожных покровов, обычно адекватная тяжести анемии, выявляется у 90% больных с железодефицитной анемией и у половины детей с латентным дефицитом железа.

    Многие симптомы, обычно связываемые с дефицитом железа, регистрировались с неменьшей частотой и у здоровых детей: извращения вкуса, зубной кариес, диспепсические и астеновегетативные нарушения, от-клонения в росте и физическом развитии. Однако в группе детей с дефицитом железа достоверно чаще, чем у здоровых, обнаруживались сочетания различных симптомов (по 3 и более), ярче была их выраженность.

    Особенностью латентного дефицита железа является нарастание частоты и выраженности его клиниче-ских проявлений с возрастом ребенка. Так, у детей младше 3 лет сочетание эпителиальных симптомов (по 3 и более) выявлялось достоверно реже (у 14,8% детей), чем в дошкольном (27,5%) и школьном возрасте (24,7%). У 57,4% детей второго и третьего года жизни клинические признаки сидеропении отсутствовали или были выра-жены незначительно. При этом показатели обмена сывороточного железа именно в этой возрастной группе из-менялись наиболее значительно. Вместе с тем у 64% детей старше 3 лет с латентным дефицитом железа отме-чена отчетливая клиническая симптоматика.

    Менее яркой в этом возрасте была клиника и железодефицитной анемии, хотя анемия с гемоглобином ниже 90 г/л (9 г%) чаще выявлялась именно у детей первых 2 лет жизни. Эти данные свидетельствуют о том, что для клинической реализации сидеропении имеет значение не столько тяжесть дефицита железа, сколько длительность его существования. Очевидно, с этим связаны редкость и слабая выраженность таких сидеропе-нических симптомов, как глоссит, дисфагия и диспепсия у детей даже с тяжелой формой железодефицитной анемии.

    Важно подчеркнуть, что железодефицитная анемия с уровнем гемоглобина ниже 90 г/л (9 г%) при од-нократном случайном исследовании практически не выявляется. Для развития анемии с гемоглобином ниже 90 г/л у большей части детей старше 1 года недостаточно обычных этиологических факторов (несбалансированное питание, быстрый рост и т. п.). Обычно она формируется у детей с латентным дефицитом железа или легкой анемией вследствие тяжелых инфекций, прежде всего гнойно-септических. У ребенка старше 1 года анемия с гемоглобином ниже 90 г/л может быть обусловлена и хронической кровопотерей. Поэтому среди стационарных больных тяжелая и среднетяже-лая формы железодефицитной анемии встречаются значительно чаще, чем в общей популяции детей.

    Показатели обмена сывороточного железа при железодефицитной анемии также более глубоко изменя-ются у детей раннего возраста. У детей старше 3 лет содержание сывороточного железа и коэффициент насы-щения трансферрина, как правило, более высокие. Показатели периферической крови у детей с латентным де-фицитом железа практически не отличаются от этих показателей у здоровых детей. У детей до Ъ лет латентный дефицит железа выявлялся преимущественно при уровне гемоглобина 110—119 г/л, или 11—11,9 г % (у 48% детей), в более старшем возрасте — при его уровне 120—129 г/л, или 12—12,9 г% (у 63,7% детей в возрасте 3— 7 лет и 47,4% детей 7—14 лет). В общей группе детей с латентной сидеропенией у 70,5% уровень гемоглобина колебался от 110 до 129 г/л (11—12,9 г%). Эти данные свидетельствуют о том, что оптимальным уровнем гемо-глобина для детей до 6 лет следует считать уровень выше 120 г/л (12 г%), а для детей старше 6 лет — выше 130 г/л (13r%).

    Показатели обмена сывороточного железа при латентном дефиците железа существенно не отличались от аналогичных показателей у детей с легкой формой железодефицитной анемии. Наиболее значительно они изменялись у детей до 3 лет. По мнению ряда авторов, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки не является обязательным критерием латентного дефицита железа [Дадашева Т. С. 1974; Charlton, Bothwell, 1970]. Наиболее информативным из показателей сывороточного обмена железа является коэффициент насыщения трансферрина, который при железодефицитной анемии не превышает 15—16%, а при латентном дефиците железа —17% [Finch et al., 1974; Gonzoni, 1976; Woodruff, 1977].

    Достоверным критерием тканевого гипосидероза является и десфераловая сидероурия ниже 0,4 мг/сут. Мы определяли уровень десфераловой сидероурии у 93 детей с латентным дефицитом железа и установили его достоверное снижение —0,378 ±0,007 мг/сут (в контроле у 85 здоровых детей —0,65 ±0,006 мг/сут). Фоновая сидероурия (до введения десферала) не является диагностически значимой. С помощью десфераловой пробы

    представляется возможным наиболее объективно оценивать и результаты ферротерапии при латентном дефи-ците железа.

    Важнейшим аспектом клиники дефицита железа у детей является повышенная заболеваемость кишеч-ными и острыми респираторно-вирусными инфекциями [Katzman et al., 1972; Petrich, 1977; Finch, 1978]. Так, по данным В. П. Бисяриной, Л. М. Казаковой (1979), дети с железодефицитной анемией заболевают респи-раторными инфекциями почти в 3 раза чаще, чем здоровые. Около 50% детей с дефицитом железа, нахо-дившихся под наблюдением С. М. Чумаченко (1977), переносили респираторную инфекцию не менее 5 раз в году, что в 3 раза превышает заболеваемость здоровых детей. Повышенной оказалась заболеваемость респи-раторными инфекциями у детей и с латентным дефицитом железа [Lovric, 1968]. Нами [Бабаш Г. В., Мала-ховский Ю. Е. и др., 1980] также установлена более высокая заболеваемость респираторными инфекциями де-тей с латентным и явным дефицитом железа (у 37,5 и 43%) по сравнению со здоровыми (у 24%).


     

    По данным ВОЗ (1973), нижней границей гемоглобина у детей считаются: 110 г/л (11 г%) в возрасте до лет и 120 г/л (12 г%) — после лет.

     


     

    Повышение инфекционной заболеваемости при дефиците железа предположительно связывается с от-носительной несостоятельностью заключительной фазы фагоцитоза — перевариванием микроорганизмов [Chandra, 1976; Strauss, 1978]. Об этом свидетельствуют снижение показателей завершенности фагоцитоза и теста восстановления нитросинего [Prasad, 1979]. Предполагается, что эта незавершенность фагоцитоза обу-словлена снижением активности ряда железосодержащих ферментов, в первую очередь миелопероксидазы.

    У детей с дефицитом железа выявлены изменения и в системе клеточного иммунитета в виде лимфоци-топении и снижения бласттрансформации лимфоцитов, стимулированных фитогемагглютинином [Dallman et al., 1978]. Предполагается, что нарушения клеточного иммунитета обусловлены снижением активности желе-зосодержащего фермента — рибонуклеотидредуктазы, что приводит к замедлению синтеза ДНК и клеточной пролиферации [Strauss, 1978]. Отмеченные функциональные нарушения со стороны лимфоцитов и гра-нулоцитов устраняются к 5—7-му дню от начала ферротерапии. Уровень основных классов иммуноглобулинов у лиц с дефицитом железа обычно нормальный. Однако при изучении иммунного ответа на столбнячный и дифтерийный анатоксин нередко обнаруживаются более низкие титры направленных антител [Мас Dongrale et al., 1978].

    Подлинное клинико-патогенетическое значение выявленных при дефиците железа иммунологических нарушений пока не определено. Не представляется возможным дать клиническую оценку и сведениям о более высокой заболеваемости грамотрицательными инфекциями детей, получавших препараты железа с лечебной и профилактической целью [Шварцман Я. С., Хазенсон Л. Б., 1978; Committee of nutrition, 1978; Bullen, Arm-strong, 1979[. Вероятно, установленный факт может иметь отношение лишь к применению парентеральных препаратов железа в периоде новорожденности при условии перенасыщения лактоферрина и трансферрина же-лезом.

    Много пишется о неблагоприятном влиянии дефицита железа на рост и физическое развитие детей [Shak, Mody, 1974; Oski, 1979, и др.]. Согласно нашим данным дети со сниженной массой тела и физическим развитием ниже среднего и низким выявляются с одинаковой частотой среди детей с дефицитом железа и здо-ровых. Отрицательного влияния дефицита железа на рост и физическое развитие не отмечено и другими авто-рами [Шведунова П. Н., 1974; Vausher, 1975]. Очевидно, имеет значение алиментарный дефицит в целом. Дело в том, что у части детей с дефицитом железа возможно развитие вторичной малабсорбции, которая также в ко-нечном итоге приводит к общему алиментарному дефициту. Важно подчеркнуть, что в условиях глубокого длительно существующего гипосидероза трудно решить, что является непосредственной причиной отставания массы тела: анорексия, нарушения синтеза ДНК и РНК или повреждение слизистой оболочки тонкого кишеч-ника с последующим снижением абсорбции пищевых ингредиентов.


     

    ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ПОДРОСТКОВ


     

    Анемия у подростков-девушек в течение длительного периода называлась ювенильным хлорозом. В настоящее время не вызывает сомнения, что главным фактором, приводящим к железодефицитной анемии у подростков, является несоответствие между запасами железа в организме; его поступлением, с одной стороны, и потребностями в железе — с другой. Причины такого несоответствия могут быть разными. Быстрый рост де-вушек, обильные менструации, исходный низкий уровень железа, плохое питание — все это способствует на-

    рушению баланса железа и может привести к скрытому дефициту железа, который проявляется анемией лишь в дальнейшем, в период первой беременности, и может вызвать явную железодефицитную анемию.

    По данным М. М. Щербы и В. Н. Петрова, у половины девушек с железодефицитной анемией обнару-живались обильные и длительные менструации. По нашим данным, у большинства девушек с дефицитом желе-за обильные менструальные кровотечения не являлись основной причиной болезни. При меноррагии, продол-жающейся 5—6 дней, для развития выраженного дефицита железа требуется не менее 10 лет. Однако сочетание значительных кровопотерь с усиленным ростом и недостаточным содержанием железа в пище часто приводит к развитию железодефицитной анемии.

    Остается открытым вопрос о роли дефицита железа при рождении в возникновении железодефицитной анемии в подростковом возрасте. Б. Е. Кардаш показал, что у 20% матерей, дочери которых страдают де-фицитом железа, обнаруживается снижение содержания железа сыворотки, и у 44% матерей девушек с железо-дефицитной анемией выявлены клинические признаки дефицита железа; в то же время у 20% девушек, матери которых страдали в период беременности железодефицитной анемией, выявлены признаки дефицита железа.

    При рождении количество железа у ребенка во много раз меньше, чем в пубертатном возрасте, поэтому очень трудно объяснить, каким образом может повлиять дефицит железа при рождении на содержание железа в организме у девушки 13—14 лет.

    Можно предположить, что это связано не только с самим исходным дефицитом железа, но и с его по-следствиями. Naiman с соавт. (1964) обнаружили, что у детей с дефицитом железа нарушается кишечное вса-сывание d-ксилозы, нередко возникает стеаторея. Такие же результаты получили и Guha с соавт. (1968). Т. С. Дадашева и С. В. Чумаченко (1970) исследовали 80 детей с железодефицитной анемией ксилозным тестом. На-рушение всасывания ксилозы в тонкой кишке было обнаружено в 70% случаев. По мере ликвидации анемии резорбция углевода имела тенденцию к нормализации. Б. Е. Кардаш сравнил влияние дефицита железа на вса-сывание ксилозы у детей и у взрослых людей. Оказалось, что у детей всасывание ксилозы снижено, а у взрос-лых при дефиците железа это нарушение отсутствует.

    Kimber, Waintraub (1968) с помощью меченого гемоглобина установили, что у детей в возрасте 8—15 мес с железодефицитной анемией всасывание железа уменьшалось, а не увеличивалось, как у взрослых. После ликвидации анемии вследствие лечения препаратами железа всасывание железа значительно увеличивалось. В экспериментах на животных после перевода их на рацион, бедный железом, было отмечено, что через 3—5 мес всасывание железа повышалось, а затем, к 8-му месяцу, резко снижалось. Авторы связывают этот факт с нару-шением активности ряда кишечных ферментов, которые содержат железо или им активируются. Вероятно, эти ферменты необходимы для всасывания железа из рациона детей, но не нужны для всасывания железа у взрос-лых.

    Т. С. Дадашева (1974) обнаружила при дефиците железа у детей высокий титр антимолочных антител в сыворотке, что говорит о повышенной проницаемости кишечника к этим белкам. В то же время эти антитела, проникая в кишечник, могут способствовать диспепсическим осложнениям, усугублять дефицит железа у ре-бенка.

    Можно предположить, что исходный дефицит железа у ребенка может приводить к углублению этого дефицита в младшем детском возрасте. Затем всасывание железа из пищи постепенно улучшается, и у ребенка наступает компенсация. Однако потребности в железе очень велики. Всасывающееся железо уходит на покры-тие расходов, связанных с ростом ребенка, и если пища не содержит достаточного для избыточного всасывания количества хорошо утилизируемого железа, у ребенка в возрасте 12—14 лет развивается скрытый дефицит же-леза, который может быть компенсирован при хорошем питании, при повышенном всасывании железа у маль-чиков под влиянием естественных андрогенов, но может проявиться анемией при избыточных расходах, свя-занных с менструацией у девушек, при плохом аппетите, при недостаточном питании.

    Однако это только гипотеза, пока не получившая доказательства. Ю. Е. Малаховский с соавт. не смогли обнаружить четкой корреляции между дефицитом железа при рождении и дефицитом в пубертатном возрасте, так же как не смогли обнаружить зависимости между состоянием баланса железа у матери и у доношенного ребенка.

    Дефицит железа в подростковом возрасте значительно чаще наблюдается у девушек, но в тех случаях, когда потребности намного превышают поступление железа, железодефицитная анемия может развиться и у мальчиков.


     

    Больной В., 16 лет, поступил в клинику с жалобами на небольшую слабость, недомогание. НЬ 76 г/л (7,6 г%), эр. 51012/л, цв. показатель 0,46, ретикулоц. 0,5%, тромбоц. 325-109/л, л. 3,5109/л, п. 1%, с. 50%, э. 2%, лимф. 37%, мон. 10%. Железо сыворотки 4,5 мкмоль/л (36 мкг%). Кровопотеря из желудочно-кишечного тракта при исследовании по 51Сг не обнаружена. При рентгеноскопии желудка, ирригоскопии, ректороманоско-пии, фиброгастродуоденоскопии, колоноскопии патологии не выявлено. Всасывание железа не нарушено. По заключению эндокринолога половое развитие больного на уровне 13 лет, имеется лишь легкое оволосение в области лобка. Обращает на себя внимание факт, что мальчик в течение последних 3 лет отказывался употреб-лять в пищу мясные продукты. За последнее время он значительно вырос — рост 176 см. Все эти факты привели

    к развитию железодефицитной анемии, полностью ликвидированной после лечения ферроплексом и в дальней-шем рационального питания.


     

    ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С КРОВОПОТЕРЕЙ В ЗАМКНУТЫЕ ПОЛОСТИ И НАРУШЕНИЕМ РЕУТИЛИЗАЦИИ ЖЕЛЕЗА


     

    Наиболее трудно диагностируются железодефицитные анемии, связанные с кровопотерями в замкну-тые полости, когда содержание гемоглобина снижается, создается впечатление, что имеется кровотечение, но подтвердить это предположение не удается. Такие кровопотери имеются при гломических опухолях, при эндо-метриозе, не связанном с полостью матки. Таков же механизм развития анемии при изолированном легочном сидерозе. Кровотечения эти чаще бывают периодическими, например при эндометриозе в период менструаций. В макрофагах распадаются эритроциты и гемоглобин, при этом освобождается железо, которое входит в состав гемосидерина. Утилизация железа при этом отсутствует, в результате чего развивается железодефицитная ане-мия, несмотря на то, что содержание железа в организме практически не уменьшено. Udoji, Husain (1978) опи-сали случай гипохромной анемии, связанной с дефицитом железа у больной гипернефроидным раком; в пато-генезе этой анемии главным был механизм накопления железа в опухоли почки и в метастазах.

    Гломические опухоли — неэпителиальные опухоли, состоящие как из сосудистых, так и гладкомы-шечных структур. Кроме того, в этих опухолях обнаруживаются овальные или округлые клетки с перинуклеар-ной зоной просветления. А. К. Апатенко и А. А. Смольянников (1972) пришли к заключению, что гломические опухоли гистогенетически связаны с замыкающими артериями, встречающимися в некоторых артериовенозных анастомозах (в легких, плевре, диафрагме, брыжейке).

