Механизм возникновения и развития поражений ФОВ и ТХВ, влияющих на генерацию, проведение и передачу нервного импульса

  Главная      Учебники - Военное дело     Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита (Петренко Э.П.)

 поиск по сайту

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  ..

 

 

Механизм возникновения и развития поражений ФОВ и ТХВ, влияющих на генерацию, проведение и передачу нервного импульса

 


Основным патогенетическим фактором действия ФОВ является угнетение холинэстеразы, ведущее к перевоздуждению холинэргических структур организма. Однако, в профилактике и лечении мы учитываем и другие механизмы интоксикации, в частности, способность ФОВ непосредственно действовать на холинорецепторы (прямое действие ФОВ), повышать чувствительность холинорецепторов к ацетилхолину (сенсибилизирующее действие), а также ряд холинергических механизмов.

Поскольку ФОВ воздействуют на передачу импульса в холинэргических структурах, поэтому они могут быть отнесены к синаптическим или медиаторным ядам. В связи с чем, для понимания действия ФОС на организм необходимо знать современные предствления о строении и функции синапсов и о роли ацетилхолина в процессе синаптической передачи нервных импульсов.


Механизм передачи нервных импульсов в синапсе.

Известно, что структуры в которых осуществляется функциональный контакт между двумя нервными клетками, называются синапсами. Синапс состоит из двух мембран (пресинаптической и постсинаптической). Между мембранами синаптическая щель.

В нервные окончания поступает холин, который с помощью фермента холинацетилазы соединяется с уксусной кислотой и образуется ацетилхолин. Синтезированный ацетилхолин накапливается в синаптических пузырьках. Нервный импульс, приходящий в окончание нервного волокна, способствует высвобождению ацетилхолина из везикул и выходу в синаптическую щель В синаптической щели выделившийся ацетилхолин взаимодействует с рецепторными структурами постсинаптической мембраны. Вследствие этого увеличивается проницаемость ее для ионов Na и К, происходит деление их, что приводит к изменению разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностями мембраны ? т.е. происходит деполяризация. Это порождает появление нервного импульса и возбуждение инервируемой клетки. Восстановление нарушенного соотношения концентраций ионов по обе стороны достигается с помощью «натрий_калиевого насоса» ? наступает реполяризация.

Прекращение действия ацетилхолина на постсинаптическую мембрану происходит при помощи фермента холинэстеразы. Ацетилхолин содержит две группы, куда входят реакционноспособные атомы: катионную и сложноэфирную.

Соответственно реакционным группам ацетилхолина в активных центрах холинэстеразы также выделяют два центра: анионный и эстеразный.

Взаимодействие ацетилхолина (АХ) с холинэстеразой (ХЭ) начинается с сорбции катионной головки ацетилхолина на анионном центре холинэстеразы, что приводит к фиксации АХ на определенном расстоянии от эстеразного пункта. При взаимодействии сложноэфирной части АХ с эстеразным центром ХЭ происходит разрыв эфирной связи АХ и гидроксила серина ХЭ, в результате чего образуется ацетилированный фермент и холин, сорбированный на анионном участке ХЭ. В последующем он десорбируется, образуя чистый холин. Также происходит деацетилирование ХЭ и она восстанавливается.

Таким образом передается импульс в холинэргическом синапсе, при этом ведущее значение приобретает медиаторный обмен ? обмен АХ и ХЭ.



I. Холинергические механизмы действия ФОС.


1) Подавление активности ХЭ.

В молекуле ФОВ присутствует фосфорильная группировка (Р=О), которая напоминает карбонильную группу АХ. Принципиальное различие в действии ФОС и ацетилхолина состоит в том, что обратная реакция ? дефосфорилирование ? протекает исключительно медленно. В результате происходит так называемое необратимое ингибирование ХЭ.

Длительность действия ацетилхолинэстеразных веществ опредляется скоростью восстановления активности ХЭ, скоростью распада комплекса ФОВ ? холинэстераза. Постепенная утрата фермент_ингибиторным комплексом способности к диссоциации определяется как «старение» ХЭ. Время полного старения фосфорилированной ХЭ колеблется от минут до нескольких суток и зависит от строения фосфорильного остатка на ферменте и свойств ХЭ.

В основе механизма «старения» ХЭ лежит постепенное изменение конформации белковой структуры фосфорилированной ХЭ, сопровождающейся деалкилированием остатка ФОС на ферменте.

Фосфорилирование протекает в два этапа.

I этап ? обратного взаимодействия, когда с помощью оксимов (реактиваторов ХЭ) можно разорвать связь ФОС и ХЭ.

II этап ? необратимого взаимодействия, когда ни химическими, ни физическими способами разорвать ковалентную связь невозможно. Наступает «старение» ХЭ.

Заметим, что различные ФОС по времени обладают различным сроком развития необратимого этапа. Так у вещества зоман этот период составляет 10 минут, у зарина ? 3_4 часа, VХ ? фосфорилтиохолинон до 24 часов, у фторфосфорилхолина необратимый этап развивается в считанные секунды.