    По гистологической структуре для анастомозов типа замыкающих артерий характерно наличие мощного слоя продольно расположенных гладких мышечных клеток между эндотелием и внутренней эластической мем-браной. Слой мышечных клеток может либо окружать просвет сосуда, либо располагаться в виде продольных подушек или валиков, которые выбухают в просвет сосуда и при сокращении могут его закрывать.

    Гломические опухоли чаще бывают доброкачественными, реже — злокачественными. Чаще всего гло-мические опухоли локализуются в желудке, реже в различных отделах кишечника. Анемия в этих случаях но-сит обычный постгеморрагический характер и связана с кровопотерей из желудочно-кишечного тракта. Ее от-личает длительный характер, временный и непостоянный эффект от лечения препаратами железа. Это связано с тем, что количество теряемого с калом железа превышает возможности всасывания железа не только из пищи, но и из лекарственных препаратов. По данным А. А. Смольянникова (1974), гломическая опухоль желудка встречается чаще у мужчин. Обычно опухоль выявляется в возрасте 40—60 лет, а иногда — в юности. Больные жалуются на боли в эпигастральной области, тошноту, рвоту, неустойчивость стула, ощущение дискомфорта в животе. Кровотечения иногда бывают массивными, однако чаще наблюдаются повторные незначительные кро-вопотери, приводящие к хронической постгеморрагической анемии. Причиной кровотечения является изъязв-ление слизистой оболочки желудка над опухолью.

    Рентгенологически выявляется дефект наполнения, «ниша» при изъязвлении. По данным В. И. Кузь-мина, более чем в трети случаев гломуской опухоли диагностируется рак желудка. При фиброгастроскопии выявляется опухоль желудка, однако принадлежность ее к гломическим опухолям может быть установлена лишь после биопсии. У одной из наблюдавшихся нами больных с гломусной опухолью желудка наблюдалась длительная железодефицитная анемия.

    Больная Р., 17 лет, поступила с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, выпадение волос, ломкость ногтей. Содержание Нb 72 г/л (7,2 г%), цв. показатель 0,64, ретикулоц. 8,6%. При исследова-нии энтеральной кровопотери с помощью радиоактивного хрома установлено, что больная теряет за сутки с ка-лом до 25-мл крови. Рентгенологически выявлена опухоль желудка. Диагноз подтвержден гастроскопически. При биопсии установлен доброкачественный неэпителиальный характер опухоли. Произведена резекция 1/3 желуд-ка. При гистологическом исследовании удаленной опухоли установлена гломусная опухоль желудка. В настоя-щее время больная практически здорова.

    Гломическая опухоль может локализоваться не только в желудочно-кишечном тракте, но и в брыжейке тонкой кишки, в забрюшинном пространстве, в предпузырной клетчатке и толще передней брюшной стенки. В этих случаях явной кровопотери не происходит. Кровь попадает в замкнутую полость, из которой железо прак-тически не реутилизируется.

    Л. А. Колпикова и соавт. (1977) описали больную 30 лет с выраженной железодефицитной анемией: НЬ 42 г/л (4,2 г%), эр. 21012/л, СОЭ 45 мм/ч, цв. показатель 0,6; рецикулоц. 0,3%, тромбоц. 300109/л. В левом подреберье у больной пальпировалось образование, которое было принято за селезенку. Ангиографическое ис-следование показало смещение вниз селезеночной артерии, оттеснение вниз левой почки, ее сдавление. При лапароскопическом исследовании было выявлено опухолевое образование и небольшое количество асцитиче-ской жидкости. Накануне диагностической лапаротомии у больной возникли боли в левом подреберье, повыси-

    лась температура, снизилось содержание гемоглобина. При операции в брюшной полости найдено большое ко-личество серозно-геморрагической жидкости, выявлены две кисты-опухоли большого размера (15х8 и 30х18 см), располагающиеся в области ворот селезенки. Кроме этого, были обнаружены многочисленные мелкие кисты в поддиафрагмальном пространстве в области печени, вблизи желудка и петель кишок. Причиной внутрибрюшного кровотечения был разрыв одной из небольших кист. Большие кисты были удалены.

    Причиной анемии, по всей вероятности, является постоянная кровопотеря в кисты с последующим на-рушением реутилизации железа, так как в кистах отсутствует система, необходимая для повторного исполь-зования железа для кроветворения.

    Эндометриоз — «гормонально-зависимое заболевание, сущность которого заключайся в разрастании ткани, сходной по своему строению и функции с эндометрием, но находящейся за пределами нормального рас-положения слизистой оболочки матки. Под влиянием яичников и регулирующих их деятельность центров гипо-таламогипофизарной системы в очагах эндометриоза происходят циклические превращения, сходные с измене-ниями в слизистой оболочке матки» (В. П. Баскаков).

    Патогенез анемии при эндометриозе может быть различным. У части женщин, страдающих данным за-болеванием, эндометриозная полость открыта в полость матки. В этих случаях содержимое эндометриозной полости опорожняется в полость матки во время менструации, что обусловливает большую кровопотерю и приводит к развитию обычной хронической постгеморрагической железодефицитной анемии. В то же время при расположении эндометриоза в теле матки без связи с полостью матки или при эктопическом расположении эндометриоза могут быть постоянные кровоизлияния в замкнутую полость. В этих случаях жидкость постепен-но рассасывается, гемоглобин разрушается, а железо повторно не утилизируется. При эктопическом располо-жении эндометриоза возможно вскрытие эндометриозной полости в кишечник, бронх и т. д.

    Об эндометриозе приходится думать в тех случаях, когда у менструирующих женщин имеется явная железодефицитная анемия без кровопотери из желудочно-кишечного тракта и без больших менструальных кровопотерь. При эндометриозе матки наблюдаются сильные боли во время менструаций, продолжающиеся темно-коричневые выделения из влагалища в течение 3—4—5 дней по окончании менструации. При эн-дометриозе яичников может не быть никаких клинических признаков, кроме анемии, во время менструации отмечаются довольно сильные ноющие боли в нижнем отделе живота и пояснично-крестцовой области. Иногда наблюдается перфорация эндометркозной кисты в брюшную полость.

    При эндометриозе кишечника в период менструаций у женщин появляются боли в животе, запоры, за-держка отхождения газов, вздутие живота. Все эти явления проходят по окончании менструации. Иногда после этого появляется черный кал или алая кровь. Описан эндометриоз в послеоперационных рубцах и в пупке. В рубце появляются очень болезненные узелки и мелкозернистые образования, из которых во время менструации может выделяться темная кровь.

    Для диагностики эндометриоза перешейка, тела матки и труб используют цервикогистеросальпингогра-фию. Этот метод, по данным В. П. Баскакова, дает возможность отдифференцировать эндометриоз от подслизи-стой фибромиомы матки. Ректороманоскопия и колоноскопия облегчают дагностику эндометриоза кишечника. Для диагностики эндометриоза брюшной полости и таза применяют лапароскопию. Заключительный этап диаг-ностики — гистологическое исследование биопсийного материала.


     

    Изолированный легочный сидероз — сравнительно редкое заболевание, характеризующееся железо-дефицитной анемией, связанной с кровоизлияниями в альвеолы, в результате чего освобождается железо, кото-рое повторно не утилизируется и откладывается в виде гемосидерина. Изолированный легочный сидероз был впервые описан в 1894 г. Р. Вирховым под названием «бурая индурация легких». При жизни изолированный легочный сидероз впервые был диагностирован Anspach в 1939 г.

    Изолированный легочный сидероз чаще встречается у детей. Однако болезнь наблюдается и у взрос-лых, чаще у молодых. У детей оба пола поражаются одинаково, среди взрослых болезнь чаще наблюдается у мужчин. Нам приходилось наблюдать больную 48 лет, страдающую изолированным легочным сидерозом.

    Этиология и патогенез болезни неизвестны. В ряде работ высказывается предположение о наслед-ственном дефекте эпителия альвеол или эластической ткани легких, обсуждается возможность аллергических реакций к некоторым вдыхаемым веществам, приводятся данные о возможности аутоиммуноагрессии против базальной мембраны альвеол. В ряде случаев изолированный легочный сидероз сочетается с гломерулонефри-том — синдром Гудпасчера.

    В большинстве описанных случаев изолированного легочного сидероза не удается проследить семей-ный характер заболевания. Однако Choremis и соавт. (1965) описали это заболевание v двух близнецов как буд-то бы из однояйцевой двойни. В 1972 г. мы наблюдали девушку 15 лет, которая несколько лет страдала железо-дефицитной анемией и умерла при явлениях тяжелой легочной недостаточности, возникшей внезапно. Ее мать умерла при таких же обстоятельствах за 6 лет до смерти нашей больной. На вскрытии обнаружена картина изо-лированного легочного сидероза. Можно предположить (хотя это не доказано патологоанатомическим исследо-ванием), что мать больной также погибла от изолированного легочного сидероза. Beckerman и соавт. сообщили о легочном сидерозе у двух братьев 3 и 6 лет. Thaell и соавт. (1978) наблюдали изолированный легочный сиде-роз у матери и сына. Breckenridge, Rose (1979) описали двух сестер, страдавших изолированным легочным си-

    дерозом, одна из которых умерла и диагноз был подтвержден на вскрытии, а у второй удалось добиться ремис-сии применением глюкокортикоидных гормонов и иммунодепрессантных препаратов.

    Казалось бы, это доказывает наследственный характер поражения легких, однако нет убедительных данных о нарушении структуры эластической ткани легкого при изолированном легочном сидерозе.

    Изолированный легочный сидероз может быть самостоятельным заболеванием, а может возникать на фоне таких заболеваний, как системная красная волчанка, синдром Вегенера, ревматоидный полиартрит. Име-ется много данных об аутоиммунном характере поражения почек при синдроме Гудпасчера: в некоторых слу-чаях речь идет об антителах, обнаруживаемых на поверхности клубочков, в некоторых случаях, наиболее тяже-лых, — о выявлении в плазме иммунных комплексов.

    В ряде работ антитела были обнаружены как на поверхности базальной мембраны альвеол и клубочков, так и в плазме больных. В ряде случаев синдрома Гудпасчера в плазме удается обнаружить антитела, направ-ленные против базальной мембраны клубочков, обработанной ферментом коллагеназой. Возможно, что для выявления антител к мембране альвеол необходима также предварительная обработка легочной ткани каким-либо ферментом.

    Сложен вопрос о взаимоотношении изолированного легочного сидероза и синдрома Гудпасчера. Инте-ресно, что при изолированном легочном сидерозе без поражения почек Yum и соавт. (1977) обнаружили IgA на поверхности клубочков. Можно предполагать, что изолированный легочный сидероз и синдром Гудпасчера — это единый синдром с различной степенью поражения легких и почек в зависимости от количества антител. В то же время нельзя исключить различной антигенной направленности антител. Было высказано предположение, что различие между изолированным легочным сидерозом и синдромом Гудпасчера касается точки приложения антител: при синдроме Гудпасчера это базальные мембраны альвеол и клубочков, а при изолированном легоч-ном сидерозе — альвеолярные клетки, ответственные за целостность базальной мембраны. Вероятно, представ-ление о значительно большей доброкачественности изолированного легочного сидероза и строгой фатальности синдрома Гудпасчера не всегда соответствует действительности. Мы наблюдали летальный исход при изолиро-ванном легочном сидерозе, и вполне благоприятное и длительное течение при сочетании изолированного ле-гочного сидероза с поражением почек.

    Анемия при синдроме Гудпасчера и при изолированном легочном сидерозе скорее всего связана с по-терей железа в участки организма, лишенные способности мобилизовать это железо для повторной утилизации. Железо вначале откладывается в эпителии альвеол и захватывается макрофагами; далее оно частично теряется с мокротой, а частично проникает в лимфатические узлы средостения, где и откладывается. Остается открытым вопрос, можно ли мобилизовать это железо, используя десферал. В костном мозге количество железа снижает-ся, количество сидеробластов уменьшается. Развивается обычная железодефицитная анемия.

    Наиболее характерными клиническими признаками болезни являются кашель, иногда с выделением кровянистой мокроты, кровохарканье иногда может быть выраженным, однако бывают случае изолированного легочного сидероза без кровохарканья. Наиболее существенным клиническим признаком болезни является ги-похромная анемия с низким содержанием железа, не поддающаяся терапии. Характерно повышение температу-ры до субфебрильных, иногда фебрильных цифр. Иногда при изолированном легочном сидерозе пальпируется селезенка. По нашим данным, небольшое увеличение селезенки обнаруживается у трети больных с этим забо-леванием.

    Заболевание может начинаться остро, и тогда больным ставится диагноз двусторонней пневмонии. В легких определяются укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, влажные мелкопузырчатые хри-пы. Иногда болезнь развивается исподволь, в легких ни перкуторно, ни аускультативно не удается выявить из-менений. Лишь рентгенологически определяются различные изменения в зависимости от фазы и течения бо-лезни. А. Г. Хоменко и соавт. (1978) у всех больных описывают потерю нормальной прозрачности легких вследствие диффузного сетчато-петлистого уплотнения легочной ткани с очаговообразными тенями по ходу сетки. Очаговообразные тени были мелкими (1—2 мм) или более крупными (до 3—4 мм), однотипного харак-тера. У части наших больных выявлялись изменения такого же характера, однако не менее половины больных имели лишь незначительные изменения в легких, небольшое усиление легочного рисунка без четких очаговых теней. У этих больных при обострении болезни появлялась рентгенологическая картина очаговой пневмонии.


     

    Мы наблюдали больную 15 лет, у которой в период ремиссии в легких никаких изменений при рентгено-логическом исследовании не выявлялось, однако в период тяжелого обострения рентгенологически определя-лась картина двусторонней тотальной пневмонии. Изолированный легочный сидероз у этой больной был уста-новлен на вскрытии. Больная умерла при явлениях тяжелейшей легочной недостаточности.


     

    При томографическом исследовании, по данным А. Г. Хоменко с соавт., как в задних, так и в передних слоях легких выявляется одинаково равномерное распределение очагово-интерстициальных изменений и диф-фузно-лобулярная эмфизема. Нередко при изолированном легочном сидерозе обнаруживается увеличение лим-фатических узлов средостения. При синдроме Гудпасчера появляются признаки, характерные для почечной

    патологии: артериальная гипертония, отеки, красная моча, в случае развития почечной недостаточности возни-кают тошнота, рвота, поносы.

    Лабораторные данные характеризуются прежде всего анемией различной выраженности, определяются признаки, характерные для железодефицитной анемии (гипохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, микроцитоз). Цветовой показатель обычно 0,5—0,7. Содержание лейкоцитов нормальное или повышенное: отмечается ней-трофилез иногда со сдвигом до метамиелоцитов или миелоцитов. По данным Fairbanks, Beutler, в 12% случаев определяется эозинофилия. Характерно умеренное повышение количества тромбоцитов. Снижается содержа-ние железа сыворотки, увеличивается общая железосвязывающая способность. Для изолированного легочного сидероза характерно резкое нарастание СОЭ, хотя нам приходилось наблюдать отдельных больных, у которых СОЭ была не выше 20 мм/ч. У части больных отмечается повышение содержания -глобулинов сыворотки, у некоторых больных до 40%.

    В моче у больных иногда определяется белок, умеренная гематурия. Между изолированным легочным сидерозом без поражения почек и синдромом Гудпасчера с тяжелым прогредиентным течением почечной пато-логии имеются промежуточные формы болезни, при которых в основном выявляется картина изолированного легочного сидероза, но имеются небольшие признаки поражения почек: умеренная протеинурия, микрогемату-рия, единичные гиалиновые цилиндры при нормальной относительной плотности мочи и нормальном уровне креатинина и мочевины [Ярыгин Н. Е. и др., 1980].

    В мокроте определяется гемосидерин (в макрофагах). При отсутствии мокроты исследуют промывные воды бронхов и находят гемосидерин.

    Патологоанатомическая картина. Макроскопически легкие плотные, коричнево-красные. Гистологически в легких картина дегенерации, гиперплазии и десквамации эпителия альвеол. Капиллярная сеть представлена расширенными и извитыми сосудами. Определяются васкулиты и тромбозы, эмболии. Эпителий альвеол и ме-жальвеолярные перегородки утолщены. В этих участках содержатся гемосидерофаги, в различных участках оп-ределяется значительное количество гемосидерина. Обнаруживаются картина диффузного пневмосклероза, де-генеративные изменения эластической ткани легкого.

    Однако указанные изменения не строго специфичны для легочного сидероза. Они обнаруживаются при ряде болезней, сопровождающихся кровохарканьем.

    Ультраструктурное исследование легких, проведенное Hyatt с соавт. (1972), выявило разрывы в базаль-ной мембране альвеол, в просвете капилляров выявлены дегенеративные эндотелиальные клетки. По данным Gonzallis-Crussi с соавт., отмечены утолщение межальвеолярных перегородок, их отек, отложение фибрина, при-знаки васкулита в этой области, некроз, грануляционные реакции. Как Hiatt с соавт., так и Gonzallis-Crussi с со-авт. не обнаружили различий между ультраструктурной картиной изолированного легочного сидероза и других заболеваний, сопровождающихся кровохарканьем. Irwin с соавт. (1974) установили, что ингаляция крови приво-дит к морфологической картине, которая не отличается от картины изолированного легочного сидероза. Donald с соавт. (1977) нашли разницу между изолированным легочным сидерозом и ингаляционным артифициальным сидерозом. Наличие фиброза альвеолярной стенки — признак изолированного легочного сидероза.

    Эти морфологические исследования проводились не только посмертно, но главным образом при откры-той или при пункционной биопсии легкого, которая показана в тех случаях, когда диагноз легочного сидероза вероятен, но требует доказательства.

    Больная И., 21 года, была направлена на кафедру гематологии ЦОЛИУв из Института туберкулеза МЗ СССР. С 10-летнего возраста болеет пневмониями, нередки кровохарканья. Содержание гемоглобина периодиче-ски снижалось до 35 г/л (3,5 г%), цветовой показатель 0,4. Содержание железа сыворотки всегда было снижен-ным. Лечилась препаратами железа с незначительным эффектом. В 1976 г. в Институте туберкулеза МЗ СССР были выявлены сидерофаги в мокроте. Произведена бронхоскопия с пункционной биопсией легкого. При рент-генографии легких обнаруживалось понижение прозрачности обоих легочных полей за счет усиления интерсти-циального рисунка и множественных мелких очаговоподобных теней, кое-где сливающихся между собой. Корни легких не расширены. Диафрагма подвижна. Синусы свободны. Больная лечилась глюкокортикоидными гормо-нами с определенным улучшением.

    При поступлении в ЦКБ № 2 МПС в ноябре 1979 г. состояние больной удовлетворительное. Жалобы на небольшую одышку, изредка кашель с выделением мокроты с прожилками крови. При осмотре — легкий акро-цианоз. В легких жесткое дыхание, в подлопаточных областях больше справа мелкопузырчатые влажные хрипы. Тоны сердца приглушены, короткий систолический шум над верхушкой. Печень и селезенка не пальпируются.

    Мокроту больная не выделяла, но исследованы промывные воды бронхов: обнаружены альвеолярный эпителий, макрофаги в небольшом количестве, нафаршированные глыбками синего цвета. В сегментоядерных нейтрофилах также определяются глыбки синего цвета. ЭКГ — неполная блокада левой ножки пучка Гиса. ФКГ

    — амплитуда I тона на всех точках снижена, амплитуда II тона в тех же точках увеличена, малые амплитуды III и IV тона. На всех точках низкоамплитудный веретенообразный систолический шум, увеличивающийся после нагрузки. Анализы крови: Нb 116 г/л (11,6%), эр. 4,71012/л, цв. показатель 0,74, СОЭ 32 мм/ч, ретикулоц, 2,6%, тромбоц. 476109/л, л. 9,6109/л, п. 7%, с. 65%, э. 4%, лимф. 18%, мон. 6%.

    Моча не изменена: LE-клетки не обнаружены. Прямая проба Кумбса отрицательная. Железо сыворотки

    —10,8 мкмоль/л (60мкг%).

    У больной, таким образом, выявлена типичная картина изолированного легочного сидероза. При посту-плении в клинику состояние удовлетворительное. Однако стойкая одышка, значительные изменения в легких, наличие дефицита железа диктовали необходимость назначить больной преднизолон в дозе 15 мг в сутки, аза-

    тиоприн в дозе 150 мг в сутки и препарат железа. Состояние больной несколько улучшилось, содержание гемо-глобина повысилось до 137 г/л (13,7 г%), СОЭ снизилась до 22 мм/ч. Лечение продолжено.

    Не всегда, однако, диагноз изолированного легочного сидероза бывает таким простым.

    Больной Ш., 20 лет, направлен в клинику с диагнозом: анемия неясного генеза. Болен с 1969 г., когда появилось увеличение лимфатических узлов, периодически — лихорадка. В 1971 г. стали появляться гнойники, абсцессы, в связи с чем были проведены гемотрансфузии, после чего больной перенес сывороточный гепатит. С сентября 1976 г. выявляется увеличенная печень и селезенка. С декабря 1977 г. появилась геморрагическая сыпь на голенях, развился полиартрит. С начала 1979 г. отмечается анемия: гемоглобин периодически снижает-ся до 40 г/л (4 г%) с низким цветовым показателем, СОЭ повышается до 70 мм/ч. Стал частым кашель, периоди-чески выделяется мокрота с прожилками крови. При поступлении в клинику состояние средней тяжести. На коже голеней — округлые коричневатого цвета, пятнистые геморрагические высыпания. Суставы не изменены. Селе-зенка выступает из подреберья на 8 см, печень на 2 см. В легких жесткое дыхание, хрипов нет.

    Анализ крови: НЬ 82 г/л (8,2 г%), эр. 4,81012/л, цв. показатель 0,51, СОЭ 38 мм/ч, ретикулоц. 2,2%, тромбоц. 670109/л, л. 8,2109/л, п. 7%, с. 61%, э. 1%, лимф. 29%, мон. 3%. Общий белок 79,6 г/л, -глобулины 25,2%. С-реактивный белок +++. Сывороточное железо 7,2 мкмоль/л (40 мкг%). В стернальном пунктате — со-отношение лейко/эритро 1,2/1 (в норме 3—4/1). В пунктате селезенки патологии не выявлено.

    При рентгенологическом исследовании легких выявляется понижение прозрачности обоих легочных по-лей за счет усиления мелкоячеистого интерстициального компонента и единичных очаговых теней. Корни уплот-нены. Увеличены лимфатические узлы средостения.

    Анализ мокроты на гемосидерин: имеются свободные эритроциты, альвеолярные макрофаги в большом количестве с глыбками гемосидерина синего цвета. В нейтрофилах гемосидерин.

    При радиоизотопном исследовании выявлено умеренное укорочение продолжительности жизни эритро-цитов t1/2=15,5 дня без признаков повышенной секвестрирующей способности печени и селезенки.

    При исследовании суточной кровопотери из желудочно-кишечного тракта в одной из порций выявлено 6,8 мл крови. За 2 дня до этого у больного появились признаки пневмонии и было кровохарканье; очевидно, часть мокроты с кровью больной проглотил. При рентгенологическом исследовании желудка и кишечника па-тологии не обнаружено. При пункционной биопсии печени выявлена картина хронического активного гепатита.

    Можно предполагать, что изолированный легочный сидероз, также как и геморрагический васкулит, яв-ляется следствием активного гепатита.

    Больному проводилось лечение преднизолоном по 30 мг в сутки с постепенным снижением дозы до 15 мг, азатиоприном (150 мг), курантилом (по 150 мг в сутки), препаратами железа и плаквинилом. Состояние больного значительно улучшилось. При контрольном исследовании через 6 мес: Нb 136 г/л (13,6 г%), эр. 4,81012/л, цв. показатель 0,8; СОЭ 2 мм/ч. Содержание железа сыворотки 24,3 мкмоль/л (135 мкг%). Признаков васкулита нет. Размеры печени и селезенки сократились.

    Дифференциальный диагноз изолированного легочного сидероза представляет значительные трудно-сти, так как чаще всего больные попадают в клинику с диагнозом железодефицитной анемии неясного генеза и врач предполагает какое-либо кровотечение из желудочно-кишечного тракта, но не находит его. Кроме же-лезодефицитной анемии, обращает на себя внимание несоответствие между картиной анемии и изменениями, считающимися характерными для воспалительного процесса. У больных резко ускорена СОЭ, иногда резко увеличивается количество -глобулинов и фибриногена, появляется С-реактивный белок, характерно повыше-ние количества тромбоцитов.

    Легочная симптоматика может быть выраженной или очень незначительной, иногда отсутствует. Од-нако в анамнезе обычно удается выявить частые бронхиты, пневмонии, кровохарканье, в ряде случаев незначи-тельное. У части наблюдавшихся нами больных кровохарканье в прошлом не наблюдалось. Необходима рент-генография, так как при рентгеноскопическом исследовании не удается обнаружить небольшую сетчатость, нередко наблюдаемую при изолированном легочном сидерозе.

    Увеличенная селезенка при гипохромной анемии в первую очередь направляет мысль врача в сторону более часто встречающейся талассемии. Однако низкое содержание железа сыворотки, ускорение СОЭ, не ха-рактерное для талассемии, малое количество сидеробластов в костном мозге заставляют подумать об изолиро-ванном легочном сидерозе.

    Необходимо многократно исследовать мочу больного, так как не всегда в единичном анализе обнару-живаются изменения, характерные для хронической формы синдрома Гудпасчера.

    Характерным для изолированного легочного сидероза является обнаружение в мокроте или в промыв-ных водах бронхов гемосидерина. Следует помнить, что однократное исследование мокроты или промывных вод бронхов может не выявить гемосидерин. В то же время выявление гемосидерина еще не является патогно-моничным для изолированного легочного сидероза, так как макрофаги с гемосадерином обнаруживаются и при митральном стенозе, и при некоторых врожденных пороках сердца (тетрада Фалло). Все эти заболевания долж-ны быть исключены.

    Иногда для подтверждения диагноза приходится прибегать к открытой биопсии легкого.


     

    Больная Н., 18 лет, в течение нескольких лет страдала железодефицитной анемией. Содержание гемо-глобина снижалось до 75—80 г/л (7,5—8,0 г%), содержание эритроцитов держалось в пределах 3,81012/л. От-

    мечалось постоянное нарастание СОЭ до 70 мм/ч. У больной рецидивировали бронхиты и иногда пневмонии, почти постоянно отмечалась субфебрильная температура.

    При исследовании в клинике рентгенологически выраженных изменений нет, имеется некоторое усиле-ние легочного рисунка. В промывных водах бронхов выявляется гемосидерин, расположенный в макрофагах. При биопсии легких выявлена картина тяжелого пневмосклероза; при окраске на железо обнаружены сидерофа-ги. При иммунологическом исследовании (Л. В. Белецкая) на поверхности базальной мембраны альвеол выявлен IgG. Назначены преднизолон, азатиоприн и препараты железа. Состояние больной улучшилось.

    Больная А., 38 лет, поступила впервые в клинику в 1967 г. с диагнозом анемии неясного генеза, выяв-ленной в 1959 г.: содержание гемоглобина падало ниже 80 г/л (8 г%), цветовой показатель 0,6. В 1965 г. пред-полагалась кровоточащая язва желудка, по поводу чего была произведена резекция желудка, однако анемия прогрессировала. Появилась высокая температура (37,8—38°С), которая не снижалась в течение длительного периода. Отмечалось повышение артериального давления.

    При поступлении в нашу клинику Нb 28 г/л (2,8 г%), эр. 1,371012/л, цв. показатель 0,61, СОЭ 78 мм/ч, ретикулоц. 3.6%. Железо сыворотки 3,6 мкмоль/л (20 мкг%). Общая железосвязы-вающая способность сыворот-ки 104,4 мкмоль/л (580 мкг%); процент насыщения трансферрина —3,4. В моче обнаруживались эритроциты — до 100 в поле зрения.

    С начала 1970 г. — частые пневмонии с периодическими инфильтративными высыпаниями в легких. Ми-кобактерии туберкулеза в мокроте и промывных водах бронхов не обнаружены. Всасывание радиоактивного железа повышено. Кинетика железа — без отклонений от нормы.

    Исследование кровопотери из желудочно-кишечного тракта проводилось многократно, но ни разу кро-вопотери не выявлено. С 1970 г. больная принимала периодически преднизолон; состояние улучшалось: снижа-лась температура, несколько повышался уровень гемоглобина. После отмены преднизолона появлялись брон-хиты и пневмонии, иногда бывало кровохарканье. В моче постоянно наблюдаются эритроциты. Содержание креатинина и мочевины в пределах нормы. Препараты железа давали небольшой лечебный эффект как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Проводилось исследование промывных вод бронхов; в не-которых анализах выявлялся гемосидерин. В Туберкулезной больнице № 1 была произведена биопсия легкого и обнаружено утолщение межальвеолярных перегородок. При специальной окраске выявлены макрофаги, содер-жащие железо.

    Был поставлен диагноз: синдром Гудпасчера. Доза преднизолона увеличена, назначены гепарин и цик-лофосфан, препараты железа, что привело к ремиссии. Анализ крови: НЬ 110 г/л (11 г%), эр. 3,71012/л; цв. показатель 0,89, тромбоц. 161109СОЭ 3 мм/ч. Улучшились анализы мочи, но сохраняется эритроцитурия (7— 8 в поле зрения).

    В настоящее время под нашим наблюдением находится больной, у которого дифференциальный диаг-ноз пришлось проводить между синдромом Гудпасчера и лимфосаркомой.

    Больной А., 20 лет, почувствовал себя плохо через 1 год после призыва в ряды Советской Армии. При госпитализации выявлены умеренная анемия, увеличение лимфатических узлов средостения, протеинурия и эритроцитурия. Была произведена пункционная биопсия почек; выявлена картина хронического гломеруло-нефрита. В связи с подозрением на лимфосаркому больной переведен в онкологический центр. При биопсии лимфатического узла выявлена картина реактивного лимфаденита. Больной переведен для исследования на ка-федру гематологии ЦОЛИУв. При поступлении в клинику Нb 76 г/л (7,6 г%), эр. 4,91012/л, цв. показатель 0,46, СОЭ 76 мм/ч, тромбоц. 130109/л, л. 12,2109/л, э. 6%, метамиел. 4%, п. 12%, с. 68%, лимф. 8%, мон. 2%.

    В моче 0,99% белка, эритроциты 20—40 в поле зрения, цилиндры гиалиновые 5—6 в поле зрения. Отно-сительная плотность мочи нормальная, содержание креатинина и мочевины крови в пределах нормы. Содержа-ние белка в плазме 79 г/л (7,9 г%), -глобулинов —36%.

    Выяснилось, что в течение последнего года больной часто жалуется на кашель с выделением мокроты. Иногда бывало кровохарканье. Промывные воды бронхов при первых трех исследованиях — без особенностей, затем выявлен гемосидерин, который определялся в 4 анализах.

    Поставлен диагноз: синдрома Гудпасчера. Начато лечение плазмоферезом (В. М. Городецкий). У больно-го однократно извлекалось по 700—800 мл плазмы. Назначены преднизолон, препараты железа; состояние больного значительно улучшилось.

    Таким образом, постановка диагноза изолированного легочного сидероза и синдрома Гудпасчера не-редко вызывает большие трудности. Возможно, что разработка иммунологических методов диагностики упро-стит постановку диагноза.

    Лечение изолированного легочного сидероза и синдрома Гудпасчера представлено на с. 126.


     

    ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ ПРИ СИНДРОМЕ НАРУШЕННОГО КИШЕЧНОГО ВСАСЫВАНИЯ


     

    Железодефицитная анемия — частое осложнение хронического энтерита. Как воспалительные заболе-вания тонкой кишки, так и атрофия слизистой оболочки приводят к нарушению всасывания железа наряду с всасыванием других веществ и развитие прежде всего железодефицитной анемии. Дефицит железа характерен

    для глютеновой энтеропатии — заболевание, при котором наблюдается стеаторея, связанная с непереносимо-стью глютена — склеивающей белковой части ряда злаковых растений (пшеница, рожь, овес, ячмень). Глюте-новая энтеропатия встречается как у детей, так и у взрослых [Ташев Г. и др., 1964].

    Для хронического энтерита характерно чувство давления, тяжести, распирания в животе, часто наблю-дается урчание, булькание. Сильный болевой синдром наблюдается редко. Стул чаще всего учащенный ка-шицеобразный с кусочками непереваренной пищи, но без слизи. Акт дефекации безболезнен. Стул от 2—3 до 10—15 раз в сутки. Иногда при энтеритах поносы могут отсутствовать, наблюдаются запоры.

    Для хронического энтерита характерна непереносимость молока, нередко после его употребления появ-ляются боли в животе, усиливается понос. Вначале при энтеритах обнаруживаются лишь симптомы, характе-ризующие изменения в системе пищеварения: обложен язык, живот вздут и болезнен в мезогастральной облас-ти (по данным А. Я. Губергрица и В. Н. Шмакова, в 94% случаев). Характерно громкое урчание и плеск в сле-пой кишке, болезненность в зоне слева и выше пупка, в области подвздошной кишки.