В результате необратимой фазы происходит полный выход фермента из строя на 3_4 месяца. Для восстановления исходного уровня ХЭ требуется 100_120 суток (примерно 1% в сутки). В первую очередь восстанавливается уровень ХЭ в ЦНС и значительно позже на периферии.

Вследствие ингибирования ХЭ происходит накопление АХ и перевозбуждение холинергических структур с последующим параличом.


Действие ФОС на холинорецепторы.

Структурное сходство ФОС с АХ позволяет вступить ФОС во взаимодействие не только с ХЭ, но и с холинэргическими рецепторами (ХР). В зависимости от дозы ФОВ и кратности поступления яда в организм прямое действие на ХР проявляется как холиномиметическое, холиносенсибилизирующее, холинопотенциирующее (облегчающее), холиноблокирующее.


Прямое холиномиметическое действие ФОС на холинорецепторы.

Этот механизм менее чувствителен, чем первый и он включается тогда, когда имеет место тяжелая форма поражения. При проникновении в организм дозы ФОС равной LD70 ? LD80.

Действия на холинорецептор подобно АЦХ (холиномиметически) ФОС утяжеляет картину интоксикации, т.к. ФОС и АЦХ действуют в одном направлении.

Действие настоящего механизма заклюяается в том, что общая структурная формула ФОС имеет значительное сходство с формулой АЦХ. Благодаря сходству ФОС с АЦХ и происходит его взаимодействие с холинорецептором, который обладает структурой зеркальной по строению структуре фермента холинэстеразы.

В отличие от взаимодействия ФОС с ХЭ, их взаимодействие с холинорецептором протекает в один этап, расщепление эфира, а в вслед за ним феномен «старения» не развивается. При этом блокаду холинорецептора, вызванную таким образом, можно снять при помощи реактиваторов ХЭ и восстановить проходимость в рецепторе в течение первых ? вторых суток.

Холинсенсибилизирующее действие.

При проникновении ФОС в организм происходит повышение чувствительности холинорецепторов к ФОС, АЦХ и другим холиномиметикам, что значительно утяжеляет клинику отравления.

Сенсибилизирующее действие ФОС как правило обратимо и прекращается после разрушения ФОС, что достигается с помощью реактиваторов ХЭ.


Облегчающее (холинпотенцирующее) действие ФОС.

В пресинаптических окончаниях имеется около 300 тысяч везикул содержащих свободный и связанный АЦХ. В норме, даже при сильных импульсах раскрывается только несколько сотен везикул и АЦХ поступает в синаптическую щель.

При контакте организма с ФОС происходит усиленное высвобождение АЦХ из синаптических пузырьков, раскрываются тысячи везикул, облегчается проникновение АЦХ через пресинаптическую мембрану, что приводит к значительному повышению концентрации этого медиатора в синаптической щели и приводит к перевозбуждению холинергических структур.

Кроме облегчения высвобождения АЦХ из симпатических везикул, потенцируется его выработка. В результате физиологическое вещество АЦХ скапливается в организме в нефизиологических концентрациях и вызывает поражение организма.


Холиноблокирующее действие ФОС.

Поступая в организм в сверхвысоких дозах (более LD100) ФОС вызывают резкое перераздражение постсинаптических мембран и по типу парабиоза Введенского развивается их блок, при этом молекула ФОС фиксируется на постсинаптической мембране. Раннее применение таких антидотов само? и взаимопомощи как будаксим и пеликсим может восстановить проводимость потенциалов в рецепторах.

Установлено, что холинорецепторы проявляют неодинаковую чувствительность к никотину и мускарину (С.В. Аничков, 1952), поэтому они разделены на М? и Н_холинореактивные структуры (МХР и НХР).

Возбуждение переферических НХР приводит к развитию никотиноподобного синдрома поражения ФОВ: повышается АД, тахикардия, возникает фибрилляция скелетной мускулатуры, в том числе и дыхательных мышц, развивается характерная мышечная слабость.

Возбуждение МХР приводит к развитию мускариноподобного синдрома поражения ФОВ: миоз, миопия, понижение внутриглазного давления, бронхоспазм, приводящий к экспираторной одышке, бронхорея, вызывающая обструкцию дыхательных путей; брадикардия, гипотония, нарушение ритма, гиперсекреция желез внутренней секреции ? гиперсаливация и др.; спазм тонкого кишечника, мускулатуры матки, мочевого пузыря.

Таким образом, под воздействием ФОС будут нарушаться те органы и системы, где в передаче нервного импульса принимает участие медиатор ? ацетилхолин и где имеются холинреактивные структуры_рецепторы. К ним относится: центральная нервная система, переферическая нервная система, за исключением постганглионарных волокон симпатической нервной системы. Среди структуры периферической нервной системы к холинергическим относятся: соматические нервы, все вегетативные парасимпатические волокна, преганглионарные симпатические волокна, постганглионарные симпатические волокна, инервирующие потовые железы.