    Постепенно больные худеют, появляются признаки обезвоживания, интоксикации, появляются трофи-ческие расстройства. У некоторых больных обнаруживаются признаки демпинг-синдрома, витаминной недо-статочности, понижается тургор кожи, появляются боли в мышцах, суставах, костях, иногда неприятные ощу-щения в области сердца. Характерны ангулярный стоматит, своеобразный дерматит кожи лица, признаки эн-докринной недостаточности. Хронические энтериты гематологически чаще всего проявляются дефицитом же-леза. Мегалобластная анемия бывает реже. Запасы витамина Bis в организме очень велики. Нарушение всасы-вания витамина Big проявляется лишь на 3—4-й год болезни. Дефицит фолиевой кислоты может проявиться раньше.

    Стул у больных обильный, неоформленный, нередко светло-желтый. В кале обнаруживается неперева-ренная пища и слизь. Для энтеритов характерно увеличение количества жира в кале.

    Рентгенологически при хроническом энтерите обнаруживаются признаки нарушения тонуса тонкой киш-ки, изменение рельефа слизистой оболочки кишки. Нередко обнаруживаются, утолщенные, грубые, отечные складки. Иногда при хронических энтеритах обнаруживается низкий уровень жидкости, что бывает связано с усилением брожения, нарушением всасывания в тонкой кишке и значительной экссудацией.

    Больные поступают в гематологическую клинику с диагнозом: анемия неясного генеза. Обнаруживает-ся гипохромия эритроцитов, низкое содержание железа. При помощи 51Сг кровопотери обычно выявить не уда-ется. Помогает в диагностике исследование всасывания радиоактивного железа. При постгеморрагических же-лезодефицитных анемиях всасывание железа, как правило, резко возрастает. При хроническом энтерите кишеч-

    ное всасывание железа резко снижается.


     

    Больная П., 45 лет, с 1971 г. жалуется на боли в животе, метеоризм, тошноту, поносы, чередующиеся с запорами. С 1976 г. отмечается умеренная железодефицитная анемия. В 1978 г. было обморочное состояние. Содержание гемоглобина снизилось до 85 г/л (8,5 г%), цветовой показатель 0,7. Лечилась длительно пре-паратами железа для внутреннего приема без эффекта. При поступлении в клинику в марте 1979 г. состояние больной удовлетворительное. Жалобы на боли в животе, иногда поносы. Живот умеренно вздут, болезнен в эпи-гастральной области, в области пупка и по ходу толстой кишки. Печень и селезенка не пальпируются. При гаст-роскопии выявлена картина гастродуоденита. Обнаружена небольшая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

    Гинекологической патологии не выявлено. Менструации по 3 дня через 28 дней. необильные. Анализ крови: Нb 85 г/л (8,5 г%), эр. 41012/л, цв. показатель 0,63, СОЭ 36 мм/ч, ретикулоц. 2%, тромбоц. 300109/л, л. 4,2109/л, п. 8%, с. 52%, э. 2%, лимф. 30%, мон. 8%. Железо сыворотки 9 мкмоль/л (50 мкг%).

    Кровопотери из желудочно-кишечного тракта (при помощи 51Сг) не выявлено. При исследовании всасы-вания железа было установлено, что у больной всосалось 6,3% от принятой дозы, что значительно ниже нормы.

    При рентгенологическом исследовании пищевода, желудка и тонкой кишки установлено следующее: пищевод свободно проходим и не изменен, желудочный пузырь прозрачен, складки слизистой оболочки просле-живаются на всем протяжении. Форма, размеры и положение желудка в пределах нормы; привратник рас-крывается своевременно. Луковица двенадцатиперстной кишки обычных размеров, складки слизистой оболочки широкие; просвет двенадцатиперстной кишки шире обычного. Тощая кишка в области П. duodeno-jejunalis раз-дута газом. Проксимальные отделы тощей кишки кое-где расширены, образуя резервуары контрастного вещест-ва, кое-где сужены. Нормального рельефа слизистой оболочки тощей кишки проследить не удается. Нижележа-щие отделы тощей кишки тоже значительно расширены, и в этих отделах длительно задерживается бариевая взвесь. Прохождение бария в тощей кишке своевременное. Остатков бария в тонкой кишке нет. Толстая кишка на всем протяжении заполнена барием. Заключение: рентгенологическая картина хронического энтерита.

    Назначены соответствующая диета и препараты железа для парентерального введения. Содержание ге-моглобина повысилось до 120 г/л (12 г%). Состояние больной удовлетворительное.

    Нарушение всасывания железа наблюдается при тропических энтеритах типа спру. Описано нарушение кишечного всасывания железа при некоторых эндокринных заболеваниях, в частности при синдроме Турнера [Miale et al., 1978]. При этом у больных нередко выявляется снижение содержания сывороточного железа, по-вышение общей железосвязывающей способности и гипохромная анемия.

    Следует иметь в виду, что нарушение кишечного всасывания — сравнительно редкая причина дефици-та железа и что железодефицитная анемия не развивается в результате ахилического гастрита.


     

    НАСЛЕДСТВЕННАЯ АТРАНСФЕРРИНЕМИЯ


     

    Наследственная атрансферринемия была впервые описана Heilmeyer с соавт. в 1961 г. Авторы наблюда-ли девочку с тяжелой гипохромной анемией, низким содержанием железа в сыворотке и высоким содержанием железа в печени. В дальнейшем атрансферринемия была описана в Чехословакии [Cap, 1968], Японии [Sakata, 1969; Goya et al., 1972], Мексике [Lorena et al., 1974].

    Патогенез заболевания пока неясен. Речь идет либо о количественном нарушении выработки трансфер-рина, либо о синтезе нестабильного белка с измененным аминокислотным составом. Железо, связанное с транс-феррином, поступает в костный мозг и фиксируется на мембране эритрокариоцитов. В случае низкого содержа-ния трансферрина железо комплексируется в сыворотке с другими белками и не передается эритрокариоцитам.

    Синтез гемоглобина резко нарушается. Железо при этом откладывается в печени, в связи с чем общее количество железа в организме увеличивается.

    Характер наследования атрансферринемии аутосомный рецессивный. У родителей, здоровых братьев и сестер выявляется снижение уровня трансферрина, однако без признаков малокровия. В одном из описаний атрансферринемия выявлена у сестры пробанда.

    Клиническая картина наследственной атрансферринемии характеризуется признаками анемии — слабо-стью, утомляемостью в течение многих лет, бледностью; отмечается увеличение размеров печени, анемический систолический шум в области верхушки сердца.

    Больная описанная Heilmeyer, умерла в возрасте 7 лет. Девочка страдала тяжелыми инфекциями, за-держкой роста. На вскрытии обнаружен гемосидероз печени, поджелудочной железы, почек, миокарда. При этом костный мозг был беден железом. У детей, описанных в других сообщениях, не было склонности к инфекциям.

    Степень анемии у больных различна: содержание гемоглобина от 32 г/л (3,2 г%), до 91 г/л (9,1 г%) и выше, цветовой показатель — от 0,38 до 0,65. Содержание железа сыворотки во всех случаях было резко сни-жено — от 1,6 до 6,8 мкмоль/л (9—38 мкг%). Общая железосвязывающая способность сыворотки была очень низкой —4,3—14,6 мкмоль/л (24—81 мкг%). Содержание трансферрина сыворотки снижено до 44 мг/л (при нор-ме 2—3 г/л). Всасывание железа из желудочно-кишечного тракта оказалось повышенным, как и при других формах железодефицитных анемий. Отмечено снижение включения радиоактивного железа в эритроциты. Goya, исследовавший продолжительность жизни меченого трансферрина, установил, что при атрансферринемии она нормальна.

    Диагноз атрансферринемии в опубликованных немногочисленных наблюдениях основывался на том, что железодефицитная анемия у ребенка не поддавалась лечению препаратами железа. Содержание железа сыво-ротки было сниженным, железосвязывающая способность сыворотки оказалась также резко сниженной, тогда как обычно при железодефицитной анемии общая железосвязывающая способность повышается. Пункционная биопсия печени выявляет большое количество железа, в то время как при железодефицитной анемии содержа-ние железа в печени резко снижается. Более точным критерием диагноза является определение трансферрина, а не железосвязывающей способности, так как железо может связываться в сыворотке не только трансферрином.

    При дифференциальной диагностике следует помнить о возможности снижения железосвязывающей способности сыворотки при ряде состояний. Прежде всего снижение уровня трансферрина характерно для ане-мий, обусловленных инфекцией и воспалением, однако снижение уровня общей железосвязывающей способно-сти при инфекции и воспалении бывает сравнительно небольшим, общая железосвязывающая способность сы-воротки обычно не ниже 18 мкмоль/л (100 мкг%). Анемия у больных с инфекцией и воспалением чаще нерезко выражена, цветовой показатель не ниже 0,7, анемия появляется у больных не в раннем детстве, а в период ин-фекции и воспаления.

    Снижение уровня трансферрина наблюдается при циррозах печени в связи с нарушением синтеза в пе-чени этого белка. Oliva с соавт. (1968) описали случай липоидного нефроза у мальчика, при котором обнаруже-на анемия с умеренной гипохромной и почти полным отсутствием трансферрина в связи с большим выделением его с мочой.

    Лечение атрансферринемии может проводиться трансфузиями свежей плазмы или очищенного и кон-центрированного трансферрина. Goya показал, что трансферрин, введенный больному, исчезает из сыворотки почти полностью через неделю. Введение малой дозы трансферрина, по данным Goya, не оказывает влияния на показатели красной крови. Лишь после введения 1 г трансферрина авторы наблюдали подъем гемоглобина с 78 г/л (7,8 г%) до 100 г/л (10 г%); повысился уровень эритроцитов, сывороточного железа, увеличилось содержа-ние ретикулоцитов, количество эритроидных клеток костного мозга, появились сидеробласты в нормальном ко-личестве (до этого они не определялись). Через 6 мес содержание гемоглобина у больного снизилось до 56 г/л (5,6 г%), повторное введение 1 г трансферрина оказало положительное действие. Повторное введение транс-феррина или плазмы целесообразно проводить каждые 3—4 мес, учитывая продолжительность жизни эритроци-тов.


     

    АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С АНТИТЕЛАМИ К ТРАНСФЕРРИНУ

    В 1977 г. Westerhausen и Meuret описали больную 71 года с умеренной анемией, высоким содержанием железа сыворотки (144 мкмоль/л, или 800 мкг%) и отложением железа в органах. У больной была увеличена печень. При лапароскопии выявлена картина пигментного цирроза, гистологически — значительное отложение железа как в гепатоцитах, так и в купферовских клетках. Имелись и другие признаки гемосидероза: картина сахарного диабета, темная кожа. При этом в костном мозге выявлялось раздражение красного ростка и малое количество сидеробластов. В макрофагах костного мозга практически отсутствовал гемосидерин.

    При исследовании сыворотки выявлен М-градиент в области -глобулинов. В состав М-градиента входил моноклональный иммуноглобулин G с легкими целями к, находящийся в комплексе с двумя молекулами транс-феррина; 67% железа сыворотки было связано с этим комплексом. С трансферрином, не входящим в комплекс, было связано всего 10% железа, тогда как в норме с трансферрином связывается 95% железа сыворотки. Про-цент утилизации радиоактивного железа для эритропоэза оказался сниженным.

    Значительное улучшение было получено после применения преднизолона и азатиоприна. Изменилась окраска кожи, уменьшилось количество железа в печени, снизилось содержание железа с 144 до 45 мкмоль/л (с 800 до 250 мкг%). Нормализовался уровень гемоглобина. Снизилось количество железа, связанного с комп-лексом, и увеличилось количество металла, связанного со свободным трансферрином. Течение сахарного диабе-та не изменилось.

    Таким образом, при данном заболевании имел место дефицит железа в костном мозге при его избытке в

    плазме.


     

    ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ НАРУШЕНИЕМ РЕУТИЛИЗАЦИИ ЖЕЛЕЗА


     

    Shahidi и соавт. (1964) описали двух детей из одной семьи (брат 12 лет и сестра 5 лет) с выраженной гипохромной анемией. Содержание гемоглобина было 66—79 г/л (6,6—7,9 г%), содержание железа сыворотки было несколько повышенным —31—45 мкмоль/л (170—250 мкг%), содержание протопорфирина эритроцитов повышенным. Общая железосвязывающая способность сыворотки оказалась нормальной. Содержание фетально-го гемоглобина и гемоглобина Аз — в пределах нормы. В костном мозге не было сидеробластов, отсутствовали макрофаги, содержащие железо. Функция трансферрина была нормальной. При пункционной биопсии печени установлено, что паренхиматозные клетки переполнены железом, тогда как макрофаги печени (купферовские клетки) совершенно не содержат железа.

    По всей вероятности, речь идет о наследственном дефекте вхождения железа после разрушения эрит-роцитов в макрофаги, откуда оно в основном и используется для эритропоэза. Паренхиматозные клетки печени значительно медленнее отдают железо.


     

    Глава 4 ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ


     

    ЛЕЧЕНИЕ


     

    Лечение железодефицитной анемии в подавляющем большинстве случаев — простая и благодарная за-дача. К сожалению, далеко не всегда железодефицитную анемию лечат правильно. Современные принципы лечения железодефицитной анемии предусматривают ряд положений.

    1. Невозможно купировать железодефицитную анемию без препаратов железа лишь диетой, со-стоящей из богатых железом продуктов. Это объясняется ограничением возможности всасывания железа из пищевых продуктов. Максимальное количество железа, которое может всосаться из пищи при большом содер-жании железа, — это 2,5 мг/сут. Из солевого железа, входящего в состав лекарства, может всосаться в 15—20 раз больше железа. Тем не менее пища должна быть полноценной, содержать достаточное количество хорошо всасываемого железа и достаточное количество белка.

      Если исходить из данных о плохом всасывании железа, входящего в состав продуктов растительного происхождения, и помнить, что лучше всего всасывается железо, входящее в состав гема, больным железо-дефицитной анемией прежде всего рекомендуется употребление большого количества мясных продуктов. Со-вершенно неоправданна рекомендация употреблять в пищу при железодефицитной анемии сырую или почти сырую печень.

      Сырая печень была рекомендована Minot, Murphy в 1926 г. для лечения анемии, которая тогда называ-лась пернициозной. Печень содержит в высокой концентрации витамин Biz, значительное количество железа в виде ферритина, гемосидерина, а также в виде гема, входящего в ферменты. Ферритин и гемосидерин вса-сываются хуже белков, содержащих гем, поэтому всасывание железа печени хуже, чем железа, входящего в со-став мяса. Железо печени не изменяется при кулинарной обработке, поэтому бессмысленно рекомендовать больным сырую печень, не говоря о том, что сырая печень нередко является источником глистных инвазий и тяжелых сальмонеллезных инфекций.

      С точки зрения современных представлений о всасывании пищевого железа нельзя считать оправдан-ным назначение большого количества яблок, гречневой крупы, гранатов и других продуктов растительного происхождения, содержащих железо.

    2. При железодефицитной анемии не следует прибегать к гемотрансфузиям без жизненных пока-заний. Во многих руководствах при железодефицитных анемиях рекомендуют производить гемотрансфузии. Однако при этом существует большая опасность заражения вирусом сывороточного гепатита и инфекционного мононуклеоза [Гаврилов О. К и др., 1980]. По данным различных авторов, частота сывороточного гепатита со-ставляет от 0,5 до 20%. По данным Т. В. Голосовой с соавт., австралийский антиген выявляется у 0,9—3,2% доноров. Wallace (1977) показал, что отстранение от дачи крови доноров с положительной реакцией на Нb-антиген снижает заболеваемость лишь на 25%. В США от трансфузионного гепатита ежегодно умирают не ме-нее 3000 человек [Gordon, Johnston, 1978]. Кроме того, переливание эритроцитов иммунизирует больного от-сутствующими у него антигенами, что имеет особенно большое значение при гемотрансфузиях девушкам и молодым женщинам. Эта иммунизация может повлиять на течение беременности в дальнейшем, иногда через много лет. В случае, если у мужа больной будет выявлен отсутствующий у нее антиген, которым ее иммунизи-ровали в прошлом при гемотрансфузии, и этот антиген унаследует ребенок, возможны выкидыши, мертворож-дения, гемолитическая болезнь новорожденных.