К холинреактивным системам относятся МХРС ? все мышцы глаза (круговая, циллиарная), гладкая мускулатура бронхов, кишечника, мочевого пузыря, матки, железы внутренней секреции; сердце и сосуды; нейроны ЦНС, НХРС ? задняя доля гипофиза, скелетные мышцы, мозговой слой надпочечника, мышцы глазного яблока, нейроны ЦНС, клетки ганглиев симпатических нервов.



II. Нехолинергические механизмы действия ФОС


При действии ФОС на организм кроме первых пяти основных механизмов выделяют механизмы вызывающие поражение ряда других биологических мишеней.

Эти поражения преимущественно вторичные:

прямое кардиотоксическое действие (с целью коррекции применяют препараты нормализующие метаболизм в миокарде, в т.ч. калий в больших дозах);

влияние на иммунные системы, путем поражения Т_хелперов лимфоцитов (корректоры ? иммуностимуляторы, реактиватор ХЭ ?дипироксим);

поражения биологических мембран клеток, нарушение функционирования ионных каналов (с целью коррекции используют антиоксиданты, блокаторы кальциевых и натриевых каналов);

нарушение микроциркуляции, угнетение синтеза макрофагов (коррекция ? специфические антидотоы ФОС, средства улучшающие мозговой кровоток);

поражение ФОС дыхательных ферментов, НАДФ_дегидрогеназ (коррекция проводится с помощью кислородотерапии, антиоксидантов и антигипоксантов);

воздействие на холинергические нейромедиаторные системы (коррекция проводится соответствующими психофармакологическими препаратами);

нарушение обмена нуклеиновых кислот, циклических нуклеотидов, других биологически активных веществ (в натстоящее время идет разработка специфических коррегирующих средств).

Таким образом, в формировании патологического процесса участвует большинство органов и систем.


Действие ФОС на органы и системы.

В ЦНС много синапсов, поэтому здесь развиваются наибольшие нарушения, определяющие тяжесть поражения. Влияние ФОС на ЦНС чрезвычайно разнообразно и сложно. Оно охватывает все отделы ЦНС, начиная от высшей нервной деятельности и кончая функцией спинного мозга. Все определяется способностью ядов проникать через гематоэнцефалический барьер (все ФОВ хорошо проникают, особенно зарин). Расстройства ЦНС возникают при глубоком угнетении активности холинэстеразы. Вначале происходит возбуждение ЦНС ? беспокойство, страх, кошмарные сновидения, вплоть до психоза. Возбуждение может захватывать нижележащие отделы, в частности экстрапирамидную систему, отсюда судорожный синдром. В последующем развивается торможение, больные впадают в кому, может наступить паралич жизненно_важных центров и смерть.

Нарушение функции дыхания занимает ведущее место в патогенезе интоксикации. Асфиксия ? главная причина смерти. Непосредственными механизмами расстройства дыхания являются бронхоспазм с бронхореей, угнетение дыхательного центра, развитие блока в передаче нервных импульсов с дыхательных нервов на диафрагму и межреберные мышцы, клонико_тонические судороги центрального происхождения.

Сокращение гладкой мускулатуры бронхов (бронхоспазм) в сочетании с гиперсекрецией желез слизистой дыхательных путей (бронхорея) могут создать непреодолимое препятствие для прохождения воздуха и явится причиной асфиксии.

Угнетение дыхательного центра возникает при действии высоких доз ФОС. Чувствительность его к ФОС очень высока. Вначале возбуждение дыхательного центра (одышка), затем торможение и паралич (угнетение и остановка дыхания).

Вначале развивается слабость дыхательной мускулатуры, а затем нервно_мышечный блок, не устранимый введением холинолитических препаратов.

Расстройства сердечно_сосудистой системы развивается параллельно с нарушениями ЦНС и дыхания. Наиболее характерными проявлениями действия ФОС на сердце являются брадикардия и снижение силы сокращения сердечной мышцы. Причиной гипотензивного эффекта является ослабление сердечной деятельности, преобладание сосудорасширяющего влияния яда над имеющим место сужением периферических сосудов, нарушение дыхания (гипоксия). Отмечаемый подъем АД и тахикардия при легких и среднетяжелых формах поражения ФОВ объясняют возбуждением ганглиев надпочечников, выброса норадреналина и повышения тонуса всех симпатических нервов.

Диспептические расстройства и боли в области живота обусловлены повышением тонуса блуждающего нерва. Имеет место и гиперсекреция пищеварительных желез.

Нарушение функции зрения происходит как в результате местного воздействия ФОС, так и резорбции яда. Миоз и спазм аккомодации, нарушение зрения, головная боль являются результатом повышения тонуса глазодвигательного нерва, ведущего к сокращению ресничной и круговой мышцы. Эти симптомы не опасны для жизни.

В конечном итоге развивается гипоксия тканей организма. Вначале, вследствие расстройства легочной вентиляции, наступает гипоксическая форма гипоксии, тяжесть которой усугубляется судорогами. В последующем, по мере развития сердечно_сосудистых расстройств, присоединяется и циркуляторная гипоксия. Все это ухудшает снабжение тканей кислородом. Развившаяся кислородная недостаточность является важным звеном в патогенезе отравления ФОС, определяя степень тяжести и исход интоксикации.

 

 

 

 

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  ..