      Кроме того, несмотря на то что с перелитой кровью в организм попадает значительное количество эритроцитов, по всей вероятности, утилизация железа, содержащегося в чужой крови, отличается от утилиза-ции железа при разрушении собственных эритроцитов. Возможно, имеет значение различие в механизме гемо-лиза. Так, железо, разрушаемое в макрофагах, используется повторно очень быстро. В то же время при вну-трисосудистом разрушении эритроцитов железо, входящее в комплекс гемоглобин — гаптоглобин, откладыва-ется в клетках паренхимы, и утилизация такого железа идет очень медленно.

      Критерием жизненных показаний к гемотрансфузии является не уровень гемоглобина, а общее состоя-ние больного, состояние гемодинамики. Кроме того, гемотрансфузии должны применяться в тех случаях, когда больным с выраженной анемией, но без нарушения гемодинамики в ближайшее время предстоят операции или роды. Например, больной, поступивший в клинику с железодефицитной анемией, связанной с меноррагией, при содержании гемоглобина 58 г/л (5,8 г%), эритроцитов 31012/л и удовлетворительном общем состоянии гемо-трансфузии не показаны, однако если у такой больной заподозрен рак шейки матки и необходима срочная опе-рация, следует провести несколько гемотрансфузии для подготовки к срочной операции. В то же время если больной при тех же показателях крови предстоит плановая операция по поводу фибромиомы матки и при этом нет подозрений на злокачественную опухоль, гемотрансфузии не показаны. Рекомендуется подготовить боль-ную к плановой операции препаратами железа, поднять уровень гемоглобина до удовлетворительных показате-лей.

      Трансфузия эритроцитов рекомендуется в тех случаях, когда беременная прибывает с очень низким уровнем гемоглобина в родильный дом, в родах или за 1—2 дня до родов. Гемотрансфузии не показаны бе-ременным на более ранних сроках (до 34 нед), когда нет жизненных показаний к гемотрансфузии. Неодно-кратно приходилось сталкиваться с тяжелыми трансфузионными осложнениями при гемотрансфузиях, пред-принятых без показаний. Иногда следствием этих трансфузионных осложнений бывают выкидыши и прежде-временные роды. Трудно определить уровень гемоглобина, при котором показаны трансфузии эритроцитарной массы. Этот уровень определяется общим состоянием больного, степенью компенсации малокровия. Чаще все-го приходится прибегать к гемотрансфу-зиям лишь при падении гемоглобина ниже 40—50 г/л (4-5г%).

    3. Лечение железодефицитных анемий следует проводить препаратами железа. Во многих руково-дствах до сих пор рекомендуют при лечении железодефицитных анемий, кроме препаратов железа, применять витамины B12, Be, фолиевую кислоту. Однако назначение этих препаратов при железодефицитной анемии не оправдано. Витамин B12 при нормальном содержании В организме через короткий промежуток времени ока-зывается почти полностью в моче. Назначение витамина B12 необходимо лишь при его недостатке в организме. При дефиците железа, как правило, дефицита витамина B12 не наблюдается. Витамин B6 участвует в синтезе порфиринов, а следовательно, гема. Он оказывается эффективным при некоторых формах наследственных ане-мий, связанных с нарушением синтеза порфиринов. Однако при достаточном содержании этого витамина в ор-ганизме, при нормальной активности фермента пиридоксалькиназы, необходимой для образования кофермента витамина B6— пиридоксальфосфата, при нормальной активности ферментов, участвующих в синтезе порфи-ринов, избыток витамина B6 не ускоряет синтеза порфиринов. Кстати, такое ускорение и не требуется, так как при железодефицитной анемии увеличено количество свободного протопорфирина эритроцитов как за счет недостатка металла, с которым должен связываться протопорфирин, так и за счет избыточного синтеза прото-порфирина, что характерно для болезни. Бессмысленно рекомендовать при железодефицитной анемии препара-

      ты печени, так как содержание железа в них низкое, а никакого активирующего действия на утилизацию железа эти препараты не оказывают.

      Неоправданно также применение при железодефицитной анемии препаратов меди. Медь участвует в синтезе гема, но ее недостатка в организме при железодефицитной анемии не наблюдается. По нашей просьбе А. Я. Мандельбаум проверил эффективность терапии у 5 групп женщин с железодефицитной анемией, которые были распределены по случайному признаку. Больные первой группы получали лактат железа с аскорбиновой кислотой, второй группы — ту же дозу железа в сочетании с инъекциями витаминов B1, B6, B12 и приемом фо-лиевой кислоты и сульфата меди. Больные третьей группы получали, кроме железа и аскорбиновой кислоты, витамин B1 и B6; больные четвертой группы, кроме препаратов железа, получали витамин B12 и фолиевую кислоту; больные пятой группы получали сульфат меди. Во всех 5 группах, были практически одинаковыми скорость прироста гемоглобина, продолжительность лечения до нормализации гемоглобина, средний прирост содержания железа.

    4. Лечить железодефицитную анемию следует в основном препаратами для внутреннего приема. Препараты железа для инъекций следует применять лишь по специальным показаниям. Это связано с рядом об-стоятельств. Прежде всего препараты железа для парентерального введения (феррум-Лек, ектофер) нередко дают аллергические реакции. Описаны тяжелые реакции вплоть до смертельного анафилактического шока. Ре-акции бывают особенно тяжелыми при внутривенном введении лекарств. Кроме того, при внутримышечном введении препаратов железа нередки инфильтраты в местах введения лекарства, нередки абсцессы в ягодичной области. В гематологической клинике приходится нередко наблюдать развитие тя-

желых осложнений в тех случаях, когда препараты железа для парентерального введения применяли не при железодефицитных анемиях, а при других гипохромных анемиях, при которых содержание железа в орга-низме повышено, например, при талассемиях или реже при анемиях, связанных с нарушением синтеза порфи-ринов. Ошибочное применение при этих формах препаратов железа для инъекций может привести к тяжелым последствиям; избыточное количество железа у этих больных откладывается в печени, поджелудочной железе, мышце сердца, надпочечниках, половых органах и приводит к картине тяжелого сидероза. При ошибочном на-значении препаратов железа внутрь происходит небольшое всасывание избытка железа и никогда не наблюда-ется тяжелых последствий.

Лечение препаратами железа должно начинаться лишь после того, как врач убедился, что речь идет о железодефицитной, а не о другой форме анемии. Неоднократно приходилось наблюдать, что препараты железа назначали врачи при В12-дефицитных анемиях, при различных формах гемолитических анемий, при апласти-ческом синдроме. При этих болезнях в большинстве случаев имеет место избыток железа в организме и препа-раты железа не показаны.

Препараты железа для внутреннего применения многочисленны, однако не все они одинаково эф-фективны и хорошо переносятся. В основном в настоящее время применяются соли двухвалентного, закисного железа, так как всасываются они значительно лучше.

Широко использовавшийся ранее препарат — железо, восстановленное водородом (Ferrum reductum),

— в настоящее время практически не применяется. Этот препарат исключен из фармакопеи многих стран мира в связи с частыми побочными явлениями при его приеме (рвота, боли в животе, поносы), а также в связи с не-высокой эффективностью. Препараты двухвалентного железа всасываются во много раз лучше. Очень плохо всасываются препараты трехвалентного железа. Всасывание препаратов железа усиливается в присутствии ас-корбиновой, а также янтарной кислоты.

Хорошо всасывается железо, входящее в состав сульфата, лактата. Сульфат железа является составной частью отечественного препарата феррокаль. В 1 таблетке феррокаля содержится 0,2 г сульфата железа (44 мг железа), 0,1 г фруктозодифосфата и 0,02 г церебролецитина. Фруктоза способствует более активному всасыва-нию железа. Препарат выпускается в виде драже в оболочке. Препарат высокоэффективен и хорошо переносит-ся.

Ферроплекс (ВНР) состоит из сульфата железа и аскорбиновой кислоты, хорошо переносится. Его единственным недостатком является малая доза железа в одной таблетке (50 мг сульфата железа —11 мг желе-за). Препарат выпускается в таблетках в оболочке.

Конферон (ВНР) содержит 250 мг сульфата железа (51 мг железа). Выпускается в капсулах, в которых также содержится натриевая соль янтарной кислоты, усиливающая всасывание. Препарат хорошо переносится.

Лактат железа входит в состав отечественного препарата гемостимулин, который содержит 250 мг лак-тата железа (51 мг железа). Однако, кроме лактата железа, в гемостимулин входит сухой гематоген, сульфат меди. Таблетки крупные, без оболочки, неприятные на вкус; многие больные их плохо переносят. У значитель-ного числа больных (около 40%) наблюдаются диспепсические расстройства.

Лактат железа входит также в препарат фитоферролактол, который содержит достаточную для лечения дозу железа, однако препарат не должен применяться, так как фитин, входящий в том же количестве в таблетку, резко нарушает всасывание железа. Непригоден для практики препарат коферид, содержащий соль трехвалент-ного железа.

Хорошо всасывается железо из формы глицинсульфата. Глицинсульфат железа входит в состав препа-рата орферон, выпускаемого югославской промышленностью.

Хлорид железа является составной частью препарата сироп алоэ с железом. Инструкции рекомендуют использовать 1/2—1 чайную ложку на прием. Чайная ложка содержит 10 мг хлорида железа, т. е. 2,5 мг железа. Доза очень мала, препарат плохо всасывается; часто возникают диспепсические расстройства, поэтому приме-нять препарат нецелесообразно.

Ферамид — комплексное соединение железа с амидом никотиновой кислоты. Используют в педиат-рической практике; побочные явления при приеме ферамида наблюдаются редко. Недостатком является малая доза железа в крупной таблетке (0,1 г).

Ферроцерон — натриевая соль орто-карбоксибензоил-биоциклопентадиенил железа. В таблетке, со-держащей 0,3 г лекарства, содержится 40 мг железа. Препарат по эффективности соответствует феррокалю, однако при его приеме наблюдаются диспепсические расстройства и небольшая дизурия. Препарат окрашивает мочу в ярко-красный цвет. Сложность структуры ферроцерона обусловливает его высокую стоимость.

Югославская промышленность выпускает два препарата железа с пролонгированным действием. Эф-фективность ферро-градюмета связана со своеобразным строением нерастворимой таблетки, из лакун которой через мелкие отверстия постепенно поступает железо. Железо в феоспане располагается в мелких капсулах, помещенных в большие капсулы. Скорость растворения мелких капсул неодинакова, что и определяет пролон-гированный эффект всасывания. В обоих препаратах железо двухвалентное и находится в форме сульфата.

Доза препаратов железа должна быть достаточной для получения эффекта, но не избыточной, чтобы не вызвать у больного диспепсических расстройств. Феррокаль (или гемостимулин) дают по 2 таблетки 3 раза в день. Оба препарата целесообразно назначать вместе с аскорбиновой кислотой (0,1—0,2 г на прием), а не соля-ной, как это часто рекомендуется. Препараты железа лучше давать до еды, так как при этом они лучше всасы-ваются. При плохой переносимости перроральных препаратов железа их можно давать во время или после еды, но всасывание их при этом ухудшается. Не следует запивать препараты железа чаем, так как танин, содержа-щийся в чае, образует с железом соединение, которое не всасывается [Disler et al., 1975; De Alarcon et al., 1979]. Ферроплекс, учитывая меньшее количество железа в этом препарате и хорошую его переносимость, может быть рекомендован в большей дозе —8—9 таблеток в сутки. Доза конферона такая же, как феррокаля, —6 кап-сул в сутки. Ферроплекс и конферон не требуется назначать в сочетании с аскорбиновой кислотой, так как фер-роплекс содержит аскорбиновую кислоту, а конферон — соль янтарной кислоты.

Эффект от лечения препаратами железа наступает постепенно. Клинические признаки улучшения по-являются значительно раньше, чем происходит нормализация уровня гемоглобина. Это связано с поступлением железа в ферменты, дефицит которых обусловливает мышечную слабость.

Подъем уровня ретикулоцитов отмечается на 8—12-й день от начала лечения. Содержание гемоглоби-на чаще всего начинает расти через 3—3,5 нед. от начала лечения. Не следует ждать постепенного подъема ге-моглобина сразу после начала применения препаратов железа. Следует предупредить больных, что эффект от лечения препаратами железа проявляется не в первую и даже не во вторую неделю и часто наступает скачком. У большинства больных полная нормализация уровня гемоглобина, эритроцитов, нейтрофилов наступает обычно к исходу 4-й или 5-й недели от начала лечения.

Не прекращать лечения препаратами железа после нормализации содержания гемоглобина и эритроцитов — основное правило. В этот период после недельного перерыва содержание железа сыворотки остается сниженным, хотя чаще всего оно ненамного выше исходного уровня. При помощи десфералового тес-та и определения ферритина сыворотки было установлено, что нормализация гемоглобина — это еще не норма-лизация запасов железа. Необходимо продолжение лечения препаратами железа для пополнения его запасов. Мы рекомендуем после полной нормализации уровня гемоглобина проводить курс, закрепляющий результаты лечения. Больному назначают тот же препарат, который он получал до этого, но в значительно меньшей дозе, например, феррокаль в дозе 2 таблетки в сутки или ферроплекс в дозе 3 таблетки в сутки. Такое лечение реко-мендуется проводить в течение 3 мес. У ряда больных нормализация уровня железа наступает через 2 мес, но чаще запасы железа становятся нормальными позже.

После такого курса лечения в случае продолжающейся кровопотери рекомендуется в течение несколь-ких дней месяца возмещать то количество железа, которое было потеряно сверх возможности всасывания желе-за из пищи. Так, при продолжающихся обильных и длительных менструальных кровопотерях после окончания менструации рекомендуется в течение 6—7 дней назначать препараты железа (феррокаль по 2 таблетки в день или ферроплекс по 3 таблетки вдень). Такое лечение можно проводить в течение полугода. В случае продол-жающихся больших кровопотерь после этого рекомендуется в течение месяца каждого года проводить профи-лактические курсы лечения препаратами железа. Дозы зависят от величины кровопотери, содержания гемогло-бина и железа сыворотки. При наличии грыжи пищеводного отверстия и кровопотери из эрозий кардиального отдела желудка у пожилых людей рекомендуется после окончания ударного курса лечения препаратами железа и нормализации уровня гемоглобина провести трехмесячный курс, закрепляющий результаты лечения, а затем в определенные дни месяца (например, первая неделя месяца) постоянно принимать препараты железа.

Перенесенная в прошлом операция — резекция 2/3 желудка — не является основанием к назначению препаратов железа для инъекций. После операции по Бильрот I, при которой двенадцатиперстная кишка не вы-ключена, всасывание препаратов железа происходит так же, как в норме. У лиц, перенесших в прошлом опера-цию с выключением двенадцатиперстной кишки (Бильрот II), также нередко удается получить эффект от энте-рального лечения препаратами железа, хотя при недостаточной их э4)фективности в течение 5—6 нед и при доказанном отсутствии энтеральной кровопотери может быть поставлен вопрос о лечении препаратами железа для инъекций. Инъекционную терапию назначают лицам, перенесшим гастрэктомию, обширные резекции тон-кой кишки, а также лицам, страдающим тяжелыми энтеритами с нарушением кишечного всасывания.

Для парентерального введения железа в нашей стране используется в основном три препарата: феррум-Лек, ектофер и фербитол. В отличие от препаратов для внутреннего приема железо в инъекционных препаратах всегда в трехвалентной форме.

Феррум-Лек для внутримышечного введения — соединение окиси трехвалентного железа с полиизо-мальтозой (низкомолекулярное производное полисахарида декстрана). В 1 ампуле (2 мл) феррум-Лек для внут-римышечного введения содержится 100 мг железа. От места инъекции железо распространяется по лимфатиче-ской системе.

Феррум-Лек для внутривенного введения — коллоидный раствор, в котором железо связано с натрий-сахаратным комплексом. Железо медленно освобождается из комплекса. В 1 ампуле (5 мл) содержится 100 мг железа.

Общую дозу препарата для внутримышечного введения (в ампулах) рассчитывают по формуле:


 

К•(100—6Д)•0,0066,

 

где К — масса тела больного (кг), Д — содержание гемоглобина (г/л). Рекомендуется вводить препарат по 2 мл ежедневно или через день.

При расчете количества ампул феррум-Лек для внутривенного вливания также можно пользоваться приведенной выше формулой, но обычно в первый день вводят 1/2 ампулы (2,5 мл), во второй день — ампулу (5 мл), в 3-й день —2 ампулы (10 мл —200 мг железа). После 3-го дня рекомендуется применять препарат 2 раза в неделю по ампуле до достижения общей дозы.

Ектофер — сорбитовый цитратный комплекс железа. Отечественный препарат фербитол также пред-ставляет собой сорбитовый комплекс железа. В одной ампуле обоих препаратов в 2 мл содержится 100 мг желе-за. Установлено, что 60% железа, введенного в виде препарата ектофера внутримышечно, через 3 ч после инъ-екции проникают в кровь. Препарат ектофер менее аллергенен, чем феррум-Лек, однако и этот препарат иногда вызывает тяжелые аллергические реакции и нередко вызывает образование инфильтратов на месте инъекции. В табл. 3 показан расчет дозы ектофера и фербитола в зависимости от массы тела больного и степени анемии.

Недостаточная эффективность лечения препаратами железа при железодефицитной анемии говорит ли-бо о продолжающейся кровопотере, либо о какой-то редкой форме железодефицитной анемии (например, изо-лированный легочный сидероз), требующей серьезного исследования, либо у больного диагноз поставлен не-верно и имеется избыток железа в организме, а не недостаток его, несмотря на гипохромию эритроцитов.


 

Таблица 3. Расчет дозы ектофера и фербитола


 


 

   

Общее число доз на курс в зави-симости от уровня гемоглобина, г/л

53

60

68

75

83

90

98

105

30

1,0


 

24


 

22


 

20


 

18


 

16


 

14


 

12


 

10

40

1,0

50

1,5

60

2,0

70

2,0

Более 70

2,0


 


 

При лечении легочного сидероза и синдрома Гудпасчера речь идет, с одной стороны, о железодефи-цитной анемии, трудно поддающейся терапии, но требующей железозаместительного лечения, с другой — о тя-желом, по-видимому, аутоиммунном заболевании, требующем серьезной иммунодепрессивной терапии.

Лечение преднизолоном оказывает определенный эффект при изолированном легочном сидерозе, но бывает значительно эффективным при синдроме Гудпасчера, хотя у некоторых больных лечение оказывается успешным [Алмазов В. А. и др., 1972]. По нашим данным, несомненный эффект оказывает сочетание лечения преднизолоном с антикоагуляптными препаратами (гепарин, курантил), с иммунодепрессантными препаратами (азатиоприн, циклофосфан). Доза циклофосфана —400 мг через день, на курс 8—10 г. Естественно, что лечение иммунодепрессантными препаратами должно проводиться под контролем белой крови. При снижении количе-ства лейкоцитов до 2,5109/л лечение циклофосфаном должно быть временно прекращено. За последнее время появились работы, в которых показана эффективность комбинированного лечения массивным плазмаферезом в сочетании с иммунодепрессантной терапией [Rossen et al., 1976; Johnson et al., 1978]. При помощи плазмафереза из плазмы выводятся наработанные антитела, а иммунодепрессантные препараты ограничивают производство новых. Не следует забывать о необходимости применения препаратов железа. Остается открытым вопрос о применении десферала, выводящего из организма железо. Ясно, что этот препарат не может оказать лечебного действия в отношении анемии; более того, он выводит из организма необходимое для эритропоэза железо. Од-нако если десферал может мобилизовать железо, которое откладывается в виде гемосидерина в макрофагах в легких, в дальнейшем может уменьшаться опасность фиброза легочной ткани. Лишь в одной работе было пока-зано, что у больной с изолированным легочным сидерозом после введения десферала с мочой выделилось больше железа, чем до введения десферала. Однако известно, что десферал мобилизует железо, которое выхо-дит из клеток. В связи с тем что из макрофагов легких железо не может выходить, представляется маловероят-ной возможность удаления при помощи десферала железа из легочной ткани.


 

ПРОФИЛАКТИКА


 

Профилактика дефицита железа в организме должна проводиться при наличии признаков скрытого де-фицита железа без малокровия, а также при наличии условий для развития дефицита железа, например у доно-ров, постоянно сдающих кровь (особенно у женщин), у беременных, особенно если до беременности у женщин были обильные и длительные менструации и если беременности следуют одна за другой с небольшим интерва-лом. Профилактическое применение препаратов железа необходимо у всех женщин, у которых в течение мно-гих лет менструации продолжаются более 5 дней.

Дефицит железа часто развивается у детей, рожденных от матерей с дефицитом железа, у недоношен-ных детей и детей, рожденных при многоплодной беременности. Дефицит железа часто развивается у девушек в период полового созревания, особенно при быстром росте, при усиленных занятиях спортом за счет увеличе-ния массы мышц, содержащих железо, при недостаточно хорошем питании. Дефицит железа, как правило, на-блюдается при постоянных и трудноустранимых источниках кровопотери, таких, как грыжи пищеводного от-верстия диафрагмы у пожилых людей, дивертикулез кишечника. Часто наблюдается дефицит железа при носо-вых кровотечениях, связанных с болезнью Рандю — Ослера.

Для профилактики используют малые дозы препаратов железа. В то же время для профилактики дефи-цита железа необходимо, чтобы пища содержала достаточное количество всасываемого железа — прежде всего мяса. Опубликовано большое число работ об использовании пищевых продуктов, обогащенных солями железа; такие продукты используются для вскармливания детей младшего возраста [Andelman, Sered, 1966; Monsen et al., 1967].

В. Н. Петров представил данные о профилактике скрытого дефицита железа при помощи желейного мармелада, содержащего 12—25 мг сульфата закисного железа.

Для профилактики анемии у беременных, у постоянных доноров, у лиц, постоянно теряющих кровь, целесообразно назначать 1—2 таблетки ферроплекса в день. Беременным, у которых вероятен скрытый дефи-цит железа, препараты железа целесообразно в малых дозах принимать в течение всего срока беременности и лактации. А. Я. Ярошевский и соавт. (1970) рекомендовали для профилактики дефицита железа у доноров ли-митировать у женщин сдачу крови до 1—2 раза в год и у мужчин до 2—3 раз в год. После кровосдачи назнача-ют прием небольших доз препаратов железа в течение 2 нед. В случае выявления отчетливого дефицита железа В. Н. Петров рекомендует более продолжительные курсы лечения препаратами железа (до 1—1,5 мес). Отдель-ным лицам рекомендуется пропускать очередную кровосдачу.


 

Глава 5 АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ИЛИ

УТИЛИЗАЦИИ ПОРФИРИНОВ


 

Наследственные и приобретенные анемии, связанные с нарушением активности ферментов, участвую-щих в синтезе порфиринов и гема, характеризуются гипохромной анемией, высоким содержанием железа в ор-ганизме и гемосидерозом органов. Наследственные анемии этого типа встречаются сравнительно редко, пре-имущественно у мужчин. Приобретенные формы обычно обусловлены интоксикацией, чаще свинцовой. Кроме того, синтез порфиринов нарушается при дефиците в организме витамина В6.


 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ


 

В 1945 г. Cooley описал братьев с овалоцитозом, выраженной гипохромией эритроцитов и высоким со-держанием железа сыворотки. Болезнь была выявлена только у мужчин в 5 поколениях. В 1949 г. Mills и Lucia сообщили о двух братьях с гипохромной железорефрактерной анемией. У одного из них на вскрытии выявлен гемосидероз органов. В 1957 г. Heilmeyer и соавт. опубликовали данные о двух братьях с гипохромной анемией, у которых при исследовании костного мозга были обнаружены в значительном количестве сидеробласты. Heil-meyer впервые выдвинул понятие «сидероахрестическая анемия», указывая, что при этом заболевании наблю-даются гипохромия эритроцитов, повышение содержания железа сыворотки, отложение железа в органах с кар-тиной гемосидероза, увеличение числа сидеробластов костного мозга с кольцевым расположением железа. Эти нарушения Heilmeyer связывал со снижением активности ферментов, участвующих в синтезе гема.

Термин «сидероахрестическая анемия» нам представляется неудачным. Главным при этой болезни яв-ляется не нарушение использования железа, а нарушение образования порфиринов. В настоящее время намети-лась ошибочная тенденция относить к группе сидероахрестических анемий все случаи, когда в организме обна-руживается много железа. Однако это может быть при самых различных заболеваниях, так как утилизация же-леза может быть нарушена не только в связи с дефектным синтезом порфиринов, но и при нарушении образо-вания глобина при талассемии, при снижении уровня эритропоэза у больных апластической анемией или при аутоиммунной гемолитической анемии с антителами к эритрокариоцитам костного мозга, когда в костном моз-ге отсутствуют красные ядерные клетки (так называемая парциальная красно-клеточная аплазия). Во избежание терминологической путаницы считаем целесообразным вместо термина «сидероахрестические анемии» исполь-зовать термин «анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов».

Патогенез. Наследственное нарушение синтеза порфиринов чаще встречается у мужчин, так как на-следование сцеплено с Х-хромосомой. Реже встречается другая форма болезни, наследуемая аутосомно-рецессивно; она может наблюдаться у женщин. Heilmeyer предположил, что при этом заболевании нарушается активность декарбоксилазы копропорфириногена, осуществляющей синтез протопорфирина из копропорфири-ногена. Вероятно, чаще наблюдаются формы болезни связанные с нарушением синтеза 6-аминолевулиновой кислоты. Такие нарушения обнаруживаются в значительной части случаев анемии у мужчин и, вероятно, во всех случаях анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, у женщин.

Нарушение образования протопорфирина обусловливает невозможность связывания железа и вследст-вие этого накопление его в организме. Если железо поступает преимущественно в печень, развивается картина ее цирроза; при отложении железа в поджелудочной железе возникает сахарный диабет. Накопление железа в яичках приводит к развитию евнухоидизма, в надпочечниках — к надпочечниковой недостаточности. Отложе-ние железа в мышце сердца вызывает недостаточность кровообращения.

Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии. Жалобы обычно сводятся к слабо-сти, повышенной утомляемости. У больных с детства обнаруживается умеренная гипохромная анемия; с года-ми степень малокровия обычно увеличивается. Появляются клинические признаки избыточного отложения же-леза в организме. Может развиться выраженная мышечная слабость, иногда обнаруживаются признаки сахар-ного диабета, у части больных определяются боли в животе, неприятные ощущения в области правого подребе-рья, у некоторых больных — жалобы на одышку, отек ног, сердцебиение.

При объективном исследовании у части больных выявляется темная окраска кожи, увеличенная печень. У одной из наших больных при поступлении в больницу печень выступала из подреберья на 16 см. При дли-тельном течении болезни иногда пальпируется селезенка, однако ее увеличение, как правило, меньшее, чем увеличение печени.

В юности анемия в большинстве случаев бывает сравнительно небольшой —80—90 г/л (8—9 г%), од-нако постепенно содержание гемоглобина снижается до 50—60 г/л (5—6 г%). Один больной поступил в нашу клинику с содержанием гемоглобина 30 г/л (3 г%) и цветовым показателем в пределах 0,4—0,6. Содержание ретикулоцитов у больных обычно нормальное или несколько уменьшенное. Содержание лейкоцитов, тромбо-цитов, лейкоцитарная формула нормальны до тех пор, пока не развиваются тяжелые изменения со стороны пе-чени. Эритроциты в мазке резко гипохромны, выявляется небольшая мишеневидность, отмечается анизоцитоз,

пойкилоцитоз. В костном мозге отмечается резкое раздражение красного ростка, увеличение количества базо-фильных эритрокариоцитов и уменьшение количества гемоглобинизированных форм.

Содержание железа сыворотки значительно повышено — 63—99 мкмоль/л (350—550 мкг%). Насыще-ние трансферрина у большинства больных почти 100%. После внутримышечного введения 500 мг десферала у больных с нарушением синтеза порфиринов выводится 5—10 мг железа в сутки при норме 0,6—1,3 мг/сут. В костном мозге при специальной окраске выявляется большое количество сидеробластов, в большинстве эрит-рокариоцитов гранулы железа кольцом окружают ядро (рис. 6).

Такое расположение железа связано с тем, что при недостаточном включении железа в молекулу гема металл откладывается в митохондриях, где в норме происходит синтез гема из протопорфирина и железа. При электронной микроскопии обнаруживается, что железо располагается в пространстве между кристами митохонд-рий. Митохондрии выглядят набухшими, их форма изменена, кристы видны не очень отчетливо [Hammond et al., 1969]. В норме в эритрокариоцитах людей митохондрий располагаются вокруг ядра. Поэтому расположение гра-нул железа вокруг ядра говорит о митохондриальном его расположении, а не о плазматическом, как это обычно наблюдается, если в клетке в различных участках обнаруживаются 1—2 гранулы железа. Макрофаги костного мозга содержат также большое количество железа в виде ферритина, значительная часть которого располагает-ся в митохондриях.

Митохондрии, нагруженные железом, изменены не только морфологически, но и функционально. Мито-хондрии, полученные из нормальных эритрокариоцитов, набухают и лизируются при инкубации в среде, содер-жащей избыток железа [Cartwright, Deiss, 1975]. Возможно, что избыток железа в митохондриях приводит к ра-зобщению между окислением и фосфорилированием, а это обусловливает внутрикостномозговую гибель эритро-кариоцитов и неэффективный эритропоэз.

У части больных анемией, связанной с нарушением синтеза порфиринов, выявляется повышение со-держания сахара крови, связанное с отложением железа в поджелудочной железе.


 


 

image


 

Рис. 6. Сидеробласты с кольцевым расположением ферритина (по М. Г. Абрамову).


 

При исследовании содержания порфиринов у некоторых больных обнаруживается снижение содержа-ния протопорфирина эритроцитов до 3,6—9 мкмоль/л (2—5 мкг%) при норме 18—89 мкмоль/л (10—50 мкг%) и повышение содержания копропорфирина до 60—75 мкмоль/л (40—50 мкг%) при норме до 12 мкмоль/л (до 8 мкг%). Содержание уропорфирина эритроцитов обычно нормальное. В других случаях бывает снижено содер-жание как протопорфирина, так и копропорфирина эритроцитов, а также может быть снижено содержание

предшественников порфобилиногена и -аминолевулиновой кислоты. Содержание порфиринов и их предшест-венников в моче остается нормальным.

Иногда в диагностике помогает исследование биосинтеза порфиринов in vitro из -аминолевулиновой кислоты. Для проведения этого исследования к эритроцитам больного в буферной среде прибавляют -аминолевулиновую кислоту, из которой за 4 ч инкубации при покачивании образуется большое количество порфиринов (уропорфирина, копропорфирина и протопорфирина). По нашим данным [Идельсон Л. И., 1968], при концентрации -аминолевулиновой кислоты 0,064 моль за 4 ч инкубации синтезируется от 24 до 553 мкмоль/л (от 19 до 427 мкг%) уропорфирина, от 2640 до 6053 мкмоль/л (от 1760 до 4035 мкг%) копро-порфирина и от 277 до 800 мкмоль/л (от 154 до 444 мкг%) протопорфирина. У части больных обнаруживается нормальный синтез уропорфирина и копропорфирина при значительном уменьшении синтеза протопорфирина [Идельсон Л. И., 1968; Heilmeyer, 1965]. У некоторых больных, особенно у женщин, страдающих данной фор-мой болезни, нарушен не синтез порфиринов из -аминолевулиновой кислоты, а синтез -аминолевулиновой кислоты.

Дифференциальная диагностика. О нарушении синтеза порфиринов можно думать в случаях гипо-хромной анемии у мужчин с высоким содержанием железа сыворотки. Высокое содержание железа в сыворотке крови при гипохромии эритроцитов может иметь место при талассемиях, которые встречаются во много раз чаще, чем наследственные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов. Так же как и при талассеми-ях, при анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, обнаруживаются признаки неэффективного эри-тропоэза, мишеневидные эритроциты, базофильная пунктация эритроцитов.

Для талассемии более характерно увеличение размеров селезенки; содержание железа сыворотки при талассемии, как правило, ниже, чем при анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов. Для этой формы анемии по сравнению с талассемией более характерны сидеробласты с кольцевым расположением железа. По-могает в диагностике определение содержания порфиринов эритроцитов и исследование биосинтеза порфири-нов in vitro и -аминолевулиновой кислоты. При этом необходимо исследовать содержание фетального гемо-глобина и гемоглобина А2 для исключения -талассемии. Следует обратить внимание на характер наследова-ния: для талассемии характерен доминантный тип наследования, т. е. гетерозиготная талассемия обнаруживает-ся в различных поколениях семьи, тогда как для анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, харак-терно наследование, сцепленное с Х-хромосомой, т. е. болеют лишь мужчины одного поколения или через одно

— два поколения, причем передает болезнь мать, унаследовав ее либо от отца, либо от матери, которая в свою очередь унаследовала болезнь от своего отца. Иногда при этой форме болезни наблюдается рецессивно-аутосомный тип наследования, при котором могут быть больны один или два члена семьи одного поколения обоего пола.

Низкий цветовой показатель с высоким содержанием железа наблюдается при приобретенных наруше-ниях синтеза порфиринов, в частности при свинцовом отравлении. Для свинцового отравления характерно на-личие базофильной пунктации эритроцитов, мишеневидность, наличие сидеробластов в костном мозге с коль-цевым расположением гранул железа, что, как правило, обнаруживается и при наследственном нарушении син-теза порфиринов. Однако при свинцовом отравлении выявляются признаки поражения нервной системы, часто бывают боли в животе, отсутствует увеличение размеров селезенки, иногда наблюдающееся при наследствен-ном нарушении синтеза порфиринов. Из биохимических признаков для свинцового отравления характерно по-вышение содержания в моче -аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах — повышение содержания протопорфирина. При наследственном дефекте синтеза порфиринов содержание -аминолевулиновой кислоты и копропорфирина мочи нормальное, содержание протопорфирина в эритроцитах понижено, а не увеличено, При изучении биосинтеза порфиринов in vitro из -аминолевулиновой кислоты при свинцовом отравлении обнаруживается резкое снижение синтеза всех порфиринов, тогда как при наследствен-ном дефекте синтез уропорфирина и копропорфирина происходит нормально, нарушен лишь синтез протопор-фирина. Кроме того, при свинцовом отравлении в моче обнаруживается увеличенное количество свинца, осо-бенно после введения комплексона.

Дифференциальный диагноз приходится проводить со всеми заболеваниями, при которых в организме имеет место избыток железа. К ним в первую очередь относится гемохроматоз — наследственное заболевание, при котором в организме определяется большой избыток железа, связанный с нарушением ограничения всасы-вания железа из пищи. При гемохроматозе у больных не наблюдается анемии. Утилизация железа, образование гемоглобина при гемохроматозе не страдают. В костном мозге нет характерных кольцевых сидеробластов.

Высокое содержание железа обнаруживается при заболеваниях, при которых сужен красный росток, — при парциальной красноклеточной аплазии. Эта болезнь в настоящее время рассматривается как аутоиммунная гемолитическая анемия с антителами к эритрокариоцитам костного мозга [Идельсон Л. И. и др., 1975; Пивник А. В., 1977]. При этом заболевании обнаружены антитела в сыворотке, которые направлены против антигена, имеющегося на поверхности эритрокариоцитов, но отсутствующего на поверхности эритроцитов и других форменных элементов крови и костного мозга. Такой антиген был обнаружен на поверхности эритробластов мышей [Иевлева Е. С., Энгельгардт Н. Э., Абелев Г. И., 1974] и на поверхности эритрокариоцитов человека [Иевлева Е. С. и др., 1978]. По нашим данным [Тер-Григоров В. С. и др., 1980], у больных парциальной красно-

клеточной аплазией обнаруживаются антитела, -направленные против этого антигена, имеющего много общих детерминант с антигеном эритробластов мышей. Результатом уничтожения костномозговых эритрокариоцитов является отсутствие или резкое снижение эритрокариоцитов в костном мозге, тяжелая анемия с полным или почти полным отсутствием ретикулоцитов при сохранном нейтропоэзе и тромбоцитопоэзе. Из-за резкого огра-ничения эритропоэза и вследствие частых гемотрансфузий в организме накапливается избыток железа, которое откладывается во всех органах и вызывает картину гемосидероза, напоминающую ту, которая наблюдается при нарушении синтеза порфиринов. Отличает их друг от друга цветовой показатель — нормальный при парциаль-ной красноклеточной аплазии и резко сниженный при нарушении синтеза порфиринов. При последней форме содержание ретикулоцитов периферической крови нормальное или слегка повышено, содержание эритрокарио-цитов костного мозга резко повышено. При парциальной красноклеточной аплазии содержание ретикулоцитов резко понижено и в костном мозге чрезвычайно мало эритрокариоцитов. Помогает в диагностике выявление антител, характерных для парциальной красноклеточной аплазии [Идельсон Л. И. и др., 1976; Тер-Григоров В. С. и др., 1980].

Высокое содержание железа обнаруживается при апластическом синдроме любого генеза. При сниже-нии плацдарма кроветворения падает и общее количество эритрокариоцитов, хотя относительное количество эритрокариоцитов костного мозга иногда бывает увеличенным и содержание ретикулоцитов — нередко не-сколько выше нормы. На поверхности эритроцитов периферической крови при апластическом синдроме часто выявляются антитела при помощи лишь очень чувствительного метода исследования — агрегат-гемагглютинационной пробы. Имеются и другие данные, свидетельствующие о возможном иммунном генезе значительной части случаев апластического синдрома. Снижение плацдарма кроветворения и постоянные трансфузии эритроцитов приводят к развитию сидероза. При дифференциальной диагностике апластического синдрома и анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, следует иметь в виду, что при апластиче-ском синдроме цветовой показатель, как правило, нормальный, при недостатке порфиринов — низкий. Для аплазии характерно резкое снижение уровня нейтрофилов и тромбоцитов, снижение количества мегакариоци-тов в костном мозге, наличие большого количества жира в трепанате. При нарушении синтеза порфиринов со-держание нейтрофилов и тромбоцитов нормальное или слегка снижено, в костном мозге достаточное или уве-личенное количество мегакариоцитов, количество жира в костном мозге не уменьшено, а увеличено.

Дифференциальную диагностику проводят с приобретенной дизэритропоэтической анемией, или, как ее принято часто называть, рефрактерной сидеробластной анемией. Первое описание этой болезни дал Bjork-man в 1956 г.; он сообщил о 4 пожилых людях, у которых были обнаружены анемия, рефрактерная ко всем ви-дам терапии, гиперплазия красного ростка костного мозга и нарушение обмена железа, выражающееся в значи-тельном увеличении количества сидеробластов костного мозга. Bjorkman называл эту форму болезни рефрак-терной анемией с сидеробластным костным мозгом. Dacie и соавт. в 1959 г. описали 7 таких больных. Подоб-ные случаи наблюдали также Heilmeyer (1964), Л. И. Идельсон с соавт. (1967).

Приобретенная дизэритропоэтическая анемия — это, очевидно, не одна болезнь, а по крайней мере два заболевания со сходной клинической картиной. В одном случае речь идет о соматической мутации, которая приводит к нарушению химической формы железа в митохондриях и нарушению вхождения его в молекулу гемоглобина. В части случаев аналогичная клиническая и морфологическая картина может возникнуть не в ре-зультате соматической мутации, а вследствие наличия аутоантител, направленных к эритрокариоцитам костно-го мозга. В большинстве случаев такие антитела приводят к исчезновению или редукции красного ростка кост-ного мозга, однако у ряда больных в определенный период болезни или постоянно антитела «выбивают» лишь оксифильные нормоциты и ретикулоциты, тогда как количество базофильных и полихроматофильных нормо-цитов в костном мозге увеличено. Общими симптомами для наследственной анемии с дефектом синтеза пор-фиринов и приобретенной дизэритропоэтической анемии являются наличие выраженного неэффективного эри-тропоэза, резкое раздражение красного ростка костного мозга при небольшом количестве ретикулоцитов, нали-чие большого количества сидеробластов с кольцевым расположением железа, высокое содержание железа сы-воротки и большое количество железа в моче после введения десферала, увеличение размеров печени и нередко селезенки. Однако для дизэритропоэтической анемии характерен пожилой возраст больных, для наследствен-ной формы — молодой.

Цветовой показатель при дефекте синтеза порфиринов оказывается резко сниженным, а при дизэри-тропоэтической форме — близким к норме, хотя морфологически нередко выявляются две популяции эритро-цитов: гипохромные и гиперхромные или нормохромные клетки. Для приобретенной формы болезни характер-ны изменения со стороны белой крови; выраженный палочкоядерный сдвиг (до 30—40%), нередко перифе-рический моноцитоз при отсутствии моноцитоза в костном мозге. Этих изменений не наблюдается при на-следственной форме болезни. При дизэритропоэтической форме содержание железа сыворотки бывает близким к норме или нерезко увеличенным, тогда как при наследственной форме отмечается резкая гиперсидеремия. Для наследственной формы болезни характерны изменения в количестве порфиринов эритроцитов, тогда как при приобретенной форме эти изменения выражены значительно меньше. Лишь у отдельных больных наблю-дается повышение содержания протопорфирина эритроцитов.

Следует отметить, что определенная часть приобретенных дизэритропоэтических анемий — это свое-образный вариант лейкоза; через несколько лет от начала болезни у больных появляются единичные бласты в

периферической крови, а затем в терминальный период развивается картина миеломонобластного острого лей-коза или эритромиелоза. У части больных дизэритропоэтической анемией обнаруживаются изменения в хромо-сомах клеток костного мозга при нормальном кариотипе лимфоцитов и фибробластов.

Лечение наследственной анемии, связанной с нарушением активности ферментов, участвующих в син-тезе порфиринов, должно начинаться с попытки получить ремиссию, используя витамин В6. Впервые этот ви-тамин был использован для лечения анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, в 1956г. Harris с соавт. Был получен четкий терапевтический эффект. Ранее было известно, что у животных с дефицитом вита-мина В6, кроме дерматита, глоссита и поражения нервной системы, развивается гипохромная микроцитарная анемия с увеличением содержания железа сыворотки и отложением железа в органах.

После работы Harris с соавт. было опубликовано много сообщений о лечении так называемой сидеро-ахрестической анемии витамином B6 [Harrigan et al., I960; Verloop, 1960, и др.]. Речь идет не о дефиците вита-мина B6 в организме, а об активации ферментативной реакции под влиянием избытка кофермента витамина B6

— пиридоксальфосфата. Следует отметить, что не у всех больных с наследственным нарушением синтеза пор-фиринов витамин B6 оказывает эффект. Почти у половины больных с этим заболеванием он неэффективен. До-зы витамина B6 для лечения данной болезни должны быть большими (по 5—8 мл 6% раствора в сутки). Боль-ший эффект, чем витамин B6, оказывает пиридоксальфосфат — кофермент витамина B6. Он выпускается в виде таблеток по 20 мг и в ампулах по 10 мг. Этот препарат вводят по 30—40 мг в сутки внутримышечно или дают внутрь по 4—6 таблеток в сутки. Эффект наступает быстрее, чем от витамина B6. Кроме того, у некоторых больных витамин B6 неэффективен, а пиридоксальфосфат оказывается высокоэффективным. Такой больной был описан Gehrmann. Мы наблюдали больного, у которого ремиссию удавалось получить, лишь применяя пи-ридоксальфосфат. В этих случаях можно предположить, что основное нарушение синтеза порфиринов связано не с поражением ферментов, участвующих в этом синтезе, а с нарушением активности фермента пиридоксаль-киназы эритрокариоцитов, необходимого для образования пиридоксальфосфата из витамина B6 — пиридокси-на.

Для выведения железа из организма необходимо длительно применять десферал по 500 мг в сутки. Це-лесообразно 3—6 раз в году назначать месячные курсы лечения десфералом.

Больной Ф., 35 лет, наблюдается нами с 1967 г. совместно с Д. А. Левиной. В юности была выявлена легкая анемия, с 26 лет содержание гемоглобина снижено до 80 г/л (8 г%); содержание эритроцитов 4,81012/л, цв. показатель 0,5. Больной неоднократно лечился препаратами железа без эффекта. Часто проводились гемо-трансфузии. Содержание гемоглобина повышалось до 90—100 г/л (9—10 г%), однако вскоре вновь снижалось. При поступлении в нашу клинику анализ крови: Нb 70 г/л (7 г%), эр. 4,231012/л, цв. показатель 0,5, ретикулоц. 1,2%. В мазках — выраженная гипохромия. Определяются мишеневидные эритроциты. В костном мозге выра-женное раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 1,4/1,0. Содержащие железа сыворотки 80,2 мкмоль/л (448 мкг%), общая железосвязывающая способность 82,8 мкмоль/л (460 мг%). Содержание непрямого билирубина 1,85 мкмоль/л (1,8 мг%). В костном мозге резко увеличено количество сидеробластов с кольцевым расположением ферритина вокруг ядра. Содержание в моче -аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена, уропорфирика и копропорфирина в пределах нормы. Содержание копропорфирина эритроцитов резко увеличено

—47 мкмоль/л (39 мкг%), содержание протопорфирина резко снижено —5,4 мкмоль/л (3 мг%). Исследование биосинтеза порфиринов из -аминолевулиновой кислоты показало нормальный синтез уропорфирина и копро-порфирина, но сниженный синтез протопорфирина —17 мкмоль/л (95 мкг%). Содержание фетального гемогло-бина и гемоглобина Анормальное. Родители больного, его брат и дочь здоровы.

Больному был поставлен диагноз: наследственная анемия, связанная с нарушением синтеза порфири-нов; назначено лечение витамином В(5 мл 6% раствора). На 7-й день от начала лечения у больного наблюдал-ся подъем содержания ретикулоцитов до 21%. Содержание гемоглобина повысилось до 116 г/л (11,6 г%). Со-держание железа в суточной моче после введения десферала (500 мг) составляло 10 мг (при норме около 1 мг). После отмены витамина В6 содержание гемоглобина вновь снизилось. Однако после повторного назначения ви-тамина Be отмечался повторный подъем уровня ретикулоцитов и повторный подъем содержания гемоглобина. Еще более быстрый эффект в дальнейшем оказывал кофермент витамина B6— пиридоксальфосфат. Больной по-стоянно получает таблетки пиридоксальфосфата и чувствует себя удовлетворительно.

Содержание гемоглобина у больного 105—110 г/л (10,5—11 г%), эритроцитов 4,8—5,01012/л, цв. пока-затель остается низким.

Таким образом, у больного с наследственной анемией, связанной с нарушением синтеза порфиринов, длительно не ставился правильный диагноз, однако степень снижения гемоглобина была не очень резко вы-ражена. Был получен четкий терапевтический эффект при назначении витамина В6 и пиридоксальфосфата, хотя гипохромия эритроцитов осталась и после лечения.

Под нашим наблюдением находился больной, у которого содержание гемоглобина снижалось до более низких цифр — до 20 г/л (2 г%).

Больной С., 39 лет, поступил в клинику в августе 1979 г. С юности отмечалась некоторая слабость, утомляемость, однако содержание гемоглобина не исследовалось. В феврале 1977 г. после респираторной ин-фекции был сделан анализ крови: Нb 20 г/л (2 г%), эр. 1,281012/л, цв. показатель 0,65. При рентгенологиче-ском исследовании была заподозрена язва антрального отдела желудка и возникло предположение об острой постгеморрагической анемии. Проводились гемотрансфузии; содержание гемоглобина повысилось до 90 г/л (9 г%). С того времени больной постоянно анемизируется. Выраженная анемия вновь развилась в июле 1979 г., однако язвы желудка в этот период выявить не удалось, и больной был направлен из г. Пушкино в нашу клини-ку для уточнения диагноза.

При поступлении состояние больного средней тяжести, бледен, лицо одутловатое, одышка при неболь-шой физической нагрузке. Селезенка выступает из подреберья на 4 см; ее размеры по Курлову 4 9/16см. Пе-чень выступает из подреберья на 5 см. Анализ крови: НЬ 36 г/л (3,6 г%), эр. 2,110l2/л, цв. показатель 0,54, СОЭ 40 мм/ч, ретикулоц. 0,3%, тромбоц. 340109/ л. 2,5109/л, п. 6%, с. 42%, э. 1%, лимф. 48%, мон. 3%. Со-держание порфиринов в моче нормальное. Содержание железа сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Билирубин 0,87 мг%. В стернальном пунктате соотношение лейко/эритро 0,46/1,0. У всех клеток эритроидного ряда, кроме эритробластов, своеобразная структура оболочки — обрывистость. При окраске мазков на сидеробласты вы-явлено, что 93% клеток эритроидного ряда содержат крупные гранулы гемосидерина, расположенные вокруг ядра в виде венчика. Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина Ау больного нормальное, что исклю-чало -талассемию. Для исключения -талассемии был исследован биосинтез цепей глобина in vitro и показано, что -и -цепи гемоглобина синтезируются одинаково. Обнаружено нарушение синтеза протопорфирина из -аминолевулиновой кислоты. Поставлен диагноз: наследственная анемия, связанная с нарушением синтеза пор-фиринов, хотя ни у родителей, ни у детей больного патологии выявить не удалось.

Начато лечение пиридоксальфосфатом по 60 мг/сут. На 8-й день от начала лечения содержание ретику-лоцитов повысилось до 28%, а затем начал подниматься уровень гемоглобина и эритроцитов. При выписке: НЬ 124 г/л (12,4 г%), эр. 4,91012/л, цв. показатель 0,75, ретикулоц. 3,8%.

Для выведения железа был проведен курс лечения десфералом. Лечение пиридоксальфосфатом про-должается и в настоящее время внутрь по 20 мг/сут.


 

Таким образом, у больного с наследственным нарушением синтеза порфиринов наблюдалась очень вы-сокая эффективность витамина В6.

Как уже отмечалось, эффект витамина B6 при анемиях, связанных с нарушением синтеза порфиринов, не дает основания назначать витамин B6 при железодефицитных анемиях, при которых синтез протопорфирина не только не нарушается, но чаще всего активируется.

В некоторых случаях наследственной анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, особенно если ферментный дефект локализуется на участке, не контролируемом пиридоксальфосфатом, не оказывает эффекта ни витамин B6, ни пиридоксальфосфат. Такие редкие формы анемии, наследуемой по рецессивному типу аутосомно, могут встречаться как у мужчин, так и у женщин. Мы в течение многих лет наблюдаем боль-ную с подобной формой заболевания.


 

Больная Б., 19 лет, поступила в клинику впервые для уточнения диагноза в 1967 г. С детства отмеча-лось снижение содержания гемоглобина до 90—95 г/л (9—9,5 г%), однако состояние было всегда удовлетвори-тельным. В возрасте 17 лет установлено значительное снижение содержания гемоглобина —70 г/л (7 г%) с низ-ким цветовым показателем. Больная лечилась препаратами железа без эффекта, состояние ухудшилось, содер-жание гемоглобина снизилось до 38 г/л (3,8 г%), эритроцитов до 2,851012/л, цветовой показатель 0,4. Отмеча-лось значительное увеличение печени и небольшое увеличение селезенки. Содержание железа сыворотки 86,4 мкмоль/л (480 мкг%), железосвязывающая способность 86,4 мкмоль/л (480 мкг%); отмечалось 100% насыщения трансферрина. В костном мозге — резкое раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 0,1/1,0. Практически почти все эритрокариоциты содержали гранулы железа, кольцом окружающие ядро. При пункцион-ной биопсии печени выявлен гемосидероз. Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина Aнормальное, что исключило -талассемию; -талассемия была исключена исследованием биосинтеза цепей глобина. По дан-ным С. А. Лимборской, полученным у нашей больной во время последней госпитализации, синтез -и -цепей in vitro был одинаковым. Биосинтез порфиринов из -аминолевулиновой кислоты оказался нормальным, что заста-вило предположить более высокий уровень нарушения — на стадии образования -аминолевулиновой кислоты. Исследование синтазы -аминолевулиновой кислоты не производилось. Было начато лечение витамином B6, пи-ридоксальфосфатом, однако большого эффекта не получено, отмечено лишь небольшое повышение содержания ретикулоцитов, гемоглобина и эритроцитов. Затем было проведено лечение десфералом по 500 мг/сут внутри-мышечно и выявлен выраженный эффект. Отмечено повышение ретикулоцитов, а затем значительное повыше-ние содержания гемоглобина до 84 г/л (8,4 г%), эритроцитов до 4,51012/л. Этот эффект мы можем объяснить лишь уменьшением накопления железа в эритрокариоцитах, уменьшением, таким образом, повреждения их ми-тохондрий и снижением неэффективного эритропоэза. Значительная часть эритроцитов, хотя и гипохромных, начинает поступать в кровь.

Больная периодически получала курсы десферала. После замужества в период первой беременности в 1972 г. содержание гемоглобина возросло до 100 г/л (10 г%), а перед родами до 116 г/л (11,6 г%), но после рождения ребенка содержание гемоглобина вновь снизилось. Во время второй беременности такого значитель-ного подъема гемоглобина и эритроцитов не отмечалось.

Больная поступила в клинику в 1980 г. со значительным ухудшением состояния: содержание гемоглоби-на 30 г/л( 3 г%), эритроцитов 21012/л. Печень и селезенка увеличены. Содержание железа сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Вновь было начато лечение пиридоксальфосфатом, в результате чего содержание ре-тикулоцитов и гемоглобина повысилось (48 г/л, или 4,8 г%). Проведен курс десферала, с помощью которого удалось повысить гемоглобин до 57 г/л (5,7 г%). После этого было начато лечение свежей одногруппной донор-ской плазмой. Всего больная получила 12 трансфузий плазмы. Отмечен четкий терапевтический эффект: содер-жание гемоглобина повысилось до 80 г/л (8 г%), эритроцитов — до 3,61012/л; этому предшествовал подъем ретикулоцитов до 11%. Состояние больной при выписке удовлетворительное.

У данной больной имеется нарушение синтеза порфиринов, однако пиридоксальфосфат оказывает лишь слабое действие. Определенный эффект был получен от десферала. Обращает на себя внимание улучше-ние состояния при первой беременности, по-видимому, в результате перехода большого количества железа к ребенку. Однако вторая беременность не дала такого эффекта. Мы предположили, что у больной нарушена функция не структурного гена, отвечающего за синтез порфиринов, а гена-регулятора, вырабатывающего ка-кое-то вещество, необходимое для включения структурного гена. Возможно, что такое вещество мать получала от плода. Было начато лечение свежей плазмой: предполагалось, что в плазме у здоровых лиц содержится ве-щество, необходимое для запуска в действие структурного гена. Получен четкий результат лечения.

Прогноз удовлетворительный, если эффективны витамин Be пиридоксальфосфат или десферал, и зна-чительно хуже, если лечение начато поздно и имеются необратимые изменения, связанные с сидерозом орга-нов.


 

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ФОРМЫ


 

Анемиисвязанные со свинцовым отравлением


 

Анемии, связанные со свинцовым отравлением, имеют место лишь при попадании большого количест-ва свинца в организм. Они обусловлены прежде всего нарушением образования порфиринов. Кроме того, при свинцовом отравлении имеются признаки повышенного гемолиза, связанного с нарушением как мембраны эритроцитов, так и активности некоторых ферментов.

Свинцовое отравление наступает в тех случаях, когда свинец проникает в организм в виде растворимой соли. Свинцовое отравление наблюдается чаще всего у лиц, имеющих контакт со свинцом на производстве. По данным А. М. Рашевской с соавт. (1973), важнейшие производства, где наблюдаются отравления свинцом, — это добыча свинцовых руд, выплавка свинца, аккумуляторное производство, производство белил, сурика, глета, плавка баббита и заливка баббитом подшипников, кабельное производство, свинцовая пайка водородным пла-менем, производство дроби, пуль, полиграфическое производство, малярные работы с применением свинцовых красок, работы, связанные с применением инсектофунгицидов, содержащих свинец.


 

В настоящее время тяжелые профессиональные отравления свинцом наблюдаются крайне редко. Со-временное полиграфическое производство практически не дает свинцового отравления. За рабочими, имеющи-ми контакт со свинцом, ведется тщательное наблюдение.

Однако в практике врача — терапевта, гематолога, педиатра — случаи бытового отравления свинцом наблюдаются не так редко. Бытовое отравление свинцом может наблюдаться при употреблении пищи из глиня-ной посуды кустарного производства. Для улучшения внешнего вида посуды, появления блеска кустари не-редко вводят в состав глазури свинцовый сурик или глет. Если в такой глиняной посуде находятся кислые про-дукты и органические кислоты образуют растворимые соли со свинцом, ионы свинца проникают в продукты, которые хранятся в посуде. Это приводит к развитию свинцового отравления.

Свинцовое отравление может развиться и при выплавке свинца без соблюдения необходимых предос-торожностей. Такая причина отравления возможна у детей. Описаны легкие отравления свинцом у детей, ко-торые берут в рот окрашенные свинцовыми красками предметы, щебень, газеты. Раньше предполагали, что ос-новным звеном в патогенезе свинцовой интоксикации является гемолиз. В дальнейшем было установлено, что появление в моче большого количества порфиринов при свинцовом отравлении — следствие нарушения синте-за гема [Watson, 1936; Rimington, 1938;

Grinstein et al., 1950; Eriksen, 1955]. Свинец блокирует сульфгидрильные группы в активных центрах двух ферментов, участвующих в синтезе гема: дегидразы -аминолевулиновой кислоты и гемсинтетазы. В ре-зультате этого в моче накапливается -аминолевулиновая кислота, а в эритроцитах — протопорфирин. По на-шим данным [Идельсон Л. И., 1968], имеется экспоненциальная зависимость между дозой свинца, вводимого экспериментальным животным, и содержанием в моче -аминолевулиновой кислоты.

Содержание железа увеличивается в связи с нарушением образования гема. Отсюда понятно, что ане-мия у больных носит гипохромный характер. В патогенезе анемии при свинцовом отравлении имеют значение, по всей вероятности, также и другие механизмы. Так, по данным Peddington, White, при свинцовом отравлении несколько снижена скорость биосинтеза глобина, особенно -цепи. Это также способствует гипохромному ха-рактеру анемии. Кроме того, при свинцовом отравлении имеет определенное значение повышенный гемолиз. Было установлено, что свинец фиксируется на мембране эритроцитов [Klarkson, Kench, 1958], нарушая актив-

ность Na-, К-зависимой АТФазы, что приводит к снижению концентрации калия в эритроците и укорочению жизни эритроцита [White, Selhi, 1975].

По данным А. Г. Алданазарова (1974), при свинцовом отравлении снижается количество НАД и НАДФ. Скорее всего поражение нервной системы при свинцовом отравлении также связано с нарушением син-теза гема в нервной клетке и с нарушением образования АТФ в ней [Музыка В. И., 1974].

Базофильно-пунктированные эритроциты содержат остатки митохондрий. Базофильные гранулы, по данным Sano (1965), состоят из измененной РНК, окружающей митохондрий.

Клинические проявления. Для нетяжелого свинцового отравления характерны астения, головная боль, головокружение, снижение памяти, плохой сон, боли в конечностях. Более тяжелое отравление приводит к вы-раженным расстройствам нервной системы: прежде всего характерен синдром двигательного полиневрита, при котором поражаются преимущественно разгибатели кистей и пальцев рук, реже — сгибатели; могут возникать тетрапарезы. Иногда развиваются чувствительные расстройства: появляются боли в конечностях, болезнен-ность по ходу нервов. В тяжелых случаях развиваются признаки энцефалопатии, отмечается нистагм, дизарт-рия, тремор. Изредка у детей развивается картина отека мозга, кома, бывают эпилептиформные судороги. Для тяжелого свинцового отравления характерно повышение артериального давления, иногда до высоких цифр.

Поражение желудочно-кишечного тракта может быть и при нетяжелом отравлении свинцом. Оно выра-жается в резком снижении аппетита. В тяжелых случаях возникают свинцовые колики, характеризующиеся резкими схваткообразными болями в животе, запором, не поддающимся никакой терапии. В этот период не-редко наблюдается субфебрильная температура.

Для свинцового отравления считается характерным своеобразный вид больного: землистая бледность с сероватым оттенком, связанная как с анемией, так и спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов. Не-редко выявляется свинцовая кайма на деснах, представляющая узкую полосу лилового цвета, в основном у пе-редних зубов по краю десны.

Характерны изменения состава крови. При нетяжелом отравлении свинцом наблюдается умеренная ги-похромная анемия, в более тяжелых случаях — выраженная гипохромная анемия. При морфологическом ис-следовании мазков выявляется нерезко выраженная гипохромия и мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация эритроцитов. Содержание ретикулоцитов, как правило, повышено до 3—8%. Содержание лейкоци-тов не меняется, СОЭ — в пределах нормы. Число тромбоцитов остается нормальным, но при очень тяжелых формах свинцового отравления снижается. В костном мозге увеличивается количество эритрокариоцитов, при окраске на железо обнаруживаются в большом количестве гранулы железа, кольцом окружающие ядро. Содер-жание железа сыворотки увеличено, иногда до высоких цифр, реже нормальное.

Самым характерным биохимическим признаком свинцового отравления является увеличение в моче 6-аминолевулиновой кислоты — в десятки раз по сравнению с нормой, ее содержание достигает 320—800 мкмоль (40—100 мг) на 1 г креатинина при норме 4—19 мкмоль (0,5—2,5 мг) на 1 г креатинина, тогда как со-держание порфобилиногена при свинцовом отравлении увеличивается лишь в 2—3 раза, а иногда остается нор-мальным. Содержание копропорфирина повышается в 5—10 раз по сравнению с нормой. Содержание уропор-фирина мочи обычно нормальное.

Для свинцового отравления характерно увеличение содержания свободного протопорфирина в эритро-цитах иногда до 540—720 мкмоль/л (300—400 мг%).

Дифференциальный диагноз проводят прежде всего с железодефицитной анемией, а боли в животе при этом дают основание ошибочно предполагать кровопотерю из желудочно-кишечного тракта в связи с язвой или опухолью желудка или кишечника. Наличие базофильной пунктации в эритроцитах, мишеневидности, высокое содержание железа сыворотки, признаки повышенного гемолиза, симптомы выраженной астении или полинев-рита дают основание думать о свинцовом отравлении.


 

Больная Р., 45 лет, направлена в ЦКБ МПС № 1 с подозрением на железодефицитную анемию и вялоте-кущий ревмокардит, с жалобами на резкую слабость, потерю памяти, боли в области сердца, периодическую желтушность, боли в конечностях. Анемия выявлена незадолго до поступления в клинику. Содержание гемо-глобина 70 г/л (7 г%), эритроцитов 31012/л, цветовой показатель 0,7; ретикулоцитов 3,8%. В мазке — выра-женная гипохромия, базофильная пунктация эритроцитов. Содержание железа сыворотки повышено. При иссле-довании мочи — содержание -аминолевулиновой кислоты повышено в 20 раз по сравнению с верхней границей нормы —372 мкмоль на 1 г креатинина (49 мг на 1 г креатинина). Содержание порфобилиногена мочи нормаль-ное, копропорфирина — повышено в 20 раз до 3132 мкмоль на 1 г креатинина (2088 мкг на 1 г). Содержание уропорфирина нормальное. Исследование биосинтеза порфиринов из -аминолевулиновой кислоты показало резкое снижение синтеза, что характерно для отравления. В моче обнаружено значительное содержание свинца (0,12 мг/л), а после введения комплексона тетацина кальция с мочой за сутки выделилось большое количество свинца —6,2 мг/л. Источником отравления оказался глиняный горшок кустарного производства, в котором боль-ная солила огурцы и мочила бруснику. После лечения тетацином кальция состояние больной значительно улуч-шилось, нормализовался уровень гемоглобина; содержание порфиринов в моче и биосинтез порфиринов из -аминолевулиновой кислоты стали нормальными.

Иногда исследование свинца в моче без введения комплексона оказывается нормальным.


 

Так, одна из наблюдаемых нами больных предъявляла жалобы на периодические боли в животе. В дальнейшем боли в животе усилились, появилась гипохромная анемия с высоким содержанием в сыворотке же-леза. При тщательном осмотре на деснах выявлена серо-лиловая кайма. Содержание гемоглобина 64 г/л (6,4 г%), эритроцитов 31012/л, ретикулоцитов 3,2%. Базофильная пунктация в эритроцитах незначительная. При специальном опросе удалось выяснить, что покойный отец больной работал гончаром, и дома имеется много глиняной посуды кустарного производства. Больная помнила, что отец для изготовления посуды употреблял свинец. В этой посуде больная хранила соленья, бруснику, из этой посуды ела. Содержание свинца в моче без введения комплексона в пределах верхней границы нормы —0,06 мг/л. Содержание -аминолевулиновой кисло-ты в моче оказалось резко повышенным —730 мкмоль на 1 г креатинина (95 мг на 1 г). Содержание копропор-фирина 1650 мкмоль на 1 г кретинина (1100 мкг на 1 г.) Содержание порфобилиногена и уропорфирина нор-мальное.

Иногда при сочетании болей в животе, гипохромной анемии и неврологических расстройств ошибочно ставят диагноз рака желудка с метастазами в позвоночник.


 

Больной Ф., 42 лет, был доставлен в больницу с подозрением на рак желудка. Основанием для данного предположения были боли в животе и гипохромная анемия. К этому присоединились неврологические расстрой-ства, что дало основание врачам заподозрить метастазы рака в позвоночник. При поступлении в ЦКБ МПС № 2 состояние больного тяжелое. Кожа и видимые слизистые оболочки бледные. Со стороны внутренних органов патологических изменений не выявлено. При рентгенологическом исследовании желудка опухоли выявить не удалось